TROMBOSTAT 12.5 mg/50 ml IV inf. için kon. çöz. içeren flakon Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Trombosit agregasyon inhibitörü ATC kodu: B01AC17

Tirofiban hidroklorür trombosit agregasyonunda rol oynayan majör trombosit yüzey feseptöıü olan GP Ilb/IIIa reseptörünün peptid yapıda olmayan bu antagonistidir. Tirofiban hn roklorür

fibrinojenin GP Ilb/IIIa reseptörüne bağlanmasını engelleyerek trombositler in agregE bloke eder.

syonunu

Tirofiban hidroklorür trombosit fonksiyonunda inhibisyona yol açar, bu ex vivo ADP ile indüklenmiş trombosit agregasyonunu inhibe eüne ve kanama zamanını (BT) uzatma becensiyle gösterilmiştir. Trombosit fonksiyonu ilaç kesildikten somaki 8 saat ilerisinde başlangıç düzeyine geri döner.

Bu inhibisyonun derecesi tirofiban hidroklorürün plazmadaki konsantrasyonuyla para

eldir.

Hedef popülasyonda, önenlen tirofiban hidroklorür dozu fraksiyonlanmamış heparin h/e ASA ile bnlikte, hastaların %93’ünde ex vivo ADP ile indüklenmiş trombosit agregas;/onunda %70’den fazla (medyan %89) inhibisyon sağlamış ve kanama süresini infüzyon sırastnda 2.9 kat uzatmıştır. İnhibisyon 30 dakikalık yükleme infüzyonuyla hızla sağlanmış ve ijıfüzyon süresince devam etmiştir.

PRISM-PLUS çalışması Çift-kör, çok merkezli, kontrollü PRISM PLUS çalışmasında karasız anjina veya Q- dalgası oluşturmayan miyokard enfarktüsü (NQWMI) geçilen hastalarda tirofiban ve

fraksiyonlanmamış heparinin (n=773) etkinliği, fraksiyonlanmamış heparin (n:=797) ile karşılaşürılmıştır.

Hastalarda_randomızasyondan önceki 12 saat içinde uzun süren, tekrarlayan anjina ağnsı veya enfarktüs sonrası ağrı ile birlikte yem geçici veya persistan ST-T dalgası değişiklikleri (ST depresyonu veya yükselmesi > 0.1 mV; T-dalgası inversıyonlan >0.3 mV) ya da kardiyak enzimlerinde yükselme (çalışmaya kayıt sırasında total CPK üst normal sınırın >2 |katı veya CK-MB fraksiyonu yükselmiş [üst normal sınırdan > %5 veya daha fazla yüksek]) vardır.

Bu çalışmada hastalar aşağıdaki tedavilere randomize edilmiştir :

* Tirofiban hidroklorür (30 dakika yükleme infüzyonu 0.4 pg/kg/dk, ardından idame infüzyonu 0.10 pg/kg/dk) ve heparin (bolus 5.000 ünite (U), daha sonra aktive parsiyel tromboplastm zamanım (APTT) kontrolün yaklaşık 2 katı düzeyinde tutmak için titı e edilen 1.000 U/saaflik infüzyon),

• Veya tek başma hepann (bolus doz 5.000 U, APTT’yi kontrolün yaklaşıl 2 katı düzeyinde tutmak için titre edilen 1.000 U/saaflık infüzyon).

Tüm hastalar kontrendıke olmadıkça ASA aldılar, ilk 48 saatte oral yolla 300-[i 25 mg ardından oral yolla günde 80-325 mg önerilmiştir (hekim tarafmdan belirle ımiştir). Çalışma ilacma son anjina atağından sonraki 12 saatte başlanmalıdır. Hastalar 48 saat tedavi edildikten soma anjiyografi ve endıke ise anjiyoplasti/aterektomi yapılmıştır ve bu sırada tirofiban hidroklorüre devam edilmiştir. Tirofiban hidroklorür ortalama
Tl.3 saat boyunca infüzyonla verilmiştir.

Kombine primer çalışma sonlamm noktası, tirofiban hidroklorüre başlandıktan doma 7. günde refrakter iskemi, miyokard enfarktüsü ve ölüm olayının gerçekleşmesidir.

Grupta yaş ortalaması 63’tür. Hastaların %32’sı kadındır. Başlangıçta hastaların yaklaşık %58’ınde ST segment depresyonu, %53’tinde T-dalgası inversiyonları vardır; hastaların %46’smda kardiyak enzimleri yükselmiştir. Çahşma sırasında hastaların yaklaşık K90’ma koroner anjiyografi, %30’ıma erken anjiyoplasü ve %23’üııe erken koroner arter bypass cerrahisi uygulanmıştır.

Primer sonlanım noktasında, kombine sonlanım noktası için tirofiban hidroklorür gı %32 risk azalması (RR) (%12.9’a karşı 17.9) vardı (p=0.004): Bu, tedavi edilen 1000 yaklaşık 50 olayın önlenmesini temsil eder. Primer sonlanım noktası sonuçlan esas miyokard enfartüsü ve refrakter iskemik durumların gerçekleşmesine bağlıydı.

ubunda

rastada

olarak

30 gün sonra kombine sonlanım noktası (ölüm/miyokard enfarktüsü/ıe frakti dururr*ları/kar arsız anjina nedeniyle yeniden ginş) RR’sı %22’ydı (%18.5’e kar p=0.029).

Altı ay sonra kombine sonlanım noktası (ölüm/miyokard enfarktüsü/re frakte|: ıskemı durumları/kararsız anjma nedeniyle yemden giriş) riski %19 azalmıştı (%22.7’e kaj|şı %32.1 p=0.024).

r iskemi p %22.3

En sık kullanılan çift kornbme sonlanım noktası (ölüm/miyokard enfarktüsü) açısınd 30. gün ve 6. aydaki sonuçlar şöyledir: 7. günde tirofiban grubunda RR %43 (%4 %8.3; p=0.006); 30. günde RR (%8.7’e karşı %11.9, p=0.027) ve 6. ayda RR %23’dü karşı %15.3; p=0.063).

7. gün, 9’a karşı (%12.3’e

azalma

üzerinde

30 gün lsü veya

birlikte

Tirofiban hidroklorür alan hastalarda miyokard enfarktüslerin insidansındaki tedavinm erken döneminde ortaya çıkmıştır (ilk 48 saatte) ve bu azalma mortalite anlamlı bir etki olmaksızın 6 ay devam etmiştir.

İlk hospıtalizasyon sırasında anjiyoplastı/ateroktomı yapılan hastaların %30’unda, primer sonlanım noktası için RR %46 (%8.8’e karşı %15.2) ve "miyokard enfarkti ölüm" için RR %43’tür (%5.9’a karşı %10.2).

in

Bir güvenlilik çahşmasma dayanarak, tirofiban hidroklorür ile enoksaparinin (n=315 uygulanması kararsız anjina ve Q dalgalı olmayan miyokard enfarktüsüyle başvuran hastalarda tirofiban hidroklorür ile fraksiyonlanmamış heparinin (n=210) birlikte uygulanmasıyla karşılaştırılmıştır. Tirofiban 30 dakikalık yükleme dozundan (0.4 p|/kg/dk) sonra 108 saate kadar 0.1 pg/kg/dk idame infüzyonu uygulanmıştn\ Enoksaparin tgrubuna randomize edilen hastalar en az 24 saat ve en fazla 96 saat boyunca 12 saatte bir sjubkutan enjeksiyonla 1.0 mg/kg enoksaparin aldılar. Fraksiyonlanmamış heparin grubund atanan hastalar üıtravenöz olarak bolus 5000 ünite fraksiyonlanmamış heparin dozunun ardj tıdan en

az 24 saat ve en fazla 108 saat boyunca saatte 1000 ünite idame infuzyon aldılar.

Toplam

TIMI kanama oram tirofiban/enoksaparin grubunda %3.5 ve tirofiban/fraksiyonlarımamış heparin grubunda %4.8’dir. Enoksaparin grubuna randomize edilen hastalarda kutanö2 ve oral kanamalar fraksiyonlanmamış heparin grubuna yerleştirilen hastalara göre anlam! olarak daha yüksek sıklıkta görülmüştür. Kateter bölgesinde kanamalar enoksaparin g][ubunda fraksiyonlanmamış heparin grubuna göre daha yaygındır. Enoksaparin grubuna rar

domize

edilen ve daha soma PCI yapılması gereken hastalar işlem esnasmda fraksiyonla ımamış

hepann tedavisine geçirilmiştir ve doz 250 saniye veya daha yüksek ACT’yi sürdüm

lek için

titre edilmiştii’. iki grup arasında kutanöz kanama oranları bakımından anlamlı fark ol pı asma karşın (enoksaparin fraksiyonlanmamış heparine geçen grupta %29.2 ve fraksıyonlaı bnamış hepann gıubunda %15 2), hiçbir grupta TIMI majör kaııamalan görülmemiştir (Bkz. Bölüm

4.4 ). Tirofiban hidroklorür ile enoksaparin kombinasyonunun etkinliği belirlenmemişti: TROMBOSTAT tedavisinden en fazla yarar görebilecek hastalar akut anjina semptomlan başladıktan sonraki ilk 3-4 gün içinde miyokard enfarktüsü gelişme riski yüksek başlılardır. Epidemiyolojik bulgulara göre, daha yüksek bir kardiyovasküler olay insidansı belirli göstergelerle ilişkili olmuştur; örneğin, yaş, aitmiş kalp hızı veya kan basmcı, persısh n veya

tekrarlayan iskemik kardiyak ağrı, belirgin EKG değişiklikleri (özellikle ST-s anormallikleri), kardiyak enzimlerde veya göstergelerde yükselme (öm. CK-MB, tropc ve kalp yetmezliği.

:gment

5.2. Farmakokinetik özellikler

Dağılım

Tirofiban plazma proteinlerine güçlü şekilde bağlanmaz ve 0.01-25 pg/ml şuurları içinde proteinlere bağlanma konsantrasyondan bağımsızdır. İnsan plazmasında serbest fnksiyon %35’tir. Tirofiban’m kararlı durum dağılım hacmi yaklaşık 30 litredir.

Biyotransformasyon

14C ile işaretli tirofiban ile yapılan deneyler idrar ve feçestekı radyoaktivitenin esas

olarak

değişmemiş tirofibandan yayıldığım göstenniştir Dolaşandaki plazmada radyoaktivite

genellikle değişmemiş tirofibandan kaynaklanır (uygulamadan sonra 10 saate kad: veriler tırofıbamn sınırlı metabolizmasını gösterir.

r). Bu

Eliminasyon

14C ile işaretli tirofiban sağlıklı gönüllülere uygulandıktan sonra, radyoaktivitenin idrarda, %23’ü ise feçeste saptanmıştır. Toplam radyoaktivite miktarı %91’dir. Böbre safrayla atılım tirofibaıun eliminasyonuna anlamlı katkıda bulunur. Sağlıklı gön tirofıbanın plazma klerensi yaklaşık 250ml/dk’dır. Renal klerens plazma klerensiniı 69’udur. Yaıılanma ömrü yaklaşık 1.5 saattir.

%66’sı der ve filerde %39-

fiil

Hastalardaki karekteristik özellikler

Cinsiyet

Koroner kalp hastalığı olan erkek ve kadın hastalarda tirofıbanın plazma klerensi benze :dir.

Yaslı hastalar

Koroner kalp hastalığı olan yaşlılarda (65 yaş ve üzeri) tirofıbanın plazma klerensi dal hastalara (< 65 yaş) göre yaklaşık %25 daha düşüktür.

Irk

Faiklı etnik kökenlerden hastalarda plazma klerensüıde fark saptanmamıştı-.

Karaciğer yetmezliği

Hafif-orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda tirofibanın plazma klerensinde yönden anlamlı azalmaya dair kanıtlar yoktur. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalara hiçbir veri yoktur.

klinik

ilişkin

indeki

Böbrek yetmezliği

Böbrek fonksiyonu azalmış hastalarda yürütülen klinik çalışmalar, kreatinin kleren:

azalma derecesine bağlı olarak tirofıbanın plazma klerensinde azalma olduğunu göste: iniştir Kreatinin klerensi 30 ml/dk’nm altında olan hastalarda (hemodiyaliz hastaları dahil) tirofıbanın plazma klerensi klinik yönden önemli derecede azalır (>%50) (Bkz. Bölüm 4.2.). Tirofiban hemodiyalizle uzaklaştrılabılır.

Koroner arter hastalığı Kararsız anjina pektoris veya Q dalgalı olmayan miyokard enfarktüsü geçirmiş has plazma klerensi yaklaşık 200 ml/dk’dır ve renal klerens plazma klerensiniıı %3 Yarılanma ömrü yaklaşık 2 saattir.

alarda

?’udur.

Diğer ilaçlarm etkileri

Aşağıdaki ilaçlardan birini alan hastalarda tirofibanın plazma klerensi PRISM çalışmasında o ilacı almayan bir hasta alt grubuyla (n=762) karşılaşürılmıştır. Bu ilaçların tirofibanın rilazma klerensi üzerinde belirgin etkileri (>%15) yoktu: Asebutolol, parasetamol, alpıa mlam, amlodipin, aspirin preparatlan, atenolol, bromozepam, kaptoril, diazepam, digoksin. diltiazem, dokusate sodyum, enalapril, furosemid, glibenklamid, fraksiyonlanmamış heparin, insulın, ızosorbid, lorazepam, lovastatin, metoklopramid, metoprolol, morfin, nifedipinl nitrat preparatlan, oksazepam, potasyum klorür, propranolol, ranitidin, simvastatin, sukralfat ve temazepam.

Tirofiban hidroklorüıün farmakokinetik ve faımakodinamik özellikleri enoksaparin (1 i cıg/kg,

12 saatte bir subkutan yolla) ile birlikte uygulanmasında incelenmiştir ve tirofiban hidrc ile fraksiyonlanmamış heparin kombinasyonuyla karşılaştırılmıştır. İki grup arasında tipfıban hıdroklorürün klerensi bakımından hiçbir fark yoktur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klasik güvenlilik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksisitesi ve genotoksisite çalışmalarına dayanan klinik öncesi veriler insanlar için özel bir tehlike işaret etmemektedir.

Tirofiban tavşanlarda ve sıçanlarda plasentadan geçer.

Lösemi Kan Kanseri Lösemi, kan kanseridir ve vücudunun kan oluşturan dokularının hastalanması anlamına gelir. Birçok lösemi türü vardır; bazı lösemi türleri çocuklarda bazıları da yetişkinlerde sık görülür.

Grip, Soğuk Algınlığı ve Öksürük Grip ve soğuk algınlığı (nezle) semptomları arasındaki farkı bilmek önemlidir. Soğuk algınlığı gripten daha hafif belirtiler gösteren bir solunum yolu hastalığıdır.