5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Proteaz inhibitörleri ATC kodu: J05A E07

Etki mekanizması:

Fosamprenavir ile gözlemlenen in vitro antiviral aktivitenin nedeni eser miktarda amprenavir varlığıdır. Amprenavir, HIV-1 proteazın yarışmalı inhibitörüdür. Amprenavir, HIV-1 proteazın aktif bölgesine bağlanarak viral gag ve gag-pol poliprotein prekürsörlerinin işlenmesini önler. Bu durum, immatür enfeksiyöz olmayan viral partiküllerin oluşması ile sonuçlanır.

Günde iki kez 700 mg fosamprenavir ile günde iki kez 100 mg ritonavir kullanımıyla elde edilen plazma amprenavir konsantrasyonları sonucunda, protein ayarlı ortalama C/ICve C/ICoranları sırasıyla 21,7 (1,19-240 aralığı) ve 3,12 (0,26-30,0 aralığı) olmuştur (antiretroviral deneyimi olan hastaların olduğu APV30003 çalışması verileri).

İn vitro antiviral aktivite:

Akut ve kronik olarak enfekte olmuş lenfoblastik hücre hatlarında (MT-4, CEM-CCRF, H9) ve periferik kan lenfositlerinde amprenavirinin in vitro antiviral aktivitesi HIV-1 IIIB'ye karşı değerlendirilmiştir. Amprenavirin %50 inhibisyon konsantrasyonu (EC) akut olarak enfekte hücrelerde 0,012 ile 0,08 mikroM arasında değişirken, kronik olarak enfekte hücrelerde 0,41 mikroM'dir (1 mikroM = 0,50 mcg/ml). İnsanlarda, amprenavirin in vitro anti-HIV-1 aktivitesi ile HIV-1 replikasyonunun inhibisyonu arasındaki ilişki tanımlanmamıştır.

Direnç

İn vivo

Daha önce ART veya PI kullanmamış hastalar

Amprenavir/fosamprenavir geliştirme programlarında, ritonavir ile birlikte veya ritonavir olmaksızın uygulama yapılan çeşitli tedaviler değerlendirilmiştir. Bu tedavilerin tümüne ait virolojik başarısızlık numunelerinin analizi sonucunda dört ana direnç yolağı tanımlanmıştır: V32I+I47V, I50V, I54L/M ve I84V. Gözlemlenen ve dirence katkıda bulunabilecek ek mutasyonlar şunlar olmuştur: L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L Q58E,

Daha önce ART kullanmamış erişkin hastalar halen onaylı bulunan fosamprenavir/ritonavir dozları ile tedavi edildiklerinde, diğer ritonavir ile desteklenmiş PI rejimlerinde olduğu gibi, tanımlanan mutasyonlar seyrek olarak gözlenmiştir. ESS100732 çalışmasında, daha önce ART kullanmamış ve günde iki kez fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg kullanan 434 hastanın 16'sında 48. haftaya kadar virolojik başarısızlık saptanmış ve 14 izolat genotiplenmiştir. 14 izolatın üçünde proteaz direnci mutasyonları saptanmıştır. 3 izolatın her birinde bir direnç mutasyonu gözlenmiştir. Bunlar sırasıyla K20K/R, I54I/L ve I93I/L şeklindedir.

Daha önce PI kullanmamış ve fosamprenavir/ritonavir ile tedavi edilen 81 pediyatrik hastanın 15'i APV29005 çalışmasında 48. haftaya kadar ve APV20003 çalışmasında 108. haftaya kadar protokoldeki virolojik başarısızlık tanımına uygun bulunmuştur. 2 hastadan izole edilen virüste tedaviyle gelişen majör veya APV ile ilişkili proteaz mutasyonları gözlenmiştir. Direnç paternleri erişkinlerde gözlenenlere benzer bulunmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Oral uygulamayı takiben fosamprenavir, sistemik dolaşıma ulaşmadan önce hızlıca ve neredeyse tamamen amprenavir ve organik olmayan fosfata hidrolize edilmektedir. Fosamprenavirin amprenavire dönüştürülme işleminin öncelikli olarak bağırsak epitelinde gerçekleştiği düşünülmektedir.

Fosamprenavir ve ritonavirin birlikte uygulanmasını takiben amprenavirin farmakokinetik özellikleri sağlıklı erişkin bireylerde ve HIV-enfeksiyonlu hastalarda değerlendirilmiş ve bu iki grup arasında önemli bir farka rastlanmamıştır.

Fosamprenavir tablet ve oral süspansiyon formülasyonları, aç karnına kullanıldığında, birbirine eşdeğer amprenavir EAAdeğerleri sağlamıştır. Tablet formülasyonundaki ile karşılaştırıldığında, fosamprenavir oral süspansiyon formülasyonunda plazma amprenavir Cdeğeri %14 daha yüksek olmuştur.

Emilim:

Tek doz fosamprenavir uygulamasından sonra amprenavir pik plazma konsantrasyonları uygulamadan yaklaşık 2 saat sonra gözlenir. Fosamprenavir EAA değerleri genellikle amprenavir için gözlenenlerin %1'inden azdır. Fosamprenavirin insandaki mutlak biyoyararlanımı tespit edilmemiştir.

Eşdeğer fosamprenavir ve amprenavir dozlarının çoklu doz oral uygulamasından sonra benzer amprenavir EAA değerleri gözlenmiştir. Diğer yandan, fosamprenavir ile Cdeğerleri yaklaşık %30 daha düşük ve Cdeğerleri yaklaşık %28 daha yüksek olmuştur.

Fosamprenavir tek başına uygulandığında elde edilen değerler ile karşılaştırıldığında, ritonavirin fosamprenavir ile birlikte uygulanması plazma amprenavir EAA değerini yaklaşık 2 kat ve plazma Cdeğerini 4 ila 6 kat artırmaktadır.

700 mg fosamprenavirin günde iki kez ritonavir 100 mg ile çoklu doz oral uygulamasından sonra amprenavir, doz uygulamasından yaklaşık 1,5 (0,75-5,0) saat sonra geometrik ortalaması (%95 GA) 6,08 (5,38-6,86) olan bir kararlı durum pik plazma amprenavir konsantrasyonu (T) ile hızla emilmiştir. Ortalama kararlı durum plazma amprenavir çukur konsantrasyonu (C) 2,12 (1,77-2,54) ï�­g/ml ve EAAdeğeri 39,6 (34,5-45,3) h*ï�­g/ml bulunmuştur.

Aç karnına alınmasıyla karşılaştırıldığında, tokluk durumunda (standart yüksek yağlı yemek: 967 kcal, 67 gram yağ, 33 gram protein, 58 gram karbonhidrat) fosamprenavir tablet formülasyonunun kullanılması plazma amprenavir farmakokinetiğini (C, tveya EAA) değiştirmemiştir. TELZİR tablet, yemeklerden bağımsız kullanılabilir.

Amprenavirin greyfurt suyuyla birlikte alınması plazma amprenavir farmakokinetiğinde klinik

olarak anlamlı değişiklikler ile ilişkilendirilmemiştir.

Dağılım:

Fosamprenavir uygulamasını takiben amprenavirin görünür dağılım hacmi yaklaşık 430 litredir (70 kg vücut ağırlığı varsayımıyla 6 l/kg) ve bu da amprenavirin sistemik dolaşımın ötesinde dokulara serbest bir şekilde nüfuz etmesiyle büyük bir dağılım hacmi olduğunu göstermektedir. TELZİR ritonavirle birlikte uygulandığında, büyük bir olasılıkla amprenavir biyoyararlanımındaki artışa bağlı olarak, bu hacim yaklaşık %40 oranında azalmaktadır.

İn vitro çalışmalarda amprenavir yaklaşık %90 oranında proteine bağlanmaktadır. Amprenavir, alfa-1-asit glikoprotein (AAG) ve albümine bağlanmakla birlikte AAG için daha yüksek bir afiniteye sahiptir. Antiretroviral tedavi sırasında AAG konsantrasyonlarının düştüğü gösterilmiştir. Bu değişiklik, plazmadaki total aktif madde konsantrasyonunu düşürecektir, ancak aktif kısım olan bağlanmamış amprenavirin miktarının değişmesi olası değildir.

Amprenavirin, insanda BOS'a penetrasyonu göz ardı edilebilir düzeydedir. Amprenavirin meniyi penetre ettiği izlenimi mevcut olmakla birlikte menideki konsantrasyonlar plazma konsantrasyonlarından düşüktür.

Biyotransformasyon:

Fosamprenavir, ağızdan alımını takiben bağırsak epitelinden emilirken hızlı bir şekilde ve neredeyse tamamen amprenavir ve organik olmayan fosfata hidrolize olmaktadır. Amprenavir, ağırlıklı olarak karaciğer tarafından metabolize edilmekte ve %1'den küçük bir bölümü değişmeden idrar yoluyla atılmaktadır. Öncelikli metabolizma yolu sitokrom P450 3A4 enzimi üzerindendir. Amprenavir metabolizması, CYP3A4'ün baskılanması üzerinden ritonavir tarafından inhibe edilmekte ve bunun neticesinde amprenavirin plazma konsantrasyonları artmaktadır. Amprenavir, CYP3A4 enziminin bir inhibitörüdür, ancak yaptığı CYP3A4 inhibisyonu ritonavirin yaptığına kıyasla daha zayıftır. Bu nedenle, CYP3A4 indükleyicileri, inhibitörleri ya da substratları olan ilaçların TELZİR ve ritonavirle birlikte uygulandıklarında dikkatli bir şekilde kullanılmaları gerekmektedir (bkz. Bölüm 4.3 ve Bölüm 4.5).

Eliminasyon:

Fosamprenavirin uygulanmasını takiben amprenavirin yarılanma ömrü 7,7 saattir. Amprenavirin plazma yarılanma ömrü, ritonavirle birlikte uygulandığında 15-23 saate yükselmektedir. Amprenavirin öncelikli eliminasyon yolu karaciğer metabolizması üzerindendir ve %1'den az bir kısmı değişmeden idrar yoluyla atılmaktadır ve dışkıda tespit edilememektedir. Metabolitler, uygulanan amprenavir dozunun idrarda yaklaşık %14'ünü ve dışkıda yaklaşık %75'ini teşkil etmektedir.

Hastalardaki karakteristik özelikler

Pediyatrik hastalar:

Pediyatrik hastalarda fosamprenavirin farmakokinetiğine ilişkin bir çalışmada, 12-18 yaş arası sekiz gönüllü günde iki kez 700 mg (günde iki kez ritonavir 100 mg ile birlikte) şeklindeki standart fosamprenavir yetişkin tablet dozunu almıştır. Günde iki kez fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg alan önceki yetişkin popülasyonu ile karşılaştırıldığında, 12-18 yaş arası gönüllülerde %20 daha düşük plazma APV EAA(0-24), %23 daha düşük Cve %20 daha düşük Cdeğerleri bulunmuştur. Günde iki kez fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg alan geçmiş yetişkin popülasyonu ile karşılaştırıldığında, günde iki kez fosamprenavir/ritonavir 18/3 mg/kg ile tedavi edilen 6-11 yaş arası çocuklarda (n=9) %26 daha yüksek EAA(0-24) ve benzer Cve Cdeğerleri tespit edilmiştir.

APV20002 çalışması; yaşları 4 hafta ile <2 yıl arasında değişen pediyatrik hastalarda ritonavir ile birlikte veya tek başına uygulanan fosamprenavirin farmakokinetiğini, güvenliliğini, tolerabilitesini ve antiviral aktivitesini değerlendirmek için tasarlanmış 48 haftalık, Faz II, açık etiketli bir çalışmadır. Günde iki kez fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg alan önceki yetişkin popülasyonu ile karşılaştırıldığında, günde iki kez fosamprenavir/ritonavir 45/7 mg/kg ile tedavi edilen 6 ila <24 aylık beş hastadan oluşan bir alt grupta, mg/kg bazında fosamprenavir ve ritonavir dozlarındaki yaklaşık 5 katlık artışa rağmen pediyatrik hastalarda, plazma amprenavir EAA(0-ï�´) değerinin yaklaşık %48 daha düşük, Cdeğerinin %26 daha düşük Cï�´ değerinin

%29 daha düşük olduğunu göstermiştir. Çok küçük çocuklar (<2 yaş çocuklar) için doz uygulaması önerilerinde bulunulamamaktadır ve Ritonavir+TELZİR kombinasyonu bu hasta popülasyonunda önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.2).

Geriyatrik hastalar:

Ritonavirle kombinasyon halinde fosamprenavirin farmakokinetiği 65 yaşın üzerindeki hastalarda araştırılmamıştır.

Böbrek bozukluğu:

Böbrek bozukluğu olan hastalar özel olarak araştırılmamıştır. Amprenavirin terapötik dozunun

%1'inden azı değişmemiş olarak idrarla atılır. Ritonavirin böbrekten eliminasyonu da ihmal edilebilir düzeydedir. Bu nedenle, böbrek bozukluğunun amprenavir ve ritonavir eliminasyonu üzerindeki etkisinin asgari düzeyde olması beklenir.

Karaciğer bozukluğu:

Fosamprenavir insanlarda amprenavire dönüştürülmektedir. Amprenavir ve ritonavirin temel eliminasyon yolu karaciğer metabolizmasıdır.

Plazma amprenavir farmakokinetiği 14 günlük bir tekrar eden doz çalışmasında hafif, orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan ve fosamprenavir ve ritonavir kombinasyonu kullanan HIV-1 enfeksiyonlu hastalarda karaciğer fonksiyonları normal olan benzer özelliklere sahip kontrol grubundaki gönüllüler karşısındadeğerlendirilmiştir.

Hafif karaciğer yetmezliği (Child-Pugh skoru 5-6) olan gönüllülerde, günde bir kez ritonavir 100 mg şeklinde azaltılmış doz uygulaması sıklığı ile birlikte günde iki kez fosamprenavir 700 mg şeklindeki dozaj rejimi, standart günde iki kez fosamprenavir/ritonavir 700 mg/100 mg rejimi alan normal karaciğer fonksiyonları olan hastalar ile karşılaştırıldığında, biraz daha yüksek plazma amprenavir C(%17), biraz daha yüksek plazma amprenavir EAA(0-12) (%22), benzer plazma total amprenavir C12 değerleri ve yaklaşık %117 daha yüksek serbest amprenavir C12 değerleri sağlamıştır.

Orta dereceli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh skoru 7-9) olan gönüllülerde, günde bir kez ritonavir 100 mg şeklindeki azaltılmış doz uygulaması sıklığı ile birlikte günde iki kez 450 mg şeklinde azaltılmış fosamprenavir dozunun, günde iki kez fosamprenavir ve ritonavir 700 mg/100 mg kombinasyonu standart rejimi ile tedavi edilen karaciğer fonksiyonu normal gönüllüler ile karşılaştırıldığında, benzer plazma amprenavir Cve EAA(0-12) değerleri fakat yaklaşık %35 daha düşük plazma total amprenavir C12 değerleri ve yaklaşık %88 daha yüksek plazma serbest amprenavir C12 değerleri sağlayacağı öngörülmektedir. Öngörülen maruziyetler, orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalara günde bir kez ritonavir 100 mg ile birlikte günde iki kez fosamprenavir 300 mg uygulanmasının ardından gözlenen verilerden hesaplanarak elde edilen sonuçlara dayanmaktadır.

Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh skoru 10-13) olan gönüllülerde, günde bir kez ritonavir 100 mg şeklindeki azaltılmış doz uygulaması sıklığı ile birlikte günde iki kez 300 mg şeklinde azaltılmış fosamprenavir dozu, günde iki kez fosamprenavir+ritonavir 700 mg/100 mg kombinasyonu standart rejimi ile tedavi edilen karaciğer fonksiyonu normal gönüllüler ile karşılaştırıldığında %19 daha düşük plazma amprenavir C, %23 daha düşük EAA(0-12) ve

%38 daha düşük C12 değerleri fakat benzer serbest plazma amprenavir C12 değerleri sağlamıştır. Ritonavir doz uygulaması sıklığı azaltılmış olmasına rağmen şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, günde iki kez fosamprenavir ve ritonavir 700 mg/100 mg kombinasyonu standart rejimi ile tedavi edilen karaciğer fonksiyonu normal gönüllüler ile karşılaştırıldığında, %64 daha yüksek ritonavir C, %40 daha yüksek ritonavir EAA(0-24) ve

%38 daha yüksek ritonavir C12 değerleri tespit edilmiştir.

Fosamprenavir ve ritonavir kombinasyonu hafif, orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda genellikle iyi tolere edilmiştir ve bu rejimlerin advers olay ve klinik laboratuar profilleri, karaciğer fonksiyonu normal HIV-1 enfekte gönüllüler ile gerçekleştirilen önceki çalışmalardakiler ile benzer olmuştur.

Gebelik:

Amprenavir (APV) farmakokinetikleri, günde iki defa 700/100 mg FPV/RTV alan ikinci tremester (n=6) ve üçüncü trimester (n=9) gebelerle doğum sonrası kadınlarda incelenmiştir. Gebelik sırasında APV maruziyeti %25-35 daha düşük olmuştur; APV geometrik ortalama (%95 GA) ve Cdeğerleri ikinci trimester, üçüncü trimester ve doğum sonrası için sırasıyla 1,31 (0,97, 1,77), 1,34 (0,95, 1,89) ve 2,03 (1,46, 2,83) mikrogram/ml olmuştur ve FPV/RTV içeren dozları alan gebe olmayan hastalardaki değerlerin aralığındadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Toksisite, amprenavir toksisitesi ile benzer olmuş ve önerilen dozda ritonavir ile kombinasyon halinde fosamprenavir tedavisinden sonraki insan maruziyetinin altındaki amprenavir plazma maruziyetinde görülmüştür.

Yetişkin sıçan ve köpeklerdeki tekrarlı doz toksisitesi çalışmalarında, fosamprenavir ile gastrointestinal bozuklar (salivasyon,kusmaveyumuşakila sıvı dışkı) ve hepatik değişiklikler

(karaciğer ağırlığında artış, serum karaciğer enzim aktivitelerinde artış ve hepatosit nekrozu dahil mikroskobik değişiklikler) yönünde bulgular gözlenmiştir. Genç hayvanlar tedavi edildiğinde, yetişkin hayvanlara kıyasla, toksisitede artış olmamıştır, fakat veriler daha dik bir doz yanıtına işaret etmiştir.

Fosamprenavir ile sıçanlar üzerinde yürütülen üreme toksisitesi çalışmalarında erkek fertilitesi etkilenmemiştir. Dişilerde, yüksek dozlarda, muhtemelen overdeki korpus luteum sayısında ve uterus implantasyon bölgelerinde azalma nedeniyle, gebe rahim ağırlıklarında azalma olmuştur (%0 ila %16). Gebe sıçanlar ve tavşanlarda embriyo-fetal gelişim üzerine majör etkiler görülmemiştir, ancak düşük sayısı artmıştır. Tavşanlarda yüksek doz düzeyinde sistemik maruziyet, maksimum klinik dozda insan maruziyetinin sadece 0,3 katıdır ve dolayısıyla fosamprenavirin gelişim toksisitesi tam olarak saptanmamıştır. Doğum öncesinde ve sonrasında fosamprenavire maruz kalan sıçanlarda yavrular fiziksel ve fonksiyonel gelişim bozukluğu ve büyümede azalma göstermiştir. Yavru sağkalımında düşüş olmuştur. Ek olarak, yavrular olgunluğa ulaştıktan sonra çiftleştirildiklerinde, doğum başına implantasyon bölgeleri sayısında azalma ve gestasyon süresinde uzama görülmüştür.

İn vitro ve in vivo test serisinde fosamprenavirin mutajenik veya genotoksik olmadığı belirlenmiştir. Fare ve sıçanlar üzerinde fosamprenavir ile gerçekleştirilen uzun süreli karsinojenisite çalışmalarında, günde iki kez 700 mg of fosamprenavir ve 100 mg ritonavir uygulanan insanlardaki maruziyet düzeylerinin 0,1 ila 0,3 katına eşdeğer maruziyet düzeylerinde farelerde hepatoselüler adenomlarda ve hepatoselüler karsinomlarda artış ve günde iki kez 700 mg of fosamprenavir ve 100 mg ritonavir verilen insanlardaki maruziyetin 0,3 ila 0,6 katına eşdeğer maruziyet düzeylerinde sıçanlarda hepatoselüler adenomlarda ve tiroit foliküler hücre adenomlarında artış gözlenmiştir. Kemirgenlerdeki hepatoselüler bulguların insanlar için ilgisi belirsizdir. Buna karşın, klinik çalışmalarda ya da pazarlama sonrası kullanımında bu bulguların klinik açıdan önem arz ettiği yönünde herhangi bir bulgu yoktur. Sıçanlarda fosamprenavir ile yürütülen tekrarlı doz çalışmalarında, sıçanları tiroit neoplazmalara yatkınlaştıran hepatik enzim indüksiyonu ile uyumlu etkiler elde edilmiştir. Tiroit tümörüne neden olma potansiyelinin türe özgü olduğu kabul edilmektedir. Bu bulguların klinik ilgisi bilinmemektedir. Sadece sıçanlarda, insanlardakinin 0,5 katına eşdeğer maruziyet düzeylerinde erkeklerde interstisyel hücre hiperplazisinde artış ve insanlardakinin 1,1 katına eşdeğer maruziyet düzeylerinde dişilerde uterin endometrial adenokarsinomada artış olmuştur. Endometrial bulguların insidansı benzer özelliklere sahip kontrollere göre biraz daha yüksek olmakla birlikte dişi sıçanlar için arka plan aralığında kalmıştır. Bu uterin endometrial adenokarsinomaların insanlar için ilgisi belirsizdir. Diğer yandan, klinik çalışmalarda ya da pazarlama sonrası kullanımında bu bulguların klinik açıdan önem arz ettiği yönünde herhangi bir bulgu yoktur.

Mide Kanseri Mide kanseri genellikle mideyi tümüyle kaplayan ve mukus üretmekle görevli hücrelerde başlar. Bu kanser tipine adenokarsinom denir.

Travma Sonrası Bunalımı Travmatik bir olay, günlük olağan olayların dışında olan ve kişiyi derinden rahatsız eden bir olaydır.Birçok olay böyle bir etki gösterebilir.