TRIZIVIR 60 film tablet Klinik Özellikler

4.1. Terapötik endikasyonlar

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler ve 12 yaş üzeri adolesanlar için önerilen TRİZİVİR dozu günde 2 kez 1 tablettir. TRİZİVİR ağırlığı 40 kg’dan az olan yetişkinlere ve adolesanlara verilmemelidir, çünkü bu preparat sabit dozludur bu nedenle dozu azaltılamaz.

Tedavi, HIV enfeksiyonu tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından yürütülmelidir. Yapılan tedavinin TRİZİVİR’in etkin maddelerinden biri nedeniyle kesilmesi veya doz azaltılması

TM tM

gerekli olduğunda abakavirin (ZIAGEN ), lamivudinin (EPIVIR ) ve zidovudinin

T

(RETROVIR ) ayrı preparatları mevcuttur.
Uygulama şekli:

Sadece ağızdan kullanım içindir. TRİZİVİR yemeklerle birlikte veya tek başına alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Böbrek yetmezliği:

Böbrek bozukluğu olan hastalarda lamivudin veya zidovudin dozunun azaltılması gerekli olabilir. Bu nedenle böbrek fonksiyonu azalmış (kreatinin klerensi 50 ml/dakika’dan az) olan hastalara abakavir, lamivudin ve zidovudinin ayrı preparatlarının verilmesi önerilmektedir (bkz. Farmakokinetik özellikler).

Karaciğer yetmezliği:

4.3. Kontrendikasyonlar

, Farmakokinetik özellikler).

Pediyatrik popülasyon:

12 yaşından küçük çocuklarda kullanımıyla ilgili veri bulunmadığından bu yaş grubunda kullanımı tavsiye edilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaşın üzerindeki hastalar için farmakokinetik veri yoktur. Yaşa bağlı olarak böbrek fonksiyonlarının azalması ve hematolojik parametrelerdeki değişiklikler nedeniyle, bu yaş grubunda özellikle dikkat edilmesi tavsiye edilmektedir.

Diğer

Hematolojik advers etkilerin bulunduğu hastalarda doz ayarlamaları

Hemoglobin seviyesi 9 g/dl veya 5.59 mmol/l’nin altına düşerse veya nötrofil sayısı 1.0 x 109/l ’nin altına inerse zidovudinin dozunun ayarlanması gerekli olabilir (bkz.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

). Bu nedenle bu hastalarda ayrı abakavir, lamivudin ve zidovudin preparatları kullanılmalıdır.

• TRİZİVİR’in bileşenlerinden (abakavir, lamivudin ya da zidovudin) herhangi birine veya TRİZİVİR tabletlerin içindeki yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kullanılması kontrendikedir.

• TRİZİVİR karaciğer bozukluğu olan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

HLA-B*5701 alel geni için incelemeye başlamadan önce düzenlenen tüm klinik çalışmalarda, abakavir alan hastaların yaklaşık %5’inde, çok seyrek vakalarda ölüm dahil olmak üzere, aşırı duyarlılık reaksiyonu gelişmiştir.
Risk faktörleri

Çalışmalar abakavire karşı gelişen aşırı duyarlılık reaksiyonlarında görülen anlamlı artış riski ile HLA B*5701 alel gen taşıyıcılığı arasında ilişki olduğunu göstermiştir. Prospektif CNA106030 (PREDICT-1) çalışmasında, hastaların tedaviden önce HLA B*5701 alel geni taşıyıp taşımadıkları yönünden değerlendirilmesi ve bu alel geni taşıyan hastalarda abakavir kullanımından kaçınılması, klinik olarak abakavire karşı gelişen aşırı duyarlılık reaksiyonlarını % 7.8’den (847’de 66) % 3.4’e (803’te 27) (p<0.0001), aşırı duyarlılık reaksiyonu insidansını da deri bant testi ile de doğrulandığı gibi % 2.7’den (842’de 23) % 0.0’a (802’de 0) düşürmüştür (p<0.0001). Bu çalışmaya göre, abakavir tedavisi sırasında, HLA B*5701 alel geni taşıyan hastaların % 48 - 61’inde aşırı duyarlılık reaksiyonu gelişirken taşımayanların sadece % 0 - 4’ünde gelişmiştir.

Klinisyenler, daha önce abakavire maruz kalmamış HIV ile enfekte hastaları HLA B*5701 alel geni taşıyıp taşımadıkları yönünden değerlendirmelidir. İnceleme daha önce

abakaviri tolere etmiş ve HLA B*5701 durumu bilinmeyen hastalarda abakavire tekrar başlanmadan önce önerilmektedir ("Abakavir tedavisinin kesilmesini takiben özel değerlendirmelere bakınız). HLA B*5701 alel gen taşıyıcısı olan hastalarda abakavir kullanımı tavsiye edilmez, abakavir kullanımı sadece faydalarının risklerinden fazla olduğu istisnai durumlarda, tıbbi gözetim altında düşünülmelidir.

Şüpheli aşırı duyarlılık reaksiyonu tanısı, abakavir tedavisi gören hastalarda verilecek klinik kararın temelini oluşturmalıdır. Şiddetli veya öldürücü reaksiyon oluşma olasılığı olduğundan HLA B*5701 alel geni yokluğunda bile, aşırı duyarlılık reaksiyonu göz ardı edilemezse abakavir tedavisini kesmek ve bir daha başlamamak önemlidir.

Klinik tanım

Aşırı duyarlılık reaksiyonları, birçok organın tutulumuna işaret eden belirtilerle kendini gösterir. Hastaların çoğunda sendromun bir parçası olarak ateş ve/veya döküntü vardır.

Aşırı duyarlılığın diğer bazı belirtileri ise halsizlik, kırıklık, bulantı, kusma, ishal veya karın ağrısı gibi gastrointestinal belirtiler ve dispne, boğaz ağrısı, öksürük, anormal akciğer röntgeni bulguları (başlıca, lokalize olabilen infiltrasyonlar) gibi solunum sistemi ile ilgili semptomlardır.
Bu aşırı duyarlılık reaksiyonunun belirtileri, abakavir tedavisi boyunca herhangi bir zamanda gelişebilir; ama genellikle tedavinin ilk 6 haftasında görülür. Belirtiler, devam eden tedavi ile kötüleşir ve hayatı tehdit edici olabilir. Abakavirin bırakılmasıyla genellikle semptomlar düzelir.

Klinik tedavi

HLA-B*5701 durumuna bakılmaksızın, aşırı duyarlılık belirtileri veya semptomları gelişen tüm hastalar öneri için doktorları ile DERHAL İRTİBAT KURMALIDIRLAR. Aşırı duyarlılık reaksiyonu tanısı konursa, TRİZİVİR kullanımına DERHAL son verilmelidir. Aşırı duyarlılık reaksiyonunun gelişmesinden sonra TRİZİVİR veya abakavir içeren başka bir tıbbi ürünün (örn: KIVEXA™, ZIAGEN™) yeniden kullanımı, saatler içerisinde hayatı tehdit eden

hipotansiyon gibi semptomları olan çok daha ciddi belirtilerin ve ölümün gelişmesine neden olacağı için ASLA tekrar başlanmamalıdır.

Tanıda geç kalmamak ve hayatı tehdit eden aşırı duyarlılık reaksiyonu riskini en aza indirmek için, başka tanıların (solunum sistemi hastalıkları, grip benzeri hastalık, gastroenterit veya diğer ilaçlara karşı reaksiyonlar) olasılığı bulunsa da, aşırı duyarlılık şüphesi dışlanamıyorsa TRİZİVİR kullanımı kesilmelidir. Alternatif ilaç tedavileri ile oluşan semptomların tekrarında da TRİZİVİR’e veya abakavir içeren diğer ürünlere (KIvexa™, ZIAGEN™) tekrar başlanmamalıdır.

Aşırı duyarlılık durumu hakkında hastaları bilgilendirmek için, TRİZİVİR kutusu içinde bir uyarı kartı bulunmaktadır.

TRİZİVİR tedavisinin kesilmesini takiben özellikle yapılması gerekenler

Hastanın HLA B*5701 durumuna bakılmaksızın, eğer TRİZİVİR tedavisi kesilmişse ve tekrar başlanması düşünülüyorsa, hastanın aşırı duyarlılık reaksiyonu belirtilerini göstermediğinden emin olmak için, ilacın bırakılma sebebi değerlendirilmelidir.

Aşırı duyarlılık reaksiyonu olasılığı dışlanamıyorsa, TRİZİVİR’e veya abakavir içeren bir başka ilaca (örn:ZIAGEN, KIVEXA) tekrar başlanmamalıdır.

Bir tek anahtar belirtinin (döküntü, ateş, kırıklık/halsizlik, gastrointestinal veya solunumla ilgili bir semptom) ardından abakavirin kesildiği, sonra tekrar başlandığı durumlarda seyrek olarak aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir. Bu hastalarda TRİZİVİR’e tekrar başlanmasına karar verilmişse, uygulama doğrudan tıbbi gözetim altında yapılmalıdır. Çok seyrek durumlarda önceden aşırı duyarlılık semptomları olmayan ve tedaviye yeniden başlanmış hastalarda aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir. Bu hastalar tıbbi bakıma hızla ulaşabilecekse TRİZİVİR tedavisine yeniden başlanabilir.

Daha önce abakaviri tolere etmiş ve HLA B*5701 durumu bilinmeyen hastalarda abakavire yeniden başlamadan önce HLA B*5701 gen çiftini taşıması açısından inceleme yapılması önerilmektedir. HLA B*5701 gen çifti için testin pozitif olduğu böyle hastalarda abakavire yeniden başlanması önerilmemektedir ve sadece olası faydası riskinden fazla ise yakın bir tıbbi takip ile değerlendirilmelidir.

Önemli hasta bilgisi

Hekimler aşırı duyarlılık reaksiyonlarına dair aşağıda yer alan uyarılar konusunda hastaları tamamen bilgilendirmekle yükümlüdür:

- Hastalar abakavire karşı gelişen aşırı duyarlılık reaksiyonlarının hayatı tehdit edici bir olay veya ölümle sonuçlanabileceğinden ve eğer HLA-B*5701 pozitif ise aşırı duyarlılık reaksiyonu riskinin arttığından haberdar edilmelidir.

- Hastalar aynı zamanda HLA-B*5701 negatif hastaların da abakavir aşırı duyarlılık reaksiyonu yaşayabileceği konusunda bilgilendirilmelidir. Bu sebeple, abakavire olası aşırı duyarlılık reaksiyonu ile uyumlu belirti veya semptomlar gelişen TÜM hastalar
DERHAL doktorları ile TEMASA GEÇMELİDİR.

- Abakavire karşı aşırı duyarlı olan hastalara, HLA-B*5701 durumuna bakılmaksızın TRİZİVİR veya abakavir içeren diğer ilaçları (KIVEXA™, ZIAGEN™) asla tekrar almamaları gerektiği hatırlatılmalıdır.

- Aşırı duyarlılık reaksiyonu hikayesi olan hastaların TRİZİVİR’e tekrar başlamasını önlemek için, TRİZİVİR’in artan tabletlerini eczaneye geri vermeleri istenmelidir.

- Herhangi bir nedenle, çoğunlukla olası bir advers etki veya hastalığa bağlı olarak TRİZİVİR kullanmayı bırakan hastalara, tekrar başlamadan önce mutlaka doktorlarıyla temas kurmaları önerilmelidir.

- Her hastaya, TRİZİVİR kutusu içinde bulunan Kullanma Talimatını okuması gerektiği söylenmeli, kutudaki Uyarı Kartı’nı almalarının ve her zaman yanlarında Bulundurmalarının önemi hatırlatılmalıdır.

Laktik asidoz/steatozla birlikte ciddi hepatomegali

Antiretroviral nükleozid analoglarının tek başına veya abakavir, lamivudin ve zidovudin dahil kombinasyonların kullanımında, ölümle sonlanan vakalar dahil laktik asidoz ve steatozla birlikte ciddi hepatomegali bildirilmiştir. Bu vakaların çoğu, kadınlarda ortaya çıkmıştır. Laktik asidozu düşündürecek klinik belirtiler arasında genel halsizlik, iştahsızlık, nedeni bilinmeyen ani kilo kaybı, gastrointestinal belirtiler ve solunum belirtileri (dispne ve takipne) yer alır.

TRİZİVİR kullanılırken, her hastada ve özellikle bilinen karaciğer hastalığı yönünden risk faktörü taşıyan hastalarda tedbirli olunmalıdır. Klinik veya laboratuvar sonuçlarına dayanarak laktik asidoz veya hepatotoksisite (bunlar arasında, transaminazlarda belirgin artış olmasa bile hepatomegali ve steatoz da yer alabilir) geliştiği düşünülen hastalarda TRİZİVİR tedavisi ertelenmelidir.

• Yağın yeniden dağılımı

4.8. İstenmeyen etkiler

). PI ve NRTI sınıfı ilaçların tümü, bir ya da birden fazla sayıda spesifik istenmeyen etkilerle (yaygın olarak, lipodistrofi olarak bilinen genel bir sendroma bağlanır) ilişkilendirilmiştir. Veriler, terapötik sınıflarına göre bu ürünler arasında risk yönünden farklar olduğuna işaret etmektedir.

Buna ilaveten, lipodistrofi sendromunun etiyolojisi çok faktörlüdür; örneğin, HIV hastalığının durumu, ileri yaş ve antiretroviral tedavinin süresi dahil hepsi önemlidir ve olasılıkla sinerjik rol oynamaktadırlar.

Bu olayların uzun dönemdeki sonuçları halen bilinmemektedir.

Klinik muayene, yağ dağılımına ait fizik muayene bulgularının değerlendirilmesini de içermelidir. Serum lipid ve kan glukoz düzeylerinin ölçülmesi düşünülmelidir. Lipid bozuklukları klinik olarak uygun şekilde tedavi edilmelidir.

Hematolojik advers etkiler

4.3. Kontrendikasyonlar

). TRİZİVİR dozunun ayarlanması mümkün olmadığı için ayrı abakavir, lamivudin ve zidovudin preparatları kullanılmalıdır.

• Pankreatit

Abakavir, lamivudin ve zidovudin ile tedavi edilen hastalarda nadiren pankreatit vakaları görülmüştür. Ancak, bu vakaların ilaç tedavisine mi yoksa altta yatan HIV hastalığına mı bağlı olduğu açık değildir. Eğer pankreatit düşündüren klinik belirtiler, semptomlar veya laboratuvar anormallikleri görülürse TRİZİVİR tedavisine derhal son verilmelidir.

• Aynı zamanda hepatit B virüsü ile enfekte olan hastalar

Klinik deney ve lamivudinin piyasadaki kullanımı, kronik hepatit B virüsü (HBV) hastalığı bulunan bazı hastalarda, lamivudinin bırakılmasından sonra yineleyen hepatite ait klinik ve laboratuvar bulgularının izlenebileceğini göstermiştir. Bunun sonuçları karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda daha ciddi olabilir. Aynı zamanda hepatit B virüsü ile enfekte olan hastalarda TRİZİVİR kullanımına son verilirse, hem karaciğer fonksiyonu testlerinin hem de HBV replikasyonu belirteçlerinin periyodik olarak izlenmesi dikkate alınmalıdır.

• Aynı zamanda hepatit C virüsü ile enfekte olan hastalar

HIV için uygulanan tedavi rejimine zidovudin dahil edildiğinde, anemide ribavirine bağlı alevlenme bildirilmiştir, ancak mekanizması henüz kesin olarak aydınlatılmamıştır. Bu nedenle ribavirin ve zidovudinin birlikte uygulanması tavsiye edilmemektedir, böyle bir durum söz konusu olduğunda zidovudinin yerine başka bir ilaç kullanılması düşünülmelidir. Bu durum özellikle zidovudin tarafından indüklenen anemi hikayesi olan hastalarda önemlidir.

• İmmün rekonstitüsyon sendromu

Ciddi bağışıklık yetmezliği olan HIV’le enfekte hastalarda, antiretroviral tedaviye (ART) başlandığında, asemptomatik veya rezidüel fırsatçı enfeksiyonlara karşı enflamatuvar bir reaksiyon gelişerek, ağır klinik durumlara veya semptomların kötüleşmesine yol açabilir. Tipik olarak, bu tür reaksiyonlar ART’ye başlandıktan sonraki ilk birkaç hafta veya ay içinde gözlemlenir. Bununla ilgili verilebilecek uygun örnekler sitomegalovirüs retiniti, genel ve/veya fokal mikobakteriyel enfeksiyonlar ve Pneumocystis jiroveci (P. carimi) pnömonisidir. Bütün enflamatuvar semptomlar gecikmeden değerlendirilmeli ve gerekli durumda tedaviye başlanmalıdır.

• Fırsatçı enfeksiyonlar

TRİZİVİR veya başka bir antiretroviral tedavi uygulanan hastalarda, fırsatçı enfeksiyonlar ve HIV enfeksiyonunun diğer komplikasyonları gelişmeye devam edebilir. Bu nedenle, bu hastalar HIV ile ilişkili hastalıkların tedavisinde tecrübeli hekimler tarafından yakın tıbbi gözetim altında tutulmalıdır.

Enfeksiyon bulaşması

Hastalar, TRİZİVİR de dahil olmak üzere, güncel antiretroviral tedavilerin, HIV’in cinsel temas ya da kan yolu ile başkalarına bulaşma riskini önlediğinin kanıtlanmadığı konusunda bilgilendirilmelidir. Uygun önlemlerin alınmasına devam edilmelidir.

• Miyokard enfarktüsü

Gözlemsel çalışmalar miyokard enfarktüsü ve abakavir kullanımı arasında bir ilişki olduğunu göstermiştir. TRİZİVİR reçete edilirken tüm değiştirilebilir risk faktörlerini (örneğin; sigara içimi, hipertansiyon, hiperlipidemi) minimize etmek için gerekli aksiyonlar alınmalıdır.

• Birlikte kullanılan diğer ilaçlar

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

• Doz ayarlaması

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Klinik çalışmalar abakavir, lamivudin ve zidovudin arasında klinik olarak anlamlı etkileşim olmadığını göstermiştir. TRİZİVİR; abakavir, lamivudin ve zidovudin içerdiğinden ayrı ayrı bu maddelerle görülen etkileşimler TRİZİVİR ile de görülebilir.

Aşağıda sıralanan etkileşimler eksiksiz bir liste olarak kabul edilmemelidir, bunlar dikkatli olunması gereken ilaç sınıfları için örnek olarak verilmiştir.

Abakavir ile etkileşimler

İn vitro çalışma sonuçları ve abakavirin bilinen majör metabolik yolları esas alındığında, diğer tıbbi ürünlerle abakavir arasındaki P450’nin rol oynadığı etkileşimlerin görülme olasılığı düşüktür. Abakavirin sitokrom P450 3A4 enzimini inhibe etme potansiyeli yoktur. Abakavirin in vitro olarak CYP3A4, CYP 2C9 veya CYP 2D6 enzimlerini inhibe etmediği gösterilmiştir. Klinik çalışmalarda hepatik metabolizmanın indüksiyonu gözlenmemiştir. Bundan dolayı majör P450 enzimleriyle metabolize olan diğer ilaçlarla ve antiretroviral proteaz inhibitörleriyle etkileşme potansiyeli düşüktür.

Etanol: Abakavirin metabolizması, etanol ile birlikte alındığında, EAA’da yaklaşık %41’lik bir artış olacak şekilde değişiklik göstermektedir. Bu bulgular klinik olarak anlamlı kabul edilmemektedir. Abakavir, etanol metabolizmasını etkilemez.

Metadon: Yapılan farmakokinetik bir çalışmada abakavir, metadon ile birlikte günde 2 kez 600 mg verildiğinde; abakavirin Cmaks değerinde %35’lik bir azalma ve tmaks’a ulaşmada 1 saatlik gecikme gösterilmiştir, fakat EAA değişmemiştir. Abakavirin farmakokinetiğindeki bu değişikliklerin klinik önem taşımadığı düşünülmektedir. Bu çalışmada abakavir ortalama metadon sistemik klerensini %22 oranında artırmıştır. Bu değişikliğin hastaların çoğunda kliniğe yansıdığı düşünülmese de bazen metadonun yeniden titrasyonu gerekebilir.

Retinoidler: İsotretinoin gibi retinoid bileşikleri alkol dehidrogenaz yolu ile elimine edilirler. Abakavir ile etkileşim olasıdır; ama böyle bir çalışma yapılmamıştır.

• Lamivudin ile etkileşmeler

Benzer olarak lamivudin ile görülen metabolik etkileşimlerinin de düşük olmasının nedeni, lamivudin metabolizmasının ve plazma proteinlerine bağlanma oranının sınırlı olması ve hemen hemen tamamen böbrekten atılmasıdır. Başlıca atılım yolu böbrek olan diğer ilaçlarla birlikte verildiğinde etkileşme olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

). Lamivudinin trimetoprim veya sülfametoksazol farmakokinetiği üzerinde hiçbir etkisi yoktur. Pneumocystis jiroveci (P. carinii) pnömonisi ve toksoplazmoz tedavisi için yüksek dozda ko-trimoksazol ile birlikte lamivudin uygulanmasının etkileri hakkında klinik çalışma yapılmamıştır.

Zalsitabin: Lamivudin ve zalsitabin birarada kullanıldığında lamivudin zalsitabinin hücre içi fosforilizasyonunu önleyebilir. Bu nedenle TRİZİVİR’in zalsitabinle birlikte kullanılması önerilmez.

• Zidovudin ile ilgili etkileşimler

Zidovudin esas olarak hepatik konjügasyon ile inaktif glukuronid metabolit şeklinde atılır. Esas olarak hepatik metabolizma ile, özellikle glukuronidasyon yoluyla vücuttan atılan tıbbi ürünlerin zidovudin metabolizmasını inhibe etme potansiyelleri vardır.

Atovakuon: Zidovudin atovakuonun farmakokinetiğini etkilememektedir. Bununla birlikte farmakokinetik veriler atovakuonun, zidovudinin glukuronide metabolize olma oranını azaltığını göstermiştir (Zidovudinin kararlı durum EAA değeri % 33 oranında artarken glukuronidin doruk plazma konsantrasyonu % 19 oranında azalmıştır). Akut PCP tedavisi için 500 veya 600 mg/gün’lük zidovudin dozları ile atovakuon 3 hafta boyunca birlikte uygulandığında zidovudinin yüksek plazma konsantrasyonlarına bağlı olarak advers reaksiyon insidansında artış olması olası değildir. Uzun süreli atovakuon tedavisi alan hastalar takip edilirken azami dikkat gösterilmelidir.

Klaritromisin: Klaritromisin tabletler zidovudin absorbsiyonunu azaltır. Zidovudin ve klaritromisin uygulamaları arasında en az 2 saat ara bırakarak bu durumdan kaçınılabilir.

Lamivudin: Lamivudin ile birlikte zidovudin uygulandığında, zidovudine maruz kalma %13 oranında, pik plazma seviyesi de %28 oranında artmıştır. Genel maruz kalma oranı (EAA) anlamlı derecede değişmemiştir. Bu artış hastanın güvenliği ile ilgili olmadığından herhangi bir doz ayarlanmasına gerek yoktur. Zidovudinin lamivudin farmakokinetiği üzerinde hiçbir etkisi yoktur.

Fenitoin: Fenitoin kan seviyeleri zidovudin alan bazı hastalarda düşük olarak bildirilmiş, fakat bir hastada yüksek olarak bulunmuştur. Bu gözlemler TRİZİVİR ile birlikte fenitoin alan hastalarda fenitoin konsantrasyonlarının dikkatli biçimde izlenmesi gerektiğini göstermektedir.

Probenesid: Sınırlı veriler probenesidinin glukuronidasyonu azaltarak zidovudinin ortalama yarı-ömrünü ve plazma konsantrasyonu eğrisi altında kalan alanını artırdığını göstermektedir. Glukuronidin (ve muhtemelen zidovudinin) renal atılımı probenesidin varlığında azalır.

Rifampisin: Zidovudin ile birlikte rifampisin uygulamasının zidovudin EAA’sını %48 ± %34 oranında azalttığına dair sınırlı veriler bulunmaktadır. Ancak, bunun klinik olarak anlamı bilinmemektedir.

Stavudin: Zidovudin beraber kullanıldığında, stavudinin intraselüler fosforilasyonunu inhibe edebilir, bu nedenle stavudinin TRİZİVİR ile birlikte kullanılması önerilmez.

Aspirin, kodein, morfin, metadon, indometazin, ketoprofen, naproksen, oksazepam, lorazepam, simetidin, klofibrat, dapson ve izoprinozinin de aralarında bulunduğu, ancak bunlarla sınırlı olmayan, diğer tıbbi ürünler glukuronidasyonun kompetitif inhibisyonu yoluyla veya hepatik mikrozomal metabolizmayı doğrudan inhibe ederek zidovudin metabolizmasını değiştirebilirler. Bu tür tıbbi ürünleri, özellikle kronik tedavilerde, TRİZİVİR ile birlikte kullanmadan önce ilaç etkileşimleri ihtimali üzerinde dikkatle durulmalıdır.

Birlikte uygulanan tedavi, özellikle nefrotoksisite veya kemik iliğini baskılama potansiyeli olan tıbbi ürünlerle (örn. pentamidin, dapson, primetamin, ko-trimoksazol, amfoterisin, flusitozin, gansiklovir, interferon, vinkristin, vinblastin ve doksorubisin) yapılan akut tedavi, zidovudine karşı advers etkilerin gelişme riskini artırabilmektedir. Eğer TRİZİVİR tedavisiyle birlikte bu tıbbi ürünlerden herhangi birinin uygulanması gerekiyorsa böbrek fonksiyonu ve hematolojik parametreler azami dikkat gösterilerek izlenmeli ve gerekirse bir ya da birden çok ajanın dozu azaltılmalıdır.

TRİZİVİR alan bazı hastalarda fırsatçı enfeksiyonlar görülmeye devam edebileceğinden profilaktik antimikrobiyal tedavinin de bununla birlikte uygulanması düşünülmelidir. Ko-trimoksazol, aerosolize pentamidin, primetamin ve asiklovir bu profilaktif tedavi içinde sayılabilir. Klinik çalışmalardan alınan sınırlı veriler bu ilaçlarla birlikte zidovudin kullanıldığında advers etkilerin oranında önemli bir artış olmadığını göstermektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Veri yoktur.

Pediatrik popülasyon:

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi C’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Abakavir, lamivudin ve zidovudinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik, embriyonal/fötal gelişim, doğum veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

TRİZİVİR gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.
Gebelik dönemi

TRİZİVİR’in insan gebeliğinde güvenilirliği kanıtlanmamıştır. Lamivudin, abakavir ve zidovudin, plasental transferi, hayvan reprodüksiyon çalışmalarının bulgularıyla bağlantılıdır (bkz. Klinik öncesi güvenlilik verileri). Bu nedenle gebelikte, TRİZİVİR ancak anneye olan yararı fetusa olan potansiyel riskinden fazla ise kullanılmalıdır.

İntrauterin ya da peripartum dönemde nükleozid revers transkriptaz inhibitörlerine (NRTI) maruz kalan yeni doğanlarda ve bebeklerde serum laktat düzeylerinde, mitokondriyal işlev bozukluğuna bağlı olabilecek hafif, geçici yükselmeler bildirilmiştir. Serum laktat düzeyinde geçici yükselmelerin klinik önemi bilinmemektedir. Çok seyrek olarak büyüme geriliği, nöbetler ve diğer nörolojik hastalıklar da bildirilmiştir. Bununla beraber, bu olaylarla intrauterin veya peripartum NRTI’ya maruz kalma arasında bir nedensellik ilişkisi kurulamamıştır. Bu bulgular, gebe kadınlarda HIV’in dikey bulaşmasını önlemek için antiretroviral tedavi kullanımına dair güncel tavsiyeleri etkilemez.

Laktasyon dönemi

Sağlık uzmanları, HIV enfeksiyonu olan kadınların enfeksiyonu bulaştırmamak için hiç bir koşulda bebeklerini emzirmemesini önermektedir. Lamivudin ve zidovudinin ikisi de serumda bulunan konsantrasyonlarda anne sütüne geçer. Henüz doğrulanmamış olmasına karşın abakavirin de anne sütüne geçmesi beklenmektedir. Bu nedenle TRİZİVİR alan annelere bebeklerini emzirmemeleri önerilmektedir.

Üreme yeteneği/Fertilite

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

TRİZİVİR abakavir, lamivudin ve zidovudin içerir. Bu bileşenleri içeren TRİZİVİR tedavisinin ardından da sıralanmış advers olayların görülmesi beklenir. Bu advers olayların birçoğunun aktif maddelere mi, HIV hastalığının tedavisinde kullanılan çok sayıdaki çeşitli

tıbbi ürüne mi yoksa altta yatan hastalığa mı bağlı olduğu bilinmemektedir. Klinik çalışmalarda TRİZİVİR’in güvenlik profili ile ilgili değerlendirme henüz yapılmamıştır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

) Klinik çalışmalarda, abakavir kullanan hastaların yaklaşık %5’inde, çok nadir vakalarda ölüm de dahil olmak üzere, aşırı duyarlılık reaksiyonu gelişmiştir. Bu reaksiyon, birden fazla organ/sistem tutulmasına işaret eden belirtilerle kendini gösterir.

Aşırı duyarlılık reaksiyonu gelişen hastaların çoğunda sendromun bir parçası olarak ateş ve/veya döküntü (genellikle makülopapüler veya ürtikeriyal) olabilir; bununla birlikte reaksiyonlar döküntü veya ateş olmadan da oluşabilir.

Belirtiler abakavir ile tedavi süresinde herhangi bir zamanda oluşabilir ama genellikle tedavinin başlamasını takip eden altı hafta içinde (ortalama başlama süresi 11 gün) görülür.

Rapor edilen istenmeyen etkiler aşağıdaki sıklık derecesine göre listelenmiştir: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100); seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Lenfadenopati, Lenfopeni

Bağışıklık sistemi bozuklukları

Bilinmiyor: Anaflaksi

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı, letarji, ateş, yorgunluk, kırıklık Bilinmiyor: Parestezi

Göz hastalıkları

Bilinmiyor: Konjunktivit

Vasküler hastalıklar

Bilinmiyor: Hipotansiyon, ödem

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Çok yaygın: Dispne, öksürük

Bilinmiyor: Boğaz ağrısı, yetişkin solunum sıkıntısı sendromu, solunum yetmezliği

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın: Bulantı, kusma, ishal, karın ağrısı Bilinmiyor: Ağızda ülserasyonlar

Hepato-bilier hastalıklar

Bilinmiyor: Karaciğer yetmezliği, hepatit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Döküntü (genellikle makülopapüler veya ürtikeriyal)

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Miyalji Bilinmiyor: Miyoliz, Artralji

Böbrek ve idrar hastalıkları

Bilinmiyor: Böbrek yetmezliği

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları Araştırmalar

Çok yaygın: Karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme

Bilinmiyor: Karaciğer yetmezliği, hepatit Kreatinin yükselmesi, Yükselmiş kreatin fosfokinaz Böbrek yetmezliği

Başlangıçta, aşırı duyarlılık reaksiyonu gösteren bazı hastaların solunum sistemi hastalığı (pnömoni, bronşit, farenjit), grip benzeri hastalık, gastroenterit olabileceği veya diğer tıbbi tedavilere reaksiyon gösterdiği düşünülmüştür. Bu nedenlerle aşırı duyarlılık tanısındaki gecikme, abakavire devam edilmesi veya tekrar başlanması sonucunu doğurmuş, bu durum çok daha ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonuna veya ölüme neden olmuştur. Bundan dolayı, bu hastalıkların belirtilerini gösteren hastalar, aşırı duyarlılık reaksiyonu tanısı açısından dikkatle ele alınmalıdır. Aşırı duyarlılık reaksiyonu olasılığı dışlanamıyorsa, TRİZİVİR veya abakavir içeren herhangi bir ilaca (KIVEXA, ZIAGEN) tekrar başlanmamalıdır. Aşırı duyarlılık reaksiyonuna bağlı belirtiler, devam eden tedaviyle beraber kötüleşebilir ve genellikle abakavir bırakılmasıyla düzelir.

Abakavir’e tekrar başlanmasının ardından, aşırı duyarlılık reaksiyonu birkaç saat gibi kısa bir süre içinde belirtileri ile geri dönmektedir. Tekrarlayan aşırı duyarlılık reaksiyonu, ilk seferden daha ağır seyredebilir, hayatı tehdit edici hipotansiyon ve ölüme neden olabilir. Bu aşırı duyarlılık reaksiyonunun geliştiği hastalarda TRİZİVİR kesilmeli ve TRİZİVİR veya abakavir içeren herhangi bir ilaç (KIVEXA, ZIAGEN) asla tekrar denenmemelidir. Bir tek anahtar belirti (döküntü, ateş, kırıklık/yorgunluk, gastrointestinal veya solunumla ilgili bir semptom) nedeni ile abakavir kesildikten sonra, ilaca tekrar başlanmasını takiben seyrek olarak aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir.

Daha önce aşırı duyarlılık reaksiyonunun belirgin bir belirtisini göstermeyen, tedaviye yeniden başlanan hastalarda, çok nadir aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir.

TRİZİVİR’in ayrı bileşenleri için bildirilen advers olaylar

Abakavir

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın: Aşırı duyarlılık

Endokrin hastalıklar

1 2

Bilinmiyor: Laktik asidoz , hiperlaktatemi, vücut yağının redistribisyonu / akümülasyonu

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı Bilinmiyor: Parestezi

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı, kusma, diyare

Hepato-bilier hastalıklar

Seyrek: Pankreatit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Sistemik semptomlar olmaksızın döküntü.

Çok Seyrek: Eritema multiforme, Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın: Ateş, letarji, yorgunluk, anoreksi

Lamivudin

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Anemi, nötropeni, trombositopeni Çok seyrek: Saf kırmızı hücre aplazisi

Endokrin hastalıklar

1 2

Bilinmiyor: Laktik asidoz , hiperlaktatemi, vücut yağının redistribisyonu / akümülasyonu

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, uykusuzluk Çok seyrek: periferal nöropati, parestezi

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın: Öksürük, nazal semptomlar

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı, kusma, diyare, karın ağrısı

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın olmayan: Karaciğer enzimlerinde geçici yükselme (AST, ALT) serum amilazında

yükselme

Seyrek: Pankreatit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü, alopesi

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Kas rahatsızlıkları, artralji Seyrek: Rabdomyoliz

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın: Ateş, kırıklık, yorgunluk

Zidovudin

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi, nötropeni, lökopeni

Yaygın olmayan: trombositopeni, pansitopeni (kemik iliği hipoplazisiyle birlikte) Seyrek: saf kırmızı hücre aplazisi Çok seyrek: aplastik anemi

Endokrin hastalıklar

12

Bilinmiyor: Laktik asidoz , hiperlaktatemi, vücut yağının redistribisyonu / akümülasyonu

Psikiyatrik hastalıkları

Seyrek: Anksiyete, depresyon

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı Yaygın: Sersemlik

Seyrek: Uykusuzluk, parestezi, baş dönmesi, , mental berraklık kaybı, konvülziyonlar

Kardiyak hastalıklar

Seyrek: Kardiyomiyopati

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın olmayan: Dispne Seyrek: Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı

Yaygın: Kusma, diyare, karın ağrısı, anoreksi

Yaygın olmayan: Flatulans (Gaza bağlı mide-bağırsakta şişkinlik)

Seyrek: Oral mukozada pigmentasyon, dispepsi ve şişkinlik

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın: Karaciğer enzimleri ve bilirubin kan düzeylerinde yükselme

Seyrek: Steatozis ile ciddi hepatomegali gibi karaciğer bozuklukları, ve pankreatit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Döküntü, kaşıntı

Seyrek: Tırnak ve ciltte pigmentasyon, ürtiker, terleme

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Miyalji (Kas ağrısı)

Yaygın olmayan: Miyopati (Kas hastalığı)

Böbrek ve idrar hastalıkları

Seyrek: Sık idrara çıkma

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın: Kırıklık

Yaygın olmayan: ateş, yaygın ağrı, grib benzeri sendrom, asteni

Seyrek: Tat alma bozukluğu, sık idrara çıkma, üşüme, göğüs ağrısı, jinekomasti

1 Laktik asidoz: bkz. Özel kullanım uyanlar ve önlemleri

2 Vücut yağının yeniden dağılımı / akümülasyonu (bkz. Özel kullanım uyarılar ve önlemleri). Bu olayın insidansı belli antiretroviral ilaç kombinasyonları dahil multifaktöriyel olaylara bağlıdır.

Abakavir ile advers olaylar

Yukarda sıralanan abakavire ait advers olayların çoğu (bulantı, kusma, diyare, ateş, bitkinlik ve döküntü) abakavir aşırı duyarlılığının bir parçasıdır. Bu nedenle bu belirtilerden herhangi birini gösteren hastalarda aşırı duyarlılık reaksiyonunun gelişip gelişmediği dikkatle değerlendirilmelidir. Eğer bu belirtilerden herhangi birinin oluşması nedeniyle TRİZİVİR kullanımı kesildiyse ve TRİZİVİR’e tekrar başlama kararı verildiyse bu ancak doğrudan tıbbi gözetim altında yapılmalıdır (bkz. Özel kullanım uyarılar ve önlemleri, TRİZİVİR tedavisinin kesilmesini takiben özellikle yapılması gerekenler).

Zidovudin ile hematolojik advers olaylar

Daha yüksek dozlarda (1200-1500 mg/gün), ilerlemiş HIV hastalığı olan hastalarda (özellikle tedavi öncesinde kemik iliği rezervi yetersizse) ve özellikle CD4 hücre sayıları 100/mm ’den daha az olan hastalarda anemi (transfüzyon gerektirebilen), nötropeni ve lökopeni ve aplastik anemi daha sık gözlenir. Dozun azaltılması veya tedaviye son verilmesi gerekebilir (bkz. Özel kullanım uyarılar ve önlemleri).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

TRİZİVİR’e ait doz aşımı ile ilgili deneyim bulunmamaktadır. Zidovudin veya lamivudinin akut doz aşımı sonrasında, istenmeyen etkiler olarak sıralananların dışında hiçbir spesifik semptom veya belirti görülmemiştir. Hiçbir ölüm vakası olmamış ve tüm hastalar iyileşmiştir. Abakavirin tek doz halinde 1200 mg’a ve günlük toplam 1800 mg’a kadar olan dozları klinik çalışmalarda hastalara uygulanmıştır. Beklenmedik bir istenmeyen etki bildirilmemiştir. Daha yüksek dozların etkileri bilinmemektedir.

Eğer doz aşımı meydana gelirse hasta toksisite bulgusu açısından izlenmelidir (bkz. İstenmeyen etkiler) ve gerekli standart destek tedavisi uygulanmalıdır. Lamivudin diyaliz yoluyla atılabildiği için, bu her ne kadar araştırılmamış olsa da, doz aşımı tedavisinde devamlı hemodiyaliz kullanılabilir. Hemodiyalizin ve periton diyalizinin zidovudinin atılması üzerinde sınırlı etkisi olduğu görülmektedir, fakat glukuronid metabolitinin eliminasyonunu artırmaktadır. Abakavirin hemodiyaliz veya periton diyalizi ile vücuttan atılıp atılamayacağı bilinmemektedir.

Hekimler daha detaylı bilgi için lamivudin, abakavir ve zidovudine ait reçete bilgilerine başvurmalıdır.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.

Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.