TRUVADA film-kapli tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik özellikler.

Nükleozid ve nükleotid revers transkriptaz inhibitörleri, ATC kodu: J05AR03.

Etki mekanizması ve farmakodinamik etkiler: Tenofovir disoproksil fumarat invivo olarak adenozin monofosfatm bir nükleozid monofosfat (nükleotid) analoğu olan tenofovire dönüştürülür. Emtrisitabin, sitidinin bir nükleozid analoğudur. Tenofovir ve emtrisitabin, insan immün yetmezlik virüsü (HIV-1 ve HIV-2) ve hepatit B virüsüne özgü aktiviteye sahiptir.

Tenofovir ve emtrisitabin, sırasıyla tenofovir difosfat ve emtrisitabin trifosfat oluşturmak üzere hücre enzimleri tarafından fosforile edilir. İn vitro çalışmalar, tenofovir ve emtrisitabinin hücrelerde birleştirildiğinde tamamen fosforile olabildiğini göstermiştir. Tenofovir difosfat ve emtrisitabin trifosfat, kompetitif olarak HIV-1 revers trinskriptazı inhibe ederler ve , DNA zincirinin sonl anmasına neden olurlar.

Tenofovir difosfat ve emtrisitabin trifosfat, memeli DNA polimerazlarmm zayıf inhibitörleridir ve mitokondrilere in vitro ve in vivo toksisitesi üzerine hiçbir kanıt yoktur.

İn vitro antiviral aktıvite: İn vitro olarak tenofovir ve emtrisitabinin kombinasyonu ile sineıjistik antiviral aktivite gözlenmiştir. Proteaz inhibitörleri ile ve HIV revers transkriptazın nükleozid ve non-nükleozid analog inhibitörleri ile kombinasyon çalışmalarında sineıj istik etkilerin arttığı gözlenmiştir.

Direnç: Tenofovir ile K65R mutasyonunun veya emtrisitabin ile M184V/I mutasyonunun gelişmesi nedeniyle bazı HIV-1 enfekte hastalarda in vitro olarak direnç görülmüştür. Tenofovir veya emtrisitabine karşı dirence ilişkin başka hiçbir yol belirlenmemiştir. K65R mutasyonu abacavir, didanozin veya zalsitabin ile de gelişebilir ve bu ajanlara ek olarak lamivudin, emtrisitabin ve tenofovire duyarlılıkta azalmayla sonuçlanabilir. Tenofovir disoproksil fumarat, K65R mutasyonuna sahip HIV-1 hastalarında kullanılmamalıdır. M184V/I mutasyonuna sahip emtrisitabin dirençli hastalar lamivudine karşı çapraz dirençlidir ancak didanozin, stavudin, tenofovir, zalsitabin ve zidovudine duyarlılıklarını kaybetmemişlerdir.

M41L veya L210W revers transkriptaz mutasyonunu içeren, timidin analoğuyla ilişkili üç veya daha fazla mutasyonlan (TAM’ler) bulunan HIV-l’li hastalar, tenofovir disoproksil fumarata

azalan duyarlılık göstermiştir.

İn vivo direnç (daha önce antiretroviral tedavi almamış hastalar): Daha önce antiretroviral tedavi almamış hastalarda açık etiketli, randomize bir klinik çalışmada (GS-01-934), genotipleme 48, 96 veya 144 haftada veya çalışma ilacının erken kesilmesi sırasında, doğrulanmış HIV RNA > 400 kopya/ml’ye sahip tüm hastalardan alman plazma HIV-1 izolatlan üzerinde gerçekleştirilmiştir. 144. hafta itibariyle:

•M184V/I mutasyonu, emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumarat/ efavirenz grubundaki hastalardan analiz edilen izolatlann 2/19’sinde (%10.5) ve lamivudin/zidovudin/efavirenz grubundan analiz edilen izolatlann 10/29’unda (%34.5) gelişmiştir (p değeri < 0.05, tüm hastalar arasında emtrisitabin+tenofovir disoproksil fumarat grubunu lamivudin/zidovudin grubuyla karşılaştıran Fisher tam olasılık testi). •Analiz edilen virüslerin hiçbirinde K65R mutasyonu yoktur.

•Efavirenze karşı genotipik direnç, baskın olarak K103N mutasyonu, emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumarat/efavirenz grubundaki hastalardan 13/19’ünde (%68) ve karşılaştırmalı grupta hastaların 21/29’inde (%72) gelişmiştir.

Klinik deneyim: Açık etiketli, randomize bir klinik çalışmada (GS-01-934) daha önce antiretroviral tedavi almamış, HIV-1 ile enfekte olmuş hastalar günde bir kez emtrisitabin, tenofovir disoproksil fumarat ve efavirenz (n=255) rejimi veya günde iki kez uygulanan lamivudin ve zidovudinin sabit bir kombinasyonu (Combivir) ile günde bir kez efavirenz (n=254) almıştır. Emtrisitabin ve tenofovir disoproksil fumarat grubundaki hastalara 96. haftadan 144. haftaya kadar TRUVADA ve efavirenz verilmiştir. Başlangıçta, randomize gruplar benzer medyan plazma HIV-1 RNA (5.02 ve 5.00 logıo kopya/ml) ve CD4 sayımlarına sahiptir (233 ve 241 hücre/mm3). Bu çalışmanın birincil etkinlik sonlanım noktası, 48 hafta sonunda 400 kopya/ml’den az, doğrulanmış HIV-1 RNA konsantrasyonlarının elde edilmesi ve korunmasıdır. 144 hafta sonunda ikincil etkinlik analizleri 400 veya 50 kopya/ml’den az HIV-1 RNA konsantrasyonları olan hastaların yüzdesini ve CD4 hücre sayımında başlangıca göre değişimi içermiştir.

48. hafta birincil sonlanım noktası verileri, Tablo l’de gösterildiği gibi, efavirenzle sabit lamivudin ve zidovudin (Combivir) kombinasyonuna kıyasla, emtrisitabin, tenofovir disoproksil fumarat ve efavirenzin kombinasyon tedavisinin daha üstün antiviral etkinlik sağladığını göstermiştir. 144. hafta ikincil sonlanım noktası verileri de Tablo 1 ’de sunulmaktadır.

Tablo 1: Emtrisitabin, tenofovir disoproksil fumarat ve efavirenzin HIV-1 enfeksiyonlu, daha Önce antiretroviral tedavi almamış hastalara uygulandığı GS-01-934 çalışmasından alınan 48 ve 144 haftalık etkililik verileri

* Emtrisitabin, tenofovir disoproksil fumarat ve efavirenz alan hastalara 96. haftadan 144.

haftaya kadar TRUVADA artı efavirenz verilmiştir. ** Cochran-Mantel-Haenszel Testine dayanan p-değeri başlangıç CD4 hücre sayımına göre

gruplandınlmıştır. TLOVR=Virolojik Cevabın Kaybına Kadar Geçen Süre a: Van Elteren Testi

Ayrı bir randomize klinik çalışmada (M02-418), daha önce antiretroviral tedavi almamış yüz doksan yetişkin günde bir veya iki kez lopinavir/ritonavir ile kombinasyon halinde verilen günde bir kez tenofovir disoproksil fumarat ve emtrisitabin ile tedavi edilmiştir. 48. haftada, hastaların %70’i ve %64’ü, sırasıyla günde bir kez ve iki kez lopinavir/ritonavir rejimleriyle 50 kopya/ml’den az HIV-1 RNA göstermiştir. CD4 hücre sayımında başlangıca göre ortalama değişiklikler, günde bir kez ve iki kez lopinavir/ritonavir rejimleriyle sırasıyla +185 hücre/mm3 ve +196 hücre/mm3 olmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Absorpsiyon: Sağlıklı gönüllülere oral TRUVADA uygulamasının ardından, tenofovir disoproksil fumarat ve emtrisitabin hızla emilir ve tenofovir disoproksil fumarat, tenofovire dönüştürülür. Maksimum tenofovir ve emtrisitabin konsantrasyonları, aç karnına doz verildikten sonra 0.5 ila 3 saat içinde serumda gözlenir. TRUVADA yiyecek ile birlikte alındığında, aç kamına uygulamaya kıyasla, yağ içeriği yüksek veya düşük yemekle uygulandığında, maksimum tenofovir konsantrasyonlarına erişim ve tenofovir EAA ve Cmaksdeğerlerinde sırasıyla yaklaşık %35 ve %15’lik artış yaklaşık bir saatin dörtte üçü kadar bir gecikmeyle sonuçlanmıştır.

TRUVADA, tenofovir disoproksil 245 mg film-kaplı tablet ve emtrisitabin 200 mg kapsülün birlikte alınmasına biyo eşdeğerdir.

Dağılım: İntravenöz uygulamanın ardından, tenofovir ve emtrisitabinin kararlı durum dağılım hacmi sırasıyla yaklaşık 0.8 L/kg ve 1.4 L/kg’dir. Tenofovir disoproksil fumarat veya emtrisitabinin oral uygulamasından sonra, tenofovir ve emtrisitabin vücutta yaygın olarak dağılır. 0.01 ila 25 jııg/ml tenofovir konsantrasyonu aralığında tenofovirin, plazma veya serum proteinine in vitro protein bağlanması sırasıyla %0.7 ve %7.2’den daha azdır. Emtrisitabinin in vitro olarak plazma proteinlerine bağlanması %4’ün altındadır ve 0.02 ila 200 (ig/ml aralığmdaki konsantrasyonda bağımsızdır.

Biyotransformasyon: İn vitro çalışmalarda, tenofovir disoproksil fumaratın ve tenofovirin CYP450 enzimlerine yönelik substratlar olmadığı belirlenmiştir. Emtrisitabin metabolizması sınırlıdır. Emtrisitabinin biyotransformasyonu, 3-sülfoksit diastereomerler (dozun yaklaşık %9’u) ve 2’-0-glukuronoit oluşturmak üzere glukuronik asitle konjugasyonunu (dozun yaklaşık %4’ü) içerir. Tenofovir veya emtrisitabin, ilaç biyotransformasyonunda yer alan ana insan CYP450 izoformlannın herhangi birisinin aracılık ettiği in vitro ilaç metabolizmasını inhibe etmez. Ayrıca, emtrisitabin glukuronidasyondan sorumlu enzim olan üridin-5’-difosfoglukuronil transferazı inhibe etmez.

Eliminasyon: Tenofovir primer olarak böbreklerden filtrasyon ve aktif tübüler taşınma sistemi ile atılır; intravenöz uygulama sonrasında idrarda atılan dozun yaklaşık %70-80’i değişmemiş haldedir. Tenofovirin görünen klerensi ortalama yaklaşık 307 ml/dak’dır. Renal klerensin ise yaklaşık 210 ml/dak olduğu tahmin edilmektedir ve glomerüler filtrasyon hızından fazladır. Bu da aktif tübüler sekresyonun tenofovir eliminasyonunun önemli bir parçası olduğunu göstermektedir. Oral uygulamadan sonra, tenofovirin eliminasyon yanlanma ömrü yaklaşık 12 ila 18 saattir.

Emtrisitabin esas olarak böbrekler yoluyla, idrarda (yaklaşık %86) ve feçeste (yaklaşık %14) atılır. Emtrisitabin dozunun yüzde on üçü, idrarda üç metabolit olarak bulunur . Emtrisitabinin sistemik klerensi, ortalama 307 ml/dak’tır. Oral uygulamadan sonra, emtrisitabinin eliminasyon yanlanma ömrü yaklaşık 10 saattir.

Hücre içi farmakokinetiği: Non-prolifere insan periferik kan mononükleer hücrelerinde (PKMH’ler), tenofovir difosfatın yanlanma ömrü yaklaşık 50 saat iken, fitohemaglutininlerin uyardığı PKMH’lerde yanlanma ömrü yaklaşık 10 saat olarak bulunmuştur.

Klinik bir çalışmada, periferik kan mononükleer hücrelerinde emtrisitabin-trifosfatın intraselüler yan ömrü 39 saattir. İntraselüler trifosfat seviyeleri dozla birlikte artmış, ancak 200 mg veya daha fazla dozlarda sabit değerlere ulaşmıştır.

Yaşlılarda: 65 yaşın üstündeki yaşlılarda farmakokinetik çalışmalar gerçekleştirilmemiştir.

Cinsiyet: Tenofovir ve emtrisitabin farmakokinetiği erkek ve kadın hastalarda benzerdir.

Çocuklar ve adolesanlar (18 yaş altı): Genel olarak, emtrisitabinin bebekler, çocuklar ve adolesanlardaki (4 aylıktan 18 yaşma kadar) farmakokinetiği yetişkinlerde görülenlerle benzerdir. Çocuklarda ve adolesanlarda (18 yaş altı) tenofovir ile farmakokinetik çalışmalar gerçekleştirilmemiştir.

Farklı etnik gruplarda tenofovirin farmakokinetiği özel olarak incelenmemiştir. Emtrisitabinin farmakokinetiğinde, ırka bağlı klinik olarak önemli herhangi bir farklılık belirlenmemiştir.

Böbrek yetmezliği: Ayrı preparatlann birlikte veya TRUVADA olarak uygulanmasından sonra, emtrisitabin ve tenofovirin farmakokinetiği, böbrek yetmezliği olan hastalarda çalışılmamıştır. Tenofovirin ve emtrisitabinin farmakokinetik parametreleri tek başına, başlangıçtaki kreatinin klerensine (CrCl) göre tanımlanan (CrCl) (CrCl>80 ml/dk olduğunda böbrek fonksiyonu normal; CrCl=50-79 ml/dk olduğunda hafif böbrek yetmezliği; CrCl=30-49 ml/dk olduğunda orta dereceli böbrek yetmezliği ve CrCl= 10-29 ml/dk olduğunda ciddi böbrek yetmezliği olarak değerlendirilmiştir) çeşitli derecelerde böbrek yetmezliği olan non-HIV enfekte hastaya 245 mg tenofovir disoproksilin veya 200 mg emtrisitabinin tek doz uygulanmasından sonra belirlenmiştir.

Normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda ortalama (%CV) emtrisitabin ilaç maruziyeti 12 (%25) ng-sa/ml’den ve hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda sırasıyla 20 (%6) jıg-sa/ml, 25 (%23) jag»sa/ml ve 34 (%6) (ig’sa/mPye yükselmiştir.

Normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda ortalama (%CV) tenofovir ilaç maruziyeti 2,185 (%12) ng-sa/ml’den ve hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda sırasıyla 3,064 (%30) ng-sa/ml, 6,009 (%42) ng-sa/ml ve 15,985 (%45) ng-sa/ml’ye yükselmiştir.

Orta dereceli böbrek yetmezliği olan hastalarda TRUVADA için artan doz aralığının, normal böbrek fonksiyonu olan hastalar ile kıyaslandığında, daha yüksek pik plazma konsantrasyonlarına ve daha düşük Cm;n seviyelerine yol açması beklenmektedir. Bunun klinik etkileri bilinmemektedir.

Hemodiyaliz gerektiren son dönem böbrek hastalığı olan hastalarda, diyaliz arasında ilaç maruziyetleri emtrisitabinin 72 saat sonra 53 (%19) ^g.sa/ml’ye ve tenofovirin 48 saat sonrasında 42,857 (%29) ng.sa/ml’ye yükselmesine neden olmuştur.

TRUVADA’nın doz aralığının kreatinin klerensi 30 ila 49 ml/dak arasında olan hastalarda değiştirilmesi önerilmektedir (bkz. bölüm 4.2). TRUVADA, 30 ml/dak’tan az CrCl’ye sahip hastalar veya hemodiyaliz alan hastalara uygun değildir (bkz. bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği: TRUVADA’nın farmakokinetiği karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışılmamıştır. Ancak, karaciğer yetmezliği olan hastalarda TRUVADA için bir doz ayarlamasının gerekli olması olasılık dışıdır.

Tenofovirin farmakokinetik parametreleri, tenofovir disoproksil fumarat 245 mg tek dozunun, Child-Pugh-Turcotte (CPT) sınıfl andırmasına göre tanımlanan karaciğer bozukluğunun değişen derecelerindeki non-HIV enfekte hastalara uygulanmasından sonra belirlenmiştir. Tenofovirin farmakokinetiği, karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda önemli oranda değişmemiştir, bu durum, bu hastalarda hiçbir doz ayarlamasına gerek olmadığını ortaya koymaktadır. Normal hastalarda tenofovirin ortalama (CV %’si) Cmaks ve EAA 0-oo değerleri sırasıyla 223 (%34.8) ng/ml ve 2,050 (%50.8) ng.saat/ml’dir; bu değerler, orta şiddette karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda 289 (%46.0) ng/ml ve 2,310 (%43.5) ng.saat/ml ve şiddetli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda 305
(%24.8) ng/ml ve 2,740 (%44.0) ng.saat/ml’dir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlar, köpekler ve maymunlarda yapılan klinik öncesi tenofovir disoproksil fumarat çalışmaları, gastrointestinal kanal, böbrek ve kemikte hedef organ etkileri ve serum fosfat konsantrasyonunda bir azalma olduğunu ortaya koymuştur. Kemik toksisitesi, osteomalazi (maymunlarda) ve kemik mineral yoğunluğunda azalma (sıçanlar ve köpekler) şeklinde gözlenmiştir. Bu toksi sitelerin mekanizmaları tamamen anlaşılamamıştır.

Emtrisitabin ve tenofovir disoproksil fumarat ile konvansiyonel üreme/gelişim toksisite çalışmaları insanlar için herhangi bir özel tehlike göstermemiştir.

Tenofovir disoproksil fumarat, üç in vitro genotoksisite çalışmasından ikisinde pozitif ancak in vivo mikronükleus miktar tayininde negatiftir.

Tenofovir disoproksil fumarat, sıçanlardaki uzun süreli bir oral karsinojenite çalışmasında herhangi bir karsinojenik potansiyel göstermemiştir. Farelerdeki uzun süreli bir oral karsinojenite çalışması, 600 mg/kg/gün dozunda gastrointestinal yoldaki yüksek lokal konsantrasyonlarla ilişkili olduğu düşünülen düşük bir duodenal tümör insidansının olduğunu göstermiştir. Tümör oluşma mekanizması belirsiz olmakla birlikte, bulguların insanlarla ilgili olması olasılık dışıdır.

Emtrisitabin üzerine klinik olmayan veriler, güvenilirlik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi ve genotoksisitenin konvansiyonel çalışmalarına dayanarak, herhangi bir özel tehlikenin olmadığını ortaya koymaktadır. Emtrisitabin fare ve sıçanlarda, uzun süreli oral çalışmalarda herhangi bir karsinojenik potansiyel göstermemiştir.

İn vitro fare lenfomasında emtrisitabin ve tenofovir disoproksil fumaratın kombinasyonu, tek başına tenofovir disoproksil fumarat için elde edilen sonuçla karşılaştırıldığında pozitiftir. Bakteriyel revers mutasyon testinde (Ames testi) emtrisitabin ve tenofovir disoproksil fumaratın kombinasyonu negatiftir.

Emtrisitabin ve tenofovir disoproksil fumaratın kombinasyonunu kullanan bir aylık bir köpek çalışması, ayrı bileşenlerle karşılaştırıldığında toksikolojik etkilerin kötüleşmediğini göstermiştir.

Yüksek Tansiyon Hipertansiyon sürekli anormal derecede yüksek olan kan basıncıdır. Tansiyon atardamarlarınızdaki kanın basıncıdır.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.