TREST 750 mg 50 film tablet Klinik Özellikler

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1.   TerapÖtik endikasyonlar

4 yaş ve üzerindeki çocuklarda ve erişkinlerde,sekonder jeneralize olan ya da parsiyel başlangıçlı nöbetlerde ilave tedavi olarak,

olmayan

iyoklonik

12 yaş üzerindeki Juvenil Miyoklonik Epilepsili adölesan ve erişkinlerde nöbetlerde ilave tedavi olarak,

mı

İdiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaş ve üzerindeki çocuklarda ve erişkinlerc e primer jeneralize tonik-klonik nöbetlerde ilave tedavi olarak,

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Günlük toplam doz İki eşit doza bölünerek verilmelidir.

• Monoterapi

Erişkinlerde ve 16 yaş üstü adölesanlarda

Önerilen başlangıç dozu günde iki kez 250 mg’dır. 2 hafta sonra, günde iki kez 5( tedavi dozu olacak şekilde arttın İmalıdır. Klinik yanıta göre doz, iki haftada bir, gün 250 mg’lık artışlarla arttırılabilir. Maksimum doz günde iki kez 1500 mg’dır.

0 mg, ilk ie iki kez

• İlave tedavi

Erişkinler (> 18 yaş) ve 50 kg ve üstündeki adölesanlarda (12-17 yaş)

Başlangıçtaki tedavi dozu günde iki kez 500 mg’dır. Bu doza tedavinin ilk gününderj itibaren başlanabilir.

Klinik yanıt ve tolerabiliteye göre doz, günde iki kez 1500 mg’a kadar çıkartılabilir. Doz değişimleri her 2-4 haftada bir, günde iki kez 500 mg olmak üzere arttırılabilir veya azaltılabilir.

4-11 yaş arası çocuklarda ve 50 kg’ m altındaki adölesanlarda (12-17yaş)

4 yaş altı çocuklar ve bebeklerde TREST oral çözelti kullanılması Önerilmektedir. Başlangıçtaki tedavi dozu günde iki kez 10 mg/kg’ dır.

Klinik yanıt ve toleransa göre, doz günde iki kez 30 mg/kg’ a çıkartılabilir. Doz değişimleri her 2 haftada bir, günde iki kez 10 mg/kg’ ı geçmemek şartıyla arttırılabilir veya azaltılabilir. En düşük etkili doz kullanılmalıdır.

50 kg ve üstündeki çocuklarda dozaj erişkinler ile aynıdır.

Hekim vücut ağırlığı ve doza göre en uygun farmasötik şekli ve dozu reçetelemelidir Çocuklar ve adölesanlar için önerilen dozaj:

Maksimum doz:

Günde iki kez 30 mg/kğ

Başlangıç dozu:

Günde iki kez 10 mg/kg

Ağırlık

ur

Günde iki kez 450 mg (4.5ml)

Günde iki kez 150 mg (1.5ml)

15 kg’

UT

Günde iki kez 600 mg ( >ml)

Günde iki kez 200 mg (2 mİ)

20 kg

Günde iki kez 750 mg (1.5 mİ)

Günde iki kez 250 mg (2.5ml)

25 kg

50 kg ve üzeri1^

Günde iki kez 1500 mg

(15ml)

Günde iki kez 500 mg (5ml)

^ 25 kg ve bu ağırlığın altındaki çocukların tedaviye TREST Oral Çözelti ile başlanması ö ^ 50 kg veya üzeri ağırlıktaki çocuk ve adölesanlarda dozaj erişkinler ile aynıdır.

nerilir.

Uygulama şekli:

Film-kaplı tabletler oral yolla alınmalı ve yeterli miktarda su ile yutulmalıdır. Yemeklerle birlikte ya da ayrı alınabilir.

Özel popülâsyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Günlük doz böbrek fonksiyonlarına göre bireyselleştirilir.

Erişkin hastalar için aşağıdaki tablo kullanılır ve tabloda belirtildiği şekilde doz ayarlaması yapılır.

Bu doz tablosunu kullanabilmek için hastanın kreatinin klerensi (CLcr) ml/d,ık olarak hesaplanmalıdır. 50 kg ve üstündeki erişkinler ve adölesanlar için, CLcr ml/dak değeri serum kreatinin (mg/dl) değeri aşağıdaki formüle koyularak hesaplanır.

CLcr (ml/dak)

[140 - yaş (yıl)] x ağırlık (kg) [x 0.85 (kadınlarda)] 72 x serum kreatinin (mg/dl)

Daha sonra CLcr Vücut Yüzey Alanı (VYA) için aşağıda belirtildiği şekilde ayarlanır:

CLcr (ml/dak)

CLcr (ml/dak/1.73 m ) =

x 1.73

VYA (m2)

Böbrek Fonksiyon Bozukluğu olan erişkin ve 50 kg’ın üzerindeki adölesan hastalarda doz ayarlaması

Grup

Kreatinin Klerensi (ml/dak/1.73 m2)

Doz ve Doz Sıklığı

Normal

Günde iki kez 500 - 1500 r ıg

>80

Hafif

Günde iki kez 500 - 1000 ng

50-79

Orta

Günde iki kez 250 - 750 m

30-49

Günde iki kez 250 - 500 m i

<30

Ağır

Son dönem böbrek yetmezliği ve diyalizdeki hastalardafl)

Günde bir kez (2) 500 - 100) mg

(1) Levetirasetam tedavisinin ilk gününde 750 mg’lık bir yükleme dozu önerilir.

(2) Diyalizi takiben 250 - 500 mg’lık ek doz önerilir.

Levetirasetam klerensi böbrek fonksiyonu ile ilgili olduğundan, böbrek yetmekliği olan çocuklarda, levetirasetam dozu böbrek fonksiyonuna göre ayarlanmalıdır. Bu önefi, böbrek yetmezliği olan erişkin hastalarda gerçekleştirilen bir çalışmaya dayanır.

2

CLcr ml/dak/L73m olarak; genç adölesanlar, çocuklar ve bebekler için aşağıdad formül (Schwartz formülü) kullanılarak serum kreatinin (mg/dl) tayininden tahmin edilebiliı:

Yükseklik (cm) x ks

Serum kreatinin (mg/dl) ks= 0.55 13 yaşından küçük çocuklarda ve adölesan kadınlarda; ks- 0.7 adölesan erki

CLcr (ml/dak/1.73m )

leklerde için doz

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan çocuk ve 50 kg’ m altındaki adölesan hastala( ayarlaması

(1)Tablet yutma zorluğu olan hastalar ve 250mg’ın altındaki doz uygulamaları için TRES kullanılmalıdır.

(2) Levetirasetam tedavisinin ilk gününde 15mg/kg Mık (0.15ml/kg) yükleme dozu önerilir

(3) Diyalizi takiben 5-lOmg/kg’ltk (0.05-0.10 ml/kg) ek doz önerilir.

Hafif - orta şiddetteki karaciğer yetmezliğinde herhangi bir doz ayarlanmasına gen Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda, kreatinin klerensi böbrek yetmezliğini yansıtmayabilir. Bu nedenle, kreatinin klerens değerinin < 60 ml/dak/1.73 nız olduğu durumlarda günlük idame dozunun % 50 azaltılması önerilir.

oral çözelti

|k yoktur, yeterince

Pediyatrik popülasyon:

TREST film tablet, 4 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmamalıdır. TREST oral çözelti, 4 yaşın altındaki çocuklarda kullanılan takdim şeklidir. Ayrıca tabletlerin mevcut doz kuvvetleri, 25 kg’ m altındaki çocukların başlangıç tedavisi için yutma zorluğu olan hastalar ve 250 mg’ m altındaki doz uygulamaları için uygun değildir. Tüm bu durumlarda TREST oral çözelti kullanılmalıdır.

16 yaşın altındaki çocuk ve adölesanlarda monoterapi olarak tedavide kullanılmaz.

Geriyatrik popülasyon:

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Tedavinin kesilmesi

Mevcut klinik deneyime uygun olan öneri, TREST tedavisinin kademeli bir doz az altlımı ile sonlandırılmasıdır. (Örn: erişkinlerde ve 50kgTn üzerindeki adölesanlarda; her 2-4 haftada bir, 2 x 500 mg/gün azaltarak; 50 kgTn altındaki çocuklar ve adölesanlarda; her 2 haftada bir dozu 2x10 mg/kg/gün’ü geçmemek şartıyla azaltarak).

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olanlarda doz ayarlaması gerekebilir. Bu nedenle ağır karaciğer yetmezliği olan hastalara doz seçiminde, önce böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesi öneıtlmektedir {Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli).

İntihar

Anti-epileptik ilaçlar (levetirasetam dahil) ile tedavi edilen hastalarda intihar, intih intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir. Anti-epileptik ilaçların randomizjk kontrollü çalışmalarına ait bir meta-analiz ile intihar düşünce ve davranışı görülme küçük bir artış olduğu gösterilmiştir. Bu riskin mekanizması bilinmemektedir. B hastalar depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davranışı açısından yakından iz uygun tedavi dikkate alınmalıdır. Depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davra^ çıktığında hasta ve hasta yakınının tıbbi destek alması önerilmelidir.

gınşımı, plasebo riskinde iı nedenle enmeli ve ışı ortaya

cT

Pediyatrik popülasyon

TREST tablet formülasyonu 4 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmamalıdır.

Çocuklarla ilgili mevcut verilerde, ergenlik ve büyüme üzerine etki görülmemektedir. Bununla birlikte çocuklarda, öğrenme, zeka, büyüme, endokrin fonksiyon, ergenlik ve çocuk sahibi olma potansiyeli üzerindeki uzun süreli etkileri bilinmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Antiepileptik tıbbi ürünler Erişkinlerde yapılan pazarlama öncesi klinik çalışmalardan elde edilen veriler, TtTEST’ in mevcut antiepileptik ilaçların (fenitoin, karbamazepin, valproik asid, fenobarbital, lamotrijin, gabapentin ve primidon) serum konsantrasyonlarını ve bu ilaçların da TREST’ in farmakokinetiğini etkilemediklerini göstermektedir.

Probenesid

Böbrekten tübüler sekresyonu bloke eden bir ilaç olan probenesid’in (günde 4 kes 500 mg) levetirasetam’ın değil ama primer metabolitinin renal klerensini inhibe ettiği gösterilmiştir. Buna rağmen bu metabolitin konsantrasyonu düşük kalır. Aktif tübüler sekresyojnla atılan diğer ilaçların da metabolitin renal klerensini düşürmesi beklenebilir.

Levetirasetam’ın probenesid üzerindeki etkisi çalışılmamıştır ve levetirasetam’ın ciğer aktif olarak sekrete edilen örn. non-steroid antienflamatuvar ilaçlar (NSAİD), sülfonanidier ve metotreksat gibi ilaçlar üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

Oral kontrseptiller ve diğer farmakokinetik etkileşimler Levetirasetam’ın günlük 1000 mg’hk dozu, oral kontraseptiflerin (etinil- östradiol, levonorgestrel) farmakokinetiğini ve endokrin parametreleri (lüteinizan hormon ve progesteron) değiştirmemiştir.

Levetirasetam 2000 mg/gün, digoksin ve varfarinin farmakokinetiğini etkildtnemiştir; protrombin zamanlan değişmemiştir. Digoksin, oral kontraseptifler ve varfarin ile birlikte kullanımı levetirasetamın farmakokinetiğini etkilememiştir.

Antasidler

Antasidlerin levetirasetamın emilimi üzerine etkisi ile ilgili veri yoktur.

Gıda ve alkol

Gıdalar, levetirasetamın emilim miktarını etkilememiştir, ancak emilim hızı hafifçe Çalmıştır. Levetirasetamın alkol ile etkileşimi ile ilgili veri yoktur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Erişkinlerdeki ile uyumlu olarak, 60 mg/kg/gün’e kadar dozlarla tedavi edilen hastalarda, klinikte belirgin bir ilaç etkileşimi kanıtı yoktur.

pediyatrik

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi “C” ’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiynn)

TREST’ in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. TREST çocuk doğurma potansiyeli olan ve doğum kontrolü uygulamayan kadınlarda çok gerekli (flmadıkça önerilmemektedir

Gebelik dönemi

TREST hamilelikte çok gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır.Hayvanlar üzerinds yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir {bkz., Bölüm 5.3 “Kin ik öncesi güvenlilik verileri”). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Diğer antiepileptik ilaçlarda olduğu gibi hamilelikteki fizyolojik değişiklikler levetirasetam konsantrasyonunu etkileyebilir. Hamilelikte, levetirasetam konsantrasyonlarının azılması ile ilgili bildirimler bulunmaktadır. Bu düşüşler daha çok üçüncü trimesterde (hamile ik öncesi %60 bazal konsantrasyona kadar) bildirilmiştir. TREST ile tedavi edilen hamile Jcadınların klinik açıdan kontrollerinin sağlanıldığından emin olunmalıdır.

Antiepileptik tedavilerin kesilmesi sonucunda hastalık alevlenebilir ve bu durum ^nneye ve fetusa zararlı olabilir.

Laktasyon dönemi

Levetirasetam anne sütü ile atılmaktadır. Bu nedenle, TREST ile tedavi sırasında anıje sütü ile besleme önerilmez.

Ancak, emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da TREST tedavisinin d ar durulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verirken en ızirmenin çocuk açısından faydası ve TREST tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği /Fertilite

Hayvan çalışmaları fertilitenin etkilenmediğini göstermiştir {bkz., Bölüm 5.3 “Kh güvenlilik verilen”). Klinik veri mevcut değildir, insanlara yönelik potan|s bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makina kullanımı üzerindeki etkisine yönelik çalışma yapılmamıştır, olası farklı bireysel duyarlılığa bağlı olarak, özellikle tedavinin başlangıcında artışlarında, uyuklama hali veya diğer santral sinir sistemi ile ilişkili belirtiler Bundan dolayı beceri gerektiren işleri yapacak kişilerin, örn. araç sürücülerinin operatörlerinin dikkatli olması önerilir. Bu tür aktiviteleri gerçekleştirecek becerilerinin etkilenmediği saptanıncaya dek araç veya makine kullanması önerilme

nedenle, veya doz görülebilir, /e makine hastaların bektedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti Aşağıda verilen advers etki profili, tüm endikasyonların incelendiği ve TREST ile tedavi edilen toplam 3416 hasta ile yapılan birleştirilmiş plasebo kontrollü klinik çalışmaların analizine dayanmaktadır. Bu veriler, ilgili açık etiketti uzatma çalışmalarının yanı sıra pazarlama sonrası deneyimde levetirasetam kullanımı ile desteklenmektedir. En sık bildirilen advers reaksiyonlar, nazofarenjit, somnolans, baş ağrısı, halsizlik ve sersemlik hissidir. TREST’ in güvenlilik profili, yaş grupları (erişkin ve pediyatrik hastalar) ve onaylı epilepsi endikasyonları arasında genellikle benzerdir.

Klinik çalışmalarda (erişkinler, ergenler, çocuklar ve bebekler > 1 ay) veya ilacın sonrası deneyiminde bildirilen advers reaksiyonlar sistemlere ve sıklığa gön listelenmiştir: Çok yaygın(> 1/10 ); yaygın(> 1/100, <1/10 ); yaygın olmayan(> 1/100 ); seyrek (>1/10000, < 1/1000 ); çok seyrek (< 1/10000 ), bilinmiyor (eldeki hareketle tahmin edilemiyor).

^azarlama aşağıda 1
/1000
, < verilerden

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Nazofarenjit Seyrek: Enfeksiyon

Kan ve lenfatik sistem hastalıkları

Yaygın olmayan: Trombositopeni, lökopeni Seyrek: Nötropeni, pansitopeni

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Yaygın: Anoreksi

Yaygın olmayan: Kilo artışı, kilo azalması

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Depresyon, düşmanca davranış/saldırganlık, anksiyete, insomni, sinirlilik/irfitabilite Yaygın olmayan: İntihar girişimi, intihar düşüncesi, psikotik bozukluklar, davranış bozuklukları, halüsinasyon, kızgınlık, konfüzyon, panik atak, duygusal labilite/ duyg||udurum dalgalanmaları, ajitasyon

Seyrek: İntihar, kişilik bozuklukları, anormal düşünceler

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Somnolans, baş ağrısı

Yaygın: Konvülsiyon, denge bozukluğu, sersemlik hissi, tremor, letarji

Yaygın olmayan: Amnezi, bellek bozukluğu, koordinasyon bozukluğu/ ataksi,

parestezi,

dikkat dağınıklığı

Seyrek: Koreoatetoz, diskinezi, hiperkinezi

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Çift görme, bulanık görme

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Vertigo

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Abdominal ağrı, ishal, dispepsi, bulantı, kusma Seyrek: Pankreatit

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın olmayan: Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik Seyrek: Karaciğer yetmezliği, hepatit

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü

Yaygın olmayan: Alopesi, ekzema, kaşıntı

Seyrek: Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu, eritema multiforme

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Kas zayıflığı, kas ağrısı (miyalji)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Asteni / halsizlik

Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar

Yaygın olmayan: Yaralanma

Seçilen advers reaksiyonların tanımlanması

TREST ile birlikte topiramatın uygulanması halinde anoreksi riski daha yüksek o maktadır* Çeşitli alopesi vakalarında, TREST tedavisi sonlandınldığında iyileşme gözlenmişti]

Bazı pansitopeni vakalarında kemik iliği supresyonu saptanmıştır.

Pediyatrik popülasyon

Plasebo kontrollü ve açık etiketli uzatma çalışmalarında 1 ay ila 4 yaş arasındaki tc plam 190 hasta TREST ile tedavi edilmiştir. Bu hastaların 60’ ı plasebo kontrollü çalışmalarca TREST ile tedavi edilmiştir. 4-16 yaş arasındaki toplam 645 hasta ise plasebo kontrolü ve açık etiketli uzatma çalışmalarında TREST ile tedavi edilmiştir. Bu hastaların 233 ’ i plasebo kontrollü çalışmalarda TREST ile tedavi edilmiştir. Her iki pediyatrik yaş grubunc a da elde edilen veriler pazarlama sonrası deneyim ile desteklenmektedir.

TREST’ in advers etki profili, yaş gruplan ve onaylı epilepsi endikasyonlaı| arasında genellikle benzerdir. Plasebo kontrollü çalışmalardaki pediyatrik hastalarda e de edilen güvenlilik sonuçlan, erişkinlere göre çocuklarda daha yaygın olan davranış bozul dukları ve psikiyatrik durumlar dışında TREST’ in güvenlilik profiline uygun bulunmuştur. 4 ila 16 yaş arasındaki çocuklar ve adölesanlarda, kusma (çok yaygın, %11.2), ajitasyon (yaygın, %3.4), duygudurum dalgalanmaları (yaygın, %2.1), duygusal labilite (yaygın, %1.7), agresyon (yaygın, %8.2), davranış bozukluğu (yaygın, %5.6) ve letaıji (yaygın, %3.9) diğer yaş grupları veya genel güvenlilik profiline göre en sık bildirilen istenmeyen etkilerdi *. 1 ay - 4 yaş arası bebekler ve çocuklarda ise, irritabilite (çok yaygın, %11.7) ve koordinasyon bozukluğu (yaygın, %3.3) diğer yaş grupları veya genel güvenlilik profiline göre en sık bildirilen istenmeyen etkilerdir.

Non-inferiorite dizaynlı bir çift kör, plasebo-kontrollü pediyatrik güvenlilik

çalışması,

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Belirtiler

Aşırı dozda TREST alimim takiben somnolans, ajitasyon, agresyon, bilinç b solunum depresyonu ve koma bildirilmiştir.

ılanıklığı,

Tedavi

Akut doz aşımından sonra, gastrik lavajla veya kusturularak mide boş altılabilir. Levetirasetamın spesifik antidotu yoktur. Doz aşımı tedavisi semptomatik olmalıdır ve hemodiyalizi de kapsayabilir. Diyaliz ile ekstraksiyon etkinliği levetirasetam için % 60 ve primer metaboliti için % 74’tür,

Ağız Kanseri Ağız kanserinin en yaygın türleri, dudak, dil, dişetidir. Nadiren yanak içi veya damak bölgelerini de içine alır.

Aşırı Alkol Kullanımı, Alkolizm Alkol bağımlılığı, alkol kullanımı ve alkol sorunları arasındaki farkı açıklamak güçtür. Örneğin, geçmişte alkol kullanmış olan bir kimsenin mutlaka alkol bağımlısı olması gerekmez.