TEVAGRASTIM 30 miu/0.5 ml SC/IV ENJEKSIYON/infüzyon için çözelti içeren kullanıma hazır enjektör 1 enjektör Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Hematopoietik büyüme faktörü (Sitokinler)

ATC Kodu: L03AA02

Etki Mekanizması

İnsan granülosit koloni-uyarıcı faktörü (G-CSF), kemik iliğindeki fonksiyonel nötrofıllerin üretilmesini ve salınmasını düzenleyen bir glikoproteindir. r-metHuG-CSF (fılgrastim) içeren TEVAGRASTİM, 24 saat içinde periferik kan nötrofıl sayılarında belirgin artışlara ve monositlerde minör artışlara neden olmaktadır. Bazı ciddi kronik nötropeni hastalarında fılgrastim dolaşımdaki eozinofıl ve bazofıl sayısında minör bir artışa neden olur. Bu hastalardan bazılarında tedaviden önce eozinofıli veya bazofıli mevcuttur.

Tavsiye edilen dozlarda nötrofıl sayısındaki artış doza bağımlıdır. TEVAGRASTİM’ e cevap olarak insan vücudu tarafından üretilen nötrofıller, kemotaktik ve fagositik işlevlere yönelik testlerle gösterildiği gibi, normal veya artmış işleve sahiptir. TEVAGRASTİM tedavisinin kesilmesini takiben, dolaşımdaki nötrofıl sayısı 1-2 gün içinde % 50 oranında azalır ve 1-7 gün içinde normal seviyelere gelir.

TEVAGRASTİM ile tedavi, sitotoksik kemoterapi ya da miyeloablatif tedavi sonrası kemik iliği transplantasyonu uygulanan hastalarda oluşan nötropeni ve febril nötropeninin insidans, şiddet ve süresini belirgin olarak azaltır ve sonuç olarak yalnızca sitotoksik kemoterapi alan hastalara kıyasla daha az hastane başvurusu, daha kısa hastanede kalış süresi ve daha az antibiyotik kullanımını gerektirir.

TEVAGRASTİM ile tedavi, akut miyeloid lösemi için yapılan indüksiyon kemoterapisini izleyen febril nötropeninin süresini, antibiyotik kullanımını ve hastanede kalış süresini belirgin ölçüde azaltır. Ancak, bu durumda ateş ve tespit edilen enfeksiyonların sıklığında bir azalma olmamıştır.

Tek başına veya kemoterapiden sonra TEVAGRASTİM kullanımı, hematopoetik progenitör hücrelerin periferik kana geçmesini sağlar. Sayıca artırılan otolog periferik kan progenitör hücreleri (PKPH) toplanarak, yüksek doz sitotoksik tedavi sonrasında, kemik iliği nakli yerine ya da kemik iliği nakline ek olarak infüzyonla verilebilir. PKPH infüzyonu, hemorajik komplikasyonların gelişme riskinin süresini ve trombosit transfüzyon ihtiyacını azaltarak hematopoetik iyileşmeyi hızlandırır.

TEVAGRASTİM ile harekete geçirilmiş allojeneik periferik kan progenitör hücrelerinin uygulandığı alıcılarda anlamlı ölçüde daha hızlı hematolojik düzelme meydana gelmiş olup, bu durum allojeneik kemik iliği transplantasyonu ile karşılaştırıldığında, destek gerektirmeyen trombosit iyileşme süresinin anlamlı ölçüde kısalmasıyla sonuçlanmıştır.

Ciddi kronik nötropenisi (ciddi konjenital nötropeni, siklik nötropeni ve idiyopatik nötropeni) olan çocuk ve erişkin hastalarda TEVAGRASTİM kullanımı, periferik kandaki mutlak nötrofıl sayısında uzun süre devam eden bir artışa yol açar; enfeksiyonlar ve buna bağlı olaylarda azalma görülür.

HIV enfeksiyonu olan hastalarda TEVAGRASTİM kullanımı, normal nötrofıl sayılarının kalıcı olmasını sağlayarak, antiviral ve/veya diğer miyelosupresif tıbbi ürünlerin planlanan dozlarının verilmesini mümkün kılmaktadır. TEVAGRASTİM ile tedavi edilen HIV enfeksiyonlu hastalarda, HIV replikasyonunun arttığı yönünde herhangi bir kanıt yoktur.

Diğer hematopoetik büyüme faktörleri ile olduğu gibi, G-CSF insan endotel hücreleri üzerinde in vitro ortamda uyarıcı özellik göstermiştir.

TEVAGRASTİM’ in etkinliği ve güvenliliği meme kanserinde, akciğer kanserinde ve Hodgkin-dışı lenfomada randomize, kontrollü faz III çalışmalarda değerlendirilmiştir. TEVAGRASTİM ve referans ürün arasında şiddetli nötropeni süresi ve febril nötropeni insidansı yönünden anlamlı farklar yoktur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Yüz doksan altı sağlıklı gönüllüde yapılan randomize, tek kör, tek dozlu, çapraz çalışmalar TEVAGRASTİM’in farmakokinetik profilinin subkutan ve intravenöz uygulamadan sonra referans ürünle karşılaştırılabilir olduğunu göstermiştir.

Kanser hastalarında, TEVAGRASTİM ve referans ürünün farmakokinetik profili tek ve yinelenen subkutan uygulamadan sonra karşılaştırılabilirdir.

Genel özellikler

Emilim:

Subkutan uygulama sonrasında, fılgrastim hızla absorbe olur ve uygulama sonrasında 2-8 saat içinde pik serum konsantrasyonlarına ulaşılır. Subkutan uygulama sonrasında fılgrastimin mutlak biyoyararlanımmın, 375 mikrogram doz için %62 ve 750 mikrogram doz için %72 olması beklenir.

Dağılım:

Uygulama yolundan bağımsız olarak doz ile serum konsantrasyonu arasında pozitif doğrusal korelasyon vardır. Kanda dağılım hacmi yaklaşık 150 mL/kg’dır.

Biyotransformasvon:

Biyotransformasyon hakkında bilgi mevcut değildir.

Eliminasvon:

Otolog kemik iliği naklinden sonra iyileşmekte olan hastalara uygulanan (28 güne kadar) kesintisiz fılgrastim infüzyonu, ilaç birikimine dair bir kanıt göstermemiş, eliminasyon yarılanma ömürleri genel olarak 2-4 saat arasında olmuştur. İster intravenöz, ister subkutan yoldan verilmiş olsun, fılgrastim klerensinin birinci derece farmakokinetiği izlediği gözlenmiştir. Filgrastimin ortalama serum eliminasyon yanlanma ömrü yaklaşık olarak 3.5 saat, klerensi ise yaklaşık 0.6 mL/dak/kg’dır.

Uygulamanın sonlandırılmasmı takiben, fılgrastim konsantrasyonları 24 saat içerisinde endojen konsantrasyonlara düşer. Filgrastimin serum konsantrasyonlarındaki azalma, sağlıklı bireylerde ve kemoterapi öncesi kanserli olgularda yapılan çoklu dozlama ile kanıtlanmaktadır. Filgrastim kleresindeki bu artma doza bağlıdır ve artışın büyüklüğü, alıcılardaki nötrofılinin derecesiyle yakından ilişkili görünür. Bu durum, nötrofıl aracılı klerensin genişlemiş nötrofıl havuzu tarafından artırılması ile tutarlı gözükmektedir.

Kemoterapi sonrasında fılgrastim alan bireylerde, plato serum konsantrasyonları hematopoetik iyileşmenin başlamasına dek korunur.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

İster intravenöz, ister subkutan yolla verilmiş olsun, fılgrastim dozu ile serum konsantrasyonu arasında pozitif lineer bir bağlantı vardır. Tavsiye edilen dozların subkutan yolla verilmesinden sonra, serum konsantrasyonları 8-16 saat süreyle 10 ng/mL’nin üzerinde kalır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Şiddetli böbrek veya karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda yapılan fılgrastim çalışmaları, ilacın bu hastalarda sağlıklı bireyler ile benzer farmakokinetik ve farmakodinamik profil sergilediğini göstermiştir. Bu koşullarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Sağlıklı bireylere ve kreatin klerensi 30-60 mL/dak olan bireylere kıyasla, ESRDTi hastalarda fılgrastime yüksek sistemik maruziyete doğru bir eğilim gözlenmiştir.

Pedivatrik popülasvon:

Kemoterapi sonrasında pediyatrik hastalardaki fılgrastim farmakokinetiğinin, vücut ağırlığına göre normalize edilen, aynı dozları alan yetişkinlerdekiler ile benzer olması, fılgrastim farmakokinetiğinde yaşla ilişkili farklılık olmadığını göstermektedir.

Geriyatrik popülasvon:

Geriyatrik (65 yaşından büyük) hastalarda farmakokinetik veriler mevcut değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı veriler güvenlilik farmakolojisi, genotoksisite ve lokal toleransla ilgili konvansiyonel çalışmalara dayalı olarak insanlar için özel bir tehlikenin söz konusu olmadığını göstermektedir.

Tekrarlanan doz toksisitesi:

Tekrarlanan doz toksisitesiyle ilgili konvansiyonel çalışmaların klinik öncesi verileri lökosit sayısında artış, kemik iliğinde miyeloid hiperplazi, ekstramedüller hematopoez ve dalak büyümesi dahil beklenen farmakolojik etkilerin varlığını göstermiştir.

Karsinoj eni site:

Filgrastimin karsinoj enik potansiyeli ile ilgili çalışma bulunmamaktadır. İlaç metabolize edici bir enzim sisteminin varlığında veya yokluğunda, fılgrastim bakteriyel gen mutasyonlarını indüklemede başarısız olmuştur. Bazı malign hücrelerin, granülosit-koloni uyarıcı faktör (G-CSF) reseptörlerini eksprese ettiği gösterilmiştir. Filgrastimin herhangi bir tümör tipi için büyüme faktörü olarak rol alabileceği ihtimali göz ardı edilmemelidir.

Mutaj eni site:

Mutajenisite hakkında bilgi bulunmamaktadır.

Üreme toksi sitesi:

Filgrastimin 500 mikrogram/kg’a kadar olan dozlarında, erkek veya dişi sıçanlarda fertilite veya gestasyon üzerinde gözlenen bir etkisi olmamıştır.

Teratoj eni site:

Sıçanlarda ve tavşanlarda yapılan çalışmalarda TEVAGRASTİM’in teratojenik olduğuna dair herhangi bir kanıt bulunmamaktadır. Tavşanlarda embriyo kaybı sıklığında artış gözlenmiştir, ancak malformasyon görülmemiştir.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.