5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer sinir sistemi ilaçları ATC kodu: N07XX02.

Etki mekanizması: ALS'nin patogenezi tam olarak anlaşılmamış olmakla beraber, glutamatın (santral sinir sisteminde primer eksitatör nörotransmitter) bu hastalıktaki hücre ölümünden sorumlu olduğu düşünülmektedir. Riluzolun etkisini glutamat proseslerini inhibe etmek suretiyle oluşturduğu düşünülmektedir. Kesin etki mekanizması bilinmemektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Bir çalışmada 155 hasta randomize olarak günde 100 mg (50 mg günde 2 kez) riluzol veya plasebo aldılar ve 12 ila 21 ay süreyle izlendiler. Bölüm 4.1'de tanımlandığı şekliyle survival, riluzol alan hastalarda plasebo grubuna kıyasla önemli oranda uzadığı görüldü. Medyan survival süresi riluzol grubunda 17,7 ay, plasebo grubunda 14,9 aydı.

Doz tespit çalışmasında ALS hastası 959 kişi dört tedavi grubundan birine alındı: riluzol 50, 100, 200 mg/gün veya plasebo alan hastalar 18 ay süreyle takip edildiler. 100 mg/gün riluzol tedavisi alan hastalarda survival plasebo tedavisi alan hastalara kıyasla çok daha uzundu. 50 mg/gün riluzol tedavisi plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı sonuç vermezken, 200 mg/gün riluzolun etkisi 100 mg/gün ile benzerdi. Medyan survival süresi riluzol 100 mg/gün ve plasebo gruplarında sırasıyla 16,5 ve 13,5 aya yaklaştı.

Hastalığın geç evrelerinde riluzolun etkililik ve güvenliliğini değerlendirmek amacıyla yapılan bir paralel grup çalışmada riluzol grubunda survival süresi ve motor fonksiyonlar plasebo grubundan farklı bulunmadı. Bu çalışmada hastaların çoğunluğunun vital kapasitesi

% 60'tan azdı.

Japon hastalarda riluzolun etkililik ve güvenliliğini değerlendirmek amacıyla yapılan, çift-kör, plasebo kontrollü çalışmada, 204 hasta günde 100 mg (50 mg günde 2 kez) riluzol veya plasebo aldılar ve 18 ay süreyle takip edildiler. Bu çalışmada etkililik, yalnız başına yürüyememe, üst ekstremite fonksiyon kaybı, trakeostomi, suni solunum gereksinimi, gastrik sondayla beslenme ve ölüm üzerine etkisi olarak değerlendirildi. Riluzol tedavisi alan hastalarda trakeostomi olmaksızın survival oranı, plasebo grubundan önemli farklılık göstermedi. Ancak bu çalışmanın tedavi grupları arasındaki farklılıkları tespit etme gücü düşüktü. Bu çalışma ve yukarıda anlatılan diğer çalışmaların da dahil olduğu meta analiz sonuçlarına göre, plaseboya kıyasla riluzol, sağkalım üzerinde daha az çarpıcı bir etki gösterdi, ancak farklılıklar istatistiksel olarak anlamlı kaldı.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Riluzolun farmakokinetiği sağlıklı erkek gönüllülerde oral yoldan 25 ila 300 mg tek doz ve günde iki kere 25 ila 100 mg multipl doz uygulaması yoluyla araştırılmıştır. Plazma seviyesi dozla birlikte lineer olarak artar ve farmakokinetiği doza bağımlı değildir. Multipl doz uygulaması ile (10 gün süreyle günde iki kere 50 mg riluzol) değişmeden kalan riluzolun, plazmada birikimi 2 katına çıkmış ve 5 günden kısa sürede kararlı duruma ulaşmıştır.

Emilim

Riluzol oral uygulama sonrası hızla emilir, maksimum plazma konsantrasyonuna 60 – 90 dakika içinde ulaşır (Cmax = 173 ± 72 (ss) ng/mL). Uygulanan dozun yaklaşık %90'ı emilir, mutlak biyoyararlanımı %60 ± 18'dir.

Riluzol çok yağlı yiyeceklerle birlikte verilirse emilimin hızı ve oranı azalır. (Cmax ‘taki azalma %44, EAA'da azalma %17)

Bir biyo-eşdeğerlik çalışmasında 50 mg tablet ve 5 mg/mL oral süspansiyon formundaki riluzol için total maruziyet eşdeğer bulunmuştur (oran: %106,84; %90 CI: %96,98-117,71).

Oral süspansiyon olarak uygulandıktan sonra riluzol daha hızlı emilmektedir (Tmax yaklaşık 30 dakika) ve Cmax değeri riluzol tablete göre yaklaşık %20 artmaktadır (oran: %122,32;

%90 CI: %103,28-144,88). (bkz. bölüm 4.8).

Dağılım

Riluzol vücutta geniş bir alana dağılır ve kan beyin bariyerini geçtiği gösterilmiştir. Riluzolun dağılım hacmi yaklaşık 245 ± 69 L'dir (3.4 L/kg). Riluzolun proteinlere bağlanma oranı % 97'dir, özellikle serum albümine ve lipoproteinlere bağlanır.

Biyotransformasyon

Değişmeden kalan riluzol plazmadaki ana bileşendir ve sitokrom P450 tarafından ve ardından glukuronidasyon yoluyla yoğun şekilde metabolize olur. İnsan karaciğer preparatlarının kullanıldığı in vitro çalışmalar, sitokrom P450 1A2 ‘nin riluzol metabolizmasındaki ana izoenzim olduğunu ortaya koymuştur. İdrarda saptanan türevleri üç fenol türevi, bir üreido- türevi ve değişmeden kalan riluzoldur.

Riluzol, önce sitokrom P450 1A2 ile okside edilerek aktif major metaboliti olan N- hidroksiriluzole (RPR112512) dönüşür. Bu metabolit hızla O- ve N- glukuronotlarına çevrilir.

Eliminasyon

Eliminasyon yarı ömrü 9 ila 15 saattir. Riluzol öncelikle idrarla atılır. İdrarda atılımı, verilen dozun yaklaşık % 90'ıdır. Glukuronatlar idrardaki metabolitlerinin yaklaşık % 85'idir. Sadece

% 2 oranında riluzolun idrarda değişmeden atıldığı saptanmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği: 50 mg oral tek doz riluzol uygulaması ile elde edilen farmakokinetik parametreler açısından, orta düzeyde ve ağır kronik böbrek yetmezliği olan hastalarla (kreatinin klirensi 10 - 50 mL/dakika) sağlıklı gönüllüler arasında önemli fark yoktur.

Karaciğer yetmezliği: Tek doz 50 mg uygulanan riluzol ile saptanan EAA, hafif kronik karaciğer yetmezliği hastalarında 1,7 kat, orta derecede kronik karaciğer yetmezliği olan hastalarda 3 kat artmıştır.

Yaşlılar: Riluzolun multipl doz uygulaması ile (4,5 gün süreyle günde iki kere 50 mg) elde edilen farmakokinetik parametreler yaşlılarda (>70 yaş) değişiklik göstermemiştir.

Irk: Riluzol ve metaboliti N-hidroksiriluzol'ün sağlıklı 16 Japon ve beyaz ırktan 16 erişkin erkeklerde 8 gün süreyle günde iki kez tekrarlı oral uygulanmasını izleyen süreçte farmakokinetiğini değerlendirmek üzere bir klinik çalışma yapılmıştır. Japon gönüllülerden oluşan grupta riluzole maruz kalma seviyesi daha düşük (Cmaks 0.85 [% 90 CI 0,68-1,08] ve EAAinf 0.88 [% 90 CI 0,69-1,13]) ve metabolite maruz kalma seviyesi ise beyaz ırkla benzer bulunmuştur. Bu sonuçların klinik açıdan önemi bilinmemektedir.

Cinsiyet: TEGLUTIK (oral süspansiyon) ve RILUTEK (tablet) arasında bir biyoeşdeğerlik çalışması gerçekleştirilmiştir. Sonuçlar kadınlarda iki biyoformülasyonun biyoeşdeğer olduğunu, erkeklerde ise Cmax ve AUC değerleri açısından maruziyetin daha yüksek olduğunu ortaya koymuştur. Ancak buna bağlı bir klinik etki beklenmemektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Riluzol hem sıçanlar hem de farelerde karsinojenite potansiyeli göstermemiştir.

Riluzol ile yapılan genotoksisite için standart testler negatiftir. Riluzolün majör aktif metaboliti üzerinde yapılan iki in vitro test pozitif sonuçlar vermiştir. Diğer yedi standart in vitro veya in vivo miktar tayinlerinde yapılan yoğun testler metabolitin genotoksik potansiyelini göstermemiştir. Bu verilere dayanarak ve riluzolün fare ve sıçandaki karsinojenezindeki negatif çalışmaları göz önünde bulundurularak, bu metabolitin genotoksik etkisinin insanlar ile ilişkili olmadığı kabul edilmiştir.

Sıçan ve maymunlarda subakut ve kronik toksisite çalışmalarında tutarsız şekilde kırmızı kan hücresi parametrelerinde ve/veya karaciğer parametrelerinde azalma kaydedilmiştir. Köpeklerde hemolitik anemi görülmüştür. Tek bir toksisite çalışmasında, tedavi edilen dişi sıçanların overlerinde kontrol grubuna kıyasla daha yüksek oranda corpora lutea azalması görülmüştür. Bu izole bulgu, başka bir türde veya başka bir çalışmada kaydedilmemiştir.

Tüm bu bulgular, insandaki normal dozun (100 mg /gün) 2 ila 10 katı dozlarda görülmüştür.

Gebe sıçanda, 14C riluzolun plasentadan fetusa transferi saptanmıştır. Sıçanlarda, riluzol gebelik oranını ve implantasyon sayısını azaltmıştır, bu sonuçlar sıçanların klinik tedavi verilen insanların sistemik olarak maruz kaldıkları düzeyin en az iki katı seviyesinde doza maruz kaldıklarında görülmüştür. Hayvan üreme çalışmalarında malformasyon görülmemiştir.

Emziren sıçanlarda, sütte 14C riluzol saptanmıştır.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.

Yüksek Tansiyon Hipertansiyon sürekli anormal derecede yüksek olan kan basıncıdır. Tansiyon atardamarlarınızdaki kanın basıncıdır.