TOPOXIN IV 4 mg konsantre inf.için liyofilize toz içeren 1 flakon Klinik Özellikler

4.1. Terapötik endikasyonlar

TOPOXİN aşağıdaki tedaviler için endikedir.

• Metastatik över kanserinde ilk basamak tedavisi veya izleyen kemoterapinin başarısız olduğu hastalıkta.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

TOPOXİN’in ilk kürünün uygulamasından önce, hastaların başlangıç nötrofıl sayısı >1500 hücre/mm3 ve trombosit sayısı >100,000 hücre/mm3 olmalıdır. TOPOXİN’in (topotekan hidroklorür) önerilen dozu, 21 günlük kürün birinci günü başlamak üzere 5 gün süreyle, 30 dakikada intravenöz infüzyon yolu ile verilen günlük doz 1.5 mg/m2,dir. Tümör ilerlemesi bulunmadığında, tümör yanıtı gecikebileceğinden dolayı minimum dört kür önerilmektedir. Över kanserine ait klinik çalışmalarda yanıtın ortaya çıkmasının ortalama süresi 9-12 hafta ve küçük hücreli akciğer kanserine ait yapılan dört çalışmada ise yanıtın ortaya çıkmasının ortalama süresi 5-7 haftadır. Herhangi bir kür sırasında ciddi bir nötropeni vakasına rastlanılırsa, ilerleyen kürlerde günlük doz 0.25 mg/m2,ye düşürülmelidir. Şiddetli nötropeni vakasında, sonraki kürü takiben (doz indirimine gitmeden önce) alternatif olarak G-CSF uygulanabilir. Buna kürün 6. gününde başlanır (topotekan uygulamasının tamamlanmasından 24 saat sonra).

Uygulama şekli:

Her bir flakon, 4 ml enjeksiyonluk steril su ile kullanıma hazır hale getirilir. Kullanıma hazır hale getirilen çözeltinin gerekli miktarı, intravenöz %0.9 sodyum klorür infüzyonu ya da intravenöz %5 dekstroz infüzyonu içinde uygulamadan önce seyreltilir. Liyofilize formu antibakteriyel koruyucu içermediğinden, hazırlanan çözelti hemen kullanılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/ Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir (plazma bilirubin >1.5 - <10 mg/dL). Karaciğer yetmezliği olan hastalar 5 gün süreyle üç haftalık 1.5 mg/m2 günlük dozunu tolere edebilirler.

Hafif derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (Clcr 40-60 mL/dk) doz ayarlaması gerekmemektedir. Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (20-39 mL/dk) günlük dozun 0.75 mg/m2,ye ayarlanması önerilir. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalara verebilmek için yeterli veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Veriler sınırlı olduğu için çocuklarda kullanımı tavsiye edilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Enjektabl TOPOXİN (topotekan hidroklorür) kanser kemoterapi ajanlarının kullanımında deneyimli bir doktorun gözetimi altında uygulanmalıdır. TOPOXİN sitotoksik bir anti-kanser ilaçtır. TOPOXİN diğer potansiyel toksik bileşiklerde olduğu gibi eldiven ve koruyucu elbise giyerek dikey laminar akım olan davlumbaz altında hazırlanmalıdır. Eğer TOPOXİN çözeltisi deriye temas ederse, cilt hemen sabun ve su ile yıkanmalıdır. TOPOXİN eğer mukoz membranlara temas ederse hemen su ile yıkanmalıdır.

Hematolojik toksisite doza bağlıdır ve trombosit dahil tam kan hücresi sayımı düzenli olarak izlenmelidir.

Komplikasyonlar yalnızca uygun teşhis ve tedavi imkanlarının hazır olduğu durumlarda gerektiği şekilde tedavi edilebilir. Başlangıç nötrofıl sayısı 1500 hücre/mm3’den daha düşük olan hastalara TOPOXİN uygulanmamalıdır.

Kemik iliği baskılanması, özellikle de ciddi olabilen enfeksiyon ve ölüme yol açabilen nötropeni gelişimini takip etmek için TOPOXİN uygulanan tüm hastalarda sık olarak periferal kan hücresi sayımları yapılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Kemik İliği Fonksiyonunun İzlenmesi: TOPOXİN, sadece kemik iliği rezervi uygun olan, başlangıç nötrofıl sayısı en az 1,500 hücre/mm3 ve trombosit sayısı en az 100,000/mm3 olan hastalara uygulanır. TOPOXİN ile tedavi süresince sık olarak periferal kan hücresi sayımları yapılmalıdır. Nötrofıl sayımı >1,000 hücre/mm3, trombosit sayımı >100,000 hücre/mm3 ve hemoglobin seviyesi 9.0 g/dL değerine düzelinceye kadar (gerekirse transfuzyonla) hastalara tekrar TOPOXİN uygulanmamalıdır. Topotekan, sisplatin ile birlikte kullanıldığında ciddi miyelotoksisite rapor edilmiştir.

Başlıca doz sınırlayan toksisite kemik iliği supresyonudur (özellikle nötropeni):

Nötropeni zamanla birikim göstermez. Topotekanm neden olduğu miyelosupresyona ait aşağıdaki veriler, metastatik över kanseri veya küçük hücreli akciğer kanseri olan 879 hastanın toplu deneyimine dayanır.

Topotekana bağlı nötropeni nötropenik kolitlere neden olabilir. Topotekanla yapılan klinik çalışmalarda nötropenik kolitler rapor edilmiştir. Hastalarda ateşin eşlik ettiği, nötropeni, karın ağrısı, nötropenik kolit ihtimali göz önünde bulundurulmalıdır.

4. derece nötropeni (<500 hücre/mm3) tedavinin 1. küründe sık görülür (hastaların % 60’ında) ve 7 günlük ortalama sürede bütün kürlerin % 39’unda meydana gelir. En düşük nötrofıl sayımı ortalama 12 günde görülür. Tedaviye bağlı sepsis ve fıbril nötropeni hastaların %23’ünde meydana gelir ve sepsis %1’inde ölümle sonuçlanır.

4.8. İstenmeyen etkiler

). Altta yatan risk faktörleri, ILD hikayesi, pulmoner fıbrozis, akciğer kanseri, toraksın radyasyona maruz kalması, ve pnömotoksik ilaç ve/veya kolon stimüle faktör kullanımını içerir. Hastalar ILD’nin baş gösteren pulmoner semptomları (örn; öksürük, ateş, dispne ve/veya hipoksi) yönünden gözetim altında tutulmalıdırlar ve eğer İLD’nin yeni bir tanısı teyit edilmişse, topotekan kullanımından vazgeçilmelidir.

Trombositopeni : 4. derece trombositopeni (<25,000/mm3), hastaların %27’sinde ve kürlerin %9’unda, 5 günlük ortalama sürede meydana gelir. En düşük trombosit sayımı ortalama 15 günde görülür. Kürlerin %4’ündeki hastaların %15’ine trombosit transfüzyonları verilmiştir.

Anemi : 3/4 derece anemi (<8 g/dL) hastaların % 37’sinde ve kürlerin %14’ünde meydana gelmiştir. En düşük ortalama 15. gündedir. Kürlerin % 22’sindeki hastaların %52’sine transfüzyon gerekmiştir. Toplam tedaviye bağlı ölüm oranı över kanserinde %1 olmuştur. Küçük hücreli akciğer kanserindeki karşılaştırmalı çalışmada Topotekan tedavisine bağlı ölüm oranı %5 ve CAV’e bağlı oran ise %4 olmuştur.

TOPOXİN, her 4 mg’lık dozunda 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer miyelosupresif sitotoksik ajanlarda olduğu gibi, diğer sitotoksik ajanlarla (örn; paklitaksel, etoposide) kombinasyon halinde kullanıldığında olası miyelosupresyon görülme ihtimali daha fazladır, bu nedenle dozun azaltılması gerekmektedir. Bununla birlikte, platin ajanları (öm: sisplatin, karboplatin) ile birlikte kullanımında, günde 1 veya 5 doz topotekan dozunun verilip verilmediğine bağlı olarak sekans-ilişkili bir etkileşim olduğu katidir. Eğer platin ajanı ile birlikte günde 1 topotekan dozu verilirse, günde 5 kez verilen topotekan dozlarına nazaran her iki ilacın daha düşük dozlarının verilmesi gerekmektedir.

Över kanserli 13 hastada i.v. olarak topotekan (birbirini izleyen 5 gün için 0.75 mg/m2/gün) ve sisplatin (1 günde 60 mg/m2/gün) birlikte uygulandığında, 5 gündeki ortalama topotekan plazma klerensi bir gündeki değerine nazaran hafif olarak azalmıştır. Sonuç olarak, total topotekana sistemik maruziyet, EAA ve Cmaks değerleri olarak, sırasıyla 5 günde %12 artmış (95% CI; 2%, 24%) ve %23 (95% CI; —7%, 63%) artmıştır. Servikal kanserli hastalarda sisplatin (1 günde 50 mg/m2/gün) ve topotekan (birbirini takip eden 3 gün için 0.75 mg/ m2/gün) ilgili farmakokinetik veri bulunmamaktadır.

Sisplatin ile kombine oral topotekan verilen, yayılmış ve daha önceden kemoterapi almamış küçük hücreli akciğer kanserli hastalarda yapılan randomize bir faz 3 çalışmada, oral topotekan rejimi (5 gün süreyle 1.7 mg/m2/gün ) ve i.v. sisplatin (5. günde 60 mg/m2) seçilmiştir.

Topotekan insan sitokrom P450 enzimlerini inhibe etmez. Popülasyon çalışmalarında, granisetron, ondasetron, morfin veya kortikosteroidlerin ortak uygulamalarında (farklı yollarla) topotekanm i.v. uygulamasının farmakokinetiğinde anlamlı bir fark görülmemiştir.

Topotekan, ABCG2 (BCRP) ve ABCB1 (P-glycoprotein)’in her ikisi içinde bir substrattır. ABCB1 ve ABCG2 (öm. elacridar)’in inhibitörlerinin oral topotekan ile birlikte uygulanmasında, topotekana maruziyet artmıştır. İ.V. topotekanm farmakokinetiğine elacridarın etkisi, oral topotekana etkisinden daha düşüktür.

Siklosporin A (ABCB1, ABCC1 [MRP-1], ve CYP3A4’nin bir inhibitörüdür.) ile oral topotekan verildiğinde, topotekanm EAA’sı artmıştır.

ABCG2 veya ABCBl’i engellediği bilinen bir ilaç ile birlikte oral topotekan verildiğinde, advers etkiler bakımından hastalar dikkatli bir şekilde izlenmelidir.

Oral uygulamadan sonra topotekanm farmakokinetiği, ranitidinin ortak uygulanması ile genellikle değişmemektedir.

G-CSF ile birlikte kullanımı nötropeni süresini uzatabilir. Eğer G-CSF kullanılacaksa, tedavi programının 6. gününe kadar (yani TOPOXİN tedavisinin bitiminden 24 saat sonra) başlanmamalıdır.

Faz I çalışmalarında, Topotekan sisplatin ile birlikte verildiğinde miyelosupresyon daha şiddetliydi. Bir çalışmada 50 mg/m2 sisplatin ile birlikte 5 gün 1.25 mg/m2/gün Topotekan verilmesi sonucunda, 3 hastanın birinde 12 gün nötropeni görüldüğü, ikinci hastanın ise nötropenik sepsisten öldüğü bildirilmiştir. TOPOXİN ve sisplatin kombinasyonunu güvenli ve etkili bir rejim olarak tanımlayan kesin bir veri bulunmamaktadır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Veri yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi D’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

TOPOXİN’in gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

TOPOXfN gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

Klinik öncesi çalışmalarda topotekanm fetotoksik ve embriyotoksik olduğu görülmüştür. Diğer sitotoksik ilaçlar gibi, hamile kadınlara verildiğinde fetal hasarlara neden olabilirler. Bu nedenle hamilelik süresince kontrendikedir. Topotekan ile tedavi esnasında kadınlar hamile kalmamaları konusunda uyarılmalıdırlar. Eğer hamilelik gerçekleştiyse acilen doktorun bu durumdan haberdar edilmesi gerekmektedir.

Laktasyon dönemi

Emzirme süresince topotekanm kullanımı kontrendikedir.

Üreme yeteneği / Fertilite

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

Över kanserinin tedavisi için i.v. olarak verilen topotekan çalışmalarında, topotekanm uzatılmış kullanımının (6 kürden daha fazla) hematolojik toksisitenin oranındaki artışla alakalı olmadığı görülmüştür. Topotekanla gözlemlenen, kardiyotoksisite, nörotoksisite veya majör organ toksisitesi ile ilgili anlamlı bir kanıt bulunmamaktadır.

Çok yaygın >1/10 Yaygın >1/100 ve < 1/10 Yaygın olmayan >1.000 ve < 1/100 Seyrek >1/10.000 ve < 1/1.000 Çok seyrek <1/10.000.

Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Topotekanm klinik çalışmaları placebo kolu içermez, bu nedenle sıklık kategorileri tayin edilirken background oranları hesaplanmamıştır. Bu advers etkilerle ilgili raporların hepsi kullanılmıştır.

Endikasyon ve formülasyona göre topotekanm tavsiye edilen standart dozlarında aşağıdaki sıklıklar tespit edilmiştir.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Enfeksiyon Yaygın: Sepsis

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Anemi, febril nötropeni, lökopeni, nötropeni, trombositopeni Yaygın: Pansitopeni

Bilinmiyor: Ciddi kanamalar (trombositopeniyle alakalı)

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın: aşırı duyarlılık reaksiyonları, döküntü

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Anoreksi (ciddi olabilen)

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Seyrek: İnterstisyel akciğer hastalığı

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın: Diyare, bulantı, kusma (çoğunlukla ciddi olabilen), *karın ağrısı, konstipasyon ve stomatit

* Topotekanla bağlantılı nötropeninin bir komlikasyonu olan, ölümcül olan nötropenik kolitlerde dahil nötropenik kolit rapor edilmiştir.

Hepato-bilier hastalıkları

Yaygın: Hiperbilirubinemi

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Alopesi

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Asteni, yorgunluk, ateş

Yaygın: Keyifsizlik

Çok seyrek: Ekstravazasyon

Doz aşımının beklenen ilk komplikasyonları kemik iliği supresyonu ve stomatitir. TOPOXİN ile doz aşımı için bilinen bir antidot bulunmamaktadır.

Ruh ve Akıl Sağlığımızı Geliştirmek İyi akıl ve ruh sağlığı sahip olmaktan ziyade, yaptığınız şeylerdir. Akıl ve ruhsal olarak sağlıklı olmak için kendinize değer vermeli ve kendinizi kabul etmelisiniz.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.