TRADIL FORT 400 mg 30 film tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Anti-inflamatuvar ve antiromatizmal ürünler (non-steroidler), propiyonik asit türevleri

ATC kodu: M01AE14

Etki mekanizması:

Propiyonik asit türevi bir nonsteroid anti-inflamatuvar ilaç olan deksibuprofen anti- inflamatuvar ve antiromatizmal etkinliğe sahiptir.

Deksibuprofen (= S(+)-ibuprofen), farmakolojik olarak rasemik ibuprofen’in aktif enantiomeridir. Rasemik ibuprofen anti-inflamatuvar ve analjezik etkiye sahip nonsteroid yapıda bir maddedir. Etki mekanizmasının prostaglandin sentezinin inhibisyonu olduğu düşünülmektedir. Rasemik ibuprofen ile deksibuprofen’in önerilen dozlarındaki etkinliğini kıyaslamak amacıyla osteoartrit olgularında yapılan 15 gün süreli bir çalışmanın yanı sıra ağrı semptomu bulunan dismenore olgularındaki diğer bir çalışmada da deksibuprofen’in en az rasemik ibuprofen kadar etkili olduğu kanıtlanmıştır.

Klinik etkinlik:

Deksibuprofen film kaplı tabletlerin klinik etkinliği, çok sayıda klinik araştırmada incelenmiş; deksibuprofenin en az rasemik ibuprofen, selekoksib, naproksen ve diklofenak kadar etkili olduğu gösterilmiştir. Deksibuprofenin, farmakokinetik izlenimlerde beklenenden daha düşük dozlarda rasemik ibuprofen yararlı klinik etkinliği gösterdiği belirtilmiştir.

Ağrılı kalça osteoartritli hastalarda, günde 1200 mg ya da 600 mg dozda kullanılan deksibuprofenin, günde 2400 mg dozda kullanılan rasemik ibuprofene göre etkinlik ve tolerabilitesi; bir prospektif, randomize, çift-kör karşılaştırmalı çalışmada araştırılmıştır. Bu çalışmaya katılan toplam 178 hastada, 15 gün süre ile günde 3 kez kullanılan 200 mg ve 400 mg deksibuprofen film kaplı tabletler ve 800 mg rasemik ibuprofen film kaplı tabletlerin karşılaştırmalı etkinliği incelenmiştir. Çalışmada, WOMAC indeks gelişimine göre, 15 günlük tedavi sonucunda, günde 3 kez kullanılan 400 mg dozda deksibuprofenin günde 3 kez kullanılan 800 mg dozda ibuprofene eşdeğer olduğu, bununla birlikte 400 mg dozda deksibuprofenin, 800 mg dozda ibuprofene oranla sınırda bir üstünlük sağladığı bildirilmiştir.

8 günlük tedavi sonrasında WOMAC indeks değerlendirmesinde, günde 3 kez kullanılan 400 mg dozda deksibuprofenin, günde 3 kez kullanılan 800 mg dozda ibuprofene karşı üstünlük gösterdiği tespit edilmiştir. Ayrıca günde 3 kez kullanılan 400 mg dozda deksibuprofenin, istatiksel açıdan günde 3 kez kullanılan 200 mg dozda deksibuprofene üstünlük gösterdiği ve 200 mg dozda deksibuprofenin, 800 mg dozda ibuprofene eşdeğer etkinlikte olduğu bildirilmiştir (800 mg ibuprofen tedavisinin üstün olduğunu gösteren hafif bir eğilim vardır.).

Ağrılı diz osteoartriti olan hastalarda deksibuprofen ve diklofenak etkinlik ve toleransının karşılaştırıldığı randomize, çift-kör çalışmada; 55 hastaya, 15 gün boyunca günde 3 kez 300 mg dozda deksibuprofen ya da günde üç kez 50 mg dozda diklofenak verilmiştir. Sonuçta deksibuprofenin ağrılı diz osteoartrit tedavisinde diklofenak’a eşit etkinlik gösterdiği bildirilmiştir.

Primer dismenoreli hastalarda günde 3 defa kullanılan 200 mg deksibuprofen film kaplı tabletler, 300 mg deksibuprofen film kaplı tabletler ve 400 mg rasemik ibuprofen film kaplı tabletlerin etkinliğinin karşılaştırılması amacıyla bir çalışma düzenlenmiştir. 77 hastada, birbirini izleyen 3 menstrüel siklus dönemi boyunca, randomize, dengeli, çift-kör, çapraz düzenli çalışma yapılmıştır. Etkinlik verilerinin istatistik değerlendirmesi, ağrı tedavisine ve ağrı yoğunluğunda azalmaya bağlı olarak 200 mg ve 300 mg deksibuprofen dozlarının 400 mg ibuprofen dozlarına eşdeğer olduğunu belirtmiştir. Ağrı tedavisinde, 200 mg deksibuprofen ve 300 mg ibuprofen arasında doz etkinlik ilişkisi olduğu bildirilmiştir. İki deksibuprofen dozu için ağrı yoğunluğunda azalmada farklılık gözlenmemiştir.

Alt çene üçüncü moların tek taraflı cerrahi operasyonla alındığı hastalarda, 200 mg deksibuprofen film kaplı tabletlerin 400 mg ibuprofen film kaplı tabletlerle karşılaştırıldığı bir çift-kör, plasebo kontrollü çalışma düzenlenmiştir. Bu çalışma, alt çenede çarpık üçüncü molar dişin uzaklaştırılması için dental cerrahi operasyonuna giren 344 hastada yapılmıştır.
Hastalar aşağıdaki çalışma tedavilerinden birini tek doz almak için rastgele gruplara ayrılmıştır: plasebo tablet (n: 85), 200 mg deksibuprofen film kaplı tablet (n:86) , 400 mg deksibuprofen film kaplı tablet (n: 86) ya da 400 mg ibuprofen film kaplı tablet (n:87) Hastaların post operatif diş ağrısının ortadan ciddiye doğru ilerlediğini bildirdiği operasyondan sonraki 3 saat içerisinde, hastalara ilaçlar uygulanmıştır. Çalışmada ibuprofenin tüm formlarının belirgin ağrı tedavisi sağladığı belirlenmiştir. Ağrı tedavisinde, 400 mg dozda deksibuprofen, 200 mg dozda deksibuprofenden ve 400 mg dozda ibuprofenden daha iyi etkinlik göstermiştir. 200 mg deksibuprofen ve 400 mg ibuprofen dozları, ağrı tedavisinde karşılaştırılabilir etkinlik göstermiştir.

Bu çalışma Dionne ve McCullagh (1998)’in çalışmasının sonuçları ile paralellik göstermektedir. 200 mg ve 400 mg deksibuprofenin; 400 mg rasemik ibuprofene ve plasebo tedavisine göre üstünlüğünün karşılaştırıldığı çalışmada, diş ağrısının oral cerrahi modeli kullanılmıştır. 400 mg dozda deksibuprofen kullanımı ile sağlanan analjezi, 200 mg dozdaki tek enantiyomer kullanımına göre daha uzun etkilidir. Deksibuprofenin her iki dozu da rasemik enantiyomere göre üstün bulunmuştur. (Dionne ve McCullagh (1998).Bu çalışmada kullanılan katılımcı sayısı 176 olup, diğer klinik çalışmada kullanılan katılımcı sayısından daha azdır. Bu iki çalışmanın sonuçları eşdeğerdir.

Ağrılı diz osteoartriti olan hastalarda, günde iki defa kullanılan 400 mg dozunda deksibuprofenin, günde iki defa 500 mg dozunda kullanılan naproksene karşı etkinlik ve güvenliği, çift-kör, kontrollü, randomize, karşılaştırmalı bir klinik çalışmada incelenmiştir.
Dengeli, randomize, çift-kör çalışma dizaynına göre, 15 gün boyunca, 140 hasta, günde iki defa 400 mg deksibuprofen film kaplı tablet ya da günde iki defa 500 mg naproksen film kaplı tablet kullanmışlardır. İki tedavi grubu arasında demografik veride, ilişkili ya da belirgin bir farklılık bulunmamaktadır. İstatiksel analizler, tüm etkinlik parametreleri konusunda iki tedavinin eşit olduğunu göstermektedir.

Ağrılı diz osteoartriti olan hastalarda, günde iki defa kullanılan 400 mg dozunda deksibuprofenin, günde iki defa 100 mg dozunda kullanılan selekoksib, çift-kör, kontrollü, randomize, karşılaştırmalı klinik araştırmada karşılaştırılmıştır. Dengeli, randomize, çift-kör çalışma dizaynına göre, 15 gün boyunca, 148 hasta, günde iki defa 400 mg deksibuprofen film kaplı tablet ya da günde iki defa 100 mg selekoksib film kaplı tablet kullanmışlardır. İki tedavi grubu arasında demografik veride, ilişkili ya da belirgin bir farklılık bulunmamaktadır.
İstatiksel analizler, tüm etkinlik parametreleri konusunda iki tedavinin eşit olduğunu göstermektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Deksibuprofen (=S(+)-ibuprofen), farmakolojik olarak rasemik ibuprofen’in aktif enantiomeridir. S(+)-ibuprofen, katı, beyaz, kristalimsi beyaz bir tozdur. Farmakokinetik özellikleri açısından ibuprofene benzerdir.

Emilim:

Deksibuprofen büyük oranda ince barsaktan emilmektedir. Plazmadaki doruk konsantrasyon değerine ağız yoluyla alımı takiben 2 saat içinde ulaşmaktadır

Gıdalar ile birlikte alınması durumunda doruk konsantrasyona ulaşma süresi uzamakta (aç olarak alındığında 2.1 saat olan bu süre tok alınması halinde 2.8 saat civarındadır) ve plazma doruk konsantrasyonu azalmaktadır (20.6 ^g/ml’den 18.1 ^g/ml’ye düşmekle birlikte bu değişim klinik açıdan anlamlı değildir). Deksibuprofen’in emilen miktarı gıda ile alımdan etkilenmez.

Dağılım:

Deksibuprofen plazma proteinlerine %99 oranında bağlanmaktadır.

Biyotransformasyon:

Karaciğerde uğradığı hidroksilasyon ve karboksilasyon gibi metabolik transformasyon sonrasında oluşan inaktif metabolitlerinin %90’ı böbrekler, kalanı ise safra yoluyla vücuttan tamamen atılmaktadır.

Eliminasyon:

Eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 1.8 ile 3.5 saat arasındadır.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

Farmakokinetiği doğrusaldır. Plazma düzeyleri verilen dozlara bağlı olarak artış gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Böbrekler yoluyla atıldığından, hafif ve orta düzeyde böbrek yetmezliği olan hastalarda başlangıç dozunu azaltmak gerekir. Deksibuprofen ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğerde hidroksilasyon ve karboksilasyon gibi metabolik transformasyonlara uğradığından, hafif ve orta düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda tedaviye azaltılmış dozlarda başlanmalı ve bu hastalar yakından takip edilmelidir. Deksibuprofen ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda ve 18 yaş altı gençlerde henüz güvenilirliği ile etkinliği kanıtlanmamıştır.
Geriyatrik popülasyon:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tekli ve tekrarlanan toksisite, üreme toksisitesi ve mutajenisite çalışmaları, deksibuprofen’in toksikolojik profilinin rasemik ibuprofen ile karşılaştırılabilir düzeyde olduğunu göstermiştir.

Rasemik ibuprofen tavşanda ovülasyonu inhibe etmiş ve değişik hayvan türlerinde (tavşan, sıçan, fare) implantasyonu bozmuştur. Gebe hayvanlara ibuprofen de dahil olmak üzere prostaglandin sentez inhibitörleri uygulanmasının (genellikle terapötik dozdan yüksek dozda) pre- ve post-implantasyon kaybına, embriyo/fetal ölüme ve malformasyon oluşma ihtimalinin artmasına neden olduğu gösterilmiştir.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.

Travma Sonrası Bunalımı Travmatik bir olay, günlük olağan olayların dışında olan ve kişiyi derinden rahatsız eden bir olaydır.Birçok olay böyle bir etki gösterebilir.