4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

SYNJARDY, erişkin tip 2 diabetes mellitus hastalarının tedavisinde, diyet ve egzersize ek olarak şu durumlarda endikedir:

Tek başına metforminin tolere edilebilen maksimum dozu ile yeterli kontrol sağlanamayan hastalarda,

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji, uygulama sıklığı ve süresi:

Renal fonksiyonları normal olan erişkinler (eGFR ≥90 ml/dk/1,73 m)

Önerilen doz, günde iki kez birer tablettir. Doz, hastanın mevcut tedavi rejimine, etkililiğe ve önerilen empagliflozin günlük 10 mg veya 25 mg dozunun tolerabilitesine göre

bireyselleştirilmeli ve metformininönerilengünlükmaksimum

dozu aşılmamalıdır.

Metformin (tek başına veya diyabet tedavisinde kullanılan diğer ilaçlarla kombinasyon olarak) ile yeterli kontrol sağlanamayan hastalar

Tek başına metformin ile veya diyabet tedavisinde kullanılan diğer ilaçlarla kombinasyonu tedavisi ile yeterli kontrol sağlanamayan hastalarda, önerilen SYNJARDY başlangıç dozu, günde iki kez 5 mg empagliflozin (günlük doz 10 mg) ve halen kullanılmakta olan metformin dozuna yakın bir metformin dozunu sağlamalıdır. Empagliflozinin toplam 10 mg/gün dozunu tolere eden ve daha sıkı bir glisemik kontrol gerektiren hastalarda doz, toplam 25 mg/gün empagliflozin dozuna arttırılabilir.

SYNJARDY bir sülfonilüre ve/veya insülin ile kombine kullanılıyorsa, hipoglisemi riskini azaltmak için sülfonilüre ve/veya insülin dozunun düşürülmesi gerekebilir (bkz. Bölüm 4.5 ve 4.8).

Ayrı tabletler halinde kullanılan empagliflozin ve metformin tedavisinden SYNJARDY tedavisine geçen hastalar

Ayrı tabletler halinde kullandıkları empagliflozin (toplam 10 mg/gün veya 25 mg/gün) ve metformin tedavisinden SYNJARDY tedavisine geçen hastalar, halen kullanmakta oldukları günlük empagliflozin ve metformin dozlarını almaya devam etmeli veya metforminin terapötik olarak uygun en yakın dozunu kullanmalıdır.

SYNJARDY, metforminin farklı dozları için şu farklı yitiliklerde mevcuttur:

5 mg empagliflozin + 850 mg metformin hidroklorür, 5 mg empagliflozin + 1.000 mg metformin hidroklorür, 12,5 mg empagliflozin + 850 mg metformin hidroklorür ve 12,5 mg empagliflozin + 1.000 mg metformin hidroklorür.

Uygulama şekli:

SYNJARDY, günde iki kez, metforminle ilişkili gastrointestinal advers reaksiyonların azaltılması için yemeklerle birlikte alınmalıdır. Tabletler bütün olarak, su ile birlikte yutulmalıdır. Tüm hastalar, karbonhidrat alımı gün boyunca yeterli şekilde dağıtılmış olarak diyetlerine devam etmelidir. Aşırı kilolu hastalar enerji kısıtlayıcı diyetlerine devam etmelidir.

Dozun unutulması

Bir doz unutulduğunda, hasta hatırlar hatırlamaz o dozu almalıdır. Ancak, aynı zamanda çift doz alınmamalıdır. Böyle bir durumda, unutulan doz atlanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Empagliflozinin glisemik etkililiği böbrek fonksiyonuna bağlıdır. Standart tedaviye ek olarak kardiyovasküler riskin azaltılması için, eGFR 60 ml/dk/1,73 m'nin altında olan hastalarda günlük 10 mg empagliflozin dozu kullanılmalıdır (Bkz. Tablo 1). Empagliflozinin glisemik düşürücü etkililiği; orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda azaldığı ve şiddetli derece böbrek yetmezliği olan hastalarda muhtemelen bulunmadığı için, daha fazla glisemik kontrol gerekiyorsa, diğer anti-hiperglisemik ajanların eklenmesi düşünülmelidir.

eGFR veya CrCL değerlerine göre doz ayarlama önerileri için Tablo 1'e bakınız.

eGFR, metformin içeren ürünlerle tedaviye başlamadan önce ve tedaviye başladıktan sonra yılda en az bir kez değerlendirilmelidir. Böbrek fonksiyonları, böbrek yetmezliğinin daha fazla ilerlemesi riski ile karşı karşıya olan hastalarda ve yaşlılarda daha da sık bir şekilde (örneğin, 3-6 ayda bir) değerlendirilmelidir.

Eğer uygun SYNJARDY yitiliği mevcut değilse, sabit doz kombinasyonu yerine her bir komponentin ayrı ayrı verilmesiyle tedavi yapılmalıdır.

Tablo 1: Böbrek yetmezliği olan hastalarda pozoloji

eGFR [ml/dk/1,73 m²] ya da CrCL [ml/dk]	Metformin	Empagliflozin
≥60	Maksimum günlük doz 3000 mg'dır. Renal fonksiyonların azalmasına bağlı olarak dozun azaltılması düşünülebilir.	10 mg ile başlanır. 10 mg'ı tolere eden ve ilave glisemik kontrol gerektiren hastalarda doz 25 mg'a çıkarılabilir.
45 ila <60	Maksimum günlük doz 2000 mg'dır. Başlangıç dozu maksimum dozun en fazla yarısıdır.	10 mg ile başlanır. Halihazırda empagliflozin alan hastalarda 10 mg ile devam edilir.
30 ila <45	Maksimum günlük doz 1000 mg'dır. Başlangıç dozu maksimum dozun en fazla yarısıdır.	10 mg ile başlanır. Halihazırda empagliflozin alan hastalarda 10 mg ile devam edilir.
<30	Metformin kontrendikedir.	Empagliflozin önerilmez.

Karaciğer yetmezliği:

Bu ilaç, karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

SYNJARDY'nin, 0-18 yaş arasındaki çocuklar ve adölesanlarda etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir. Herhangi bir veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Etki mekanizmasına bağlı olarak, böbrek fonksiyonlarında azalma, empagliflozinin glisemik etkililiğinde azalma ile sonuçlanır. Metformin böbreklerden atıldığı ve yaşlılarda böbrek fonksiyonları büyük olasılıkla azalmış olduğu için, SYNJARDY bu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Özellikle yaşlı hastalarda, metforminle ilişkili laktik asidozun önlenmesine yardımcı olmak için renal fonksiyonların izlenmesi gereklidir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4). 75 yaş ve üzerindeki hastalarda, hacim deplesyonu riskindeki artış dikkate alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8). 85 yaş ve üzerindeki hastalarda empagliflozin ile terapötik deneyim sınırlı olduğundan, bu popülasyonda tedaviye başlanması önerilmez (bkz. Bölüm 4.4).

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Laktik asidoz

Laktik asidoz, sıklıkla renal fonksiyonların veya kardiyo-respirator hastalık veya sepsisin akut olarak kötüleşmesi ile ortaya çıkan, çok seyrek ancak ciddi bir metabolik komplikasyondur. Renal fonksiyonların akut olarak kötüleşmesi halinde metformin birikimi ortaya çıkar ve laktik asidoz riskini arttırır.

Dehidratasyon durumunda (şiddetli diyare veya kusma, ateş veya sıvı alımında azalma), metformin alımının geçici olarak durdurulması ve bir doktor ile iletişime geçilmesi tavsiye edilir.

Renal fonksiyonları akut olarak bozan ilaçlar (örneğin antihipertansifler, diüretikler ve NSAİ ilaçlar) metformin kullanan hastalarda dikkatle başlanmalıdır. Laktik asidoz ile ilgili diğer risk faktörleri, aşırı alkol alımı, karaciğer yetmezliği, yeterli kontrol edilemeyen diyabet, ketozis, uzun süreli açlık, hipoksiye neden olabilecek durumlar ve laktik asidoza sebep olabilecek ilaçlar ile birlikte kullanımdır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).

Hastalar ve/veya hastanın bakımı ile ilgilenenler laktik asidoz riskleri ile ilgili bilgilendirilmelidirler. Laktik asidoz, asidotik dispne, abdominal ağrı, kas krampları, asteni ve hipotermiyi takip eden koma ile karakterize edilir. Şüpheli semptomlar durumunda, hasta metformin alımını durdurmalı ve acil tıbbi destek almalıdır. Tanısal laboratuvar bulguları, kan pH'nda düşme (<7,35), plazma laktat seviyelerinde artış (>5 mmol/L) ve anyon açığı ve laktat/piruvat oranında artıştır.

Diyabetik ketoasidoz

SGLT-2 inhibitörleri (empagliflozin dahil) ile tedavi edilen hastalarda hayati tehlike oluşturan ve ölümle sonuçlanan vakaları da içeren diyabetik ketoasidoz (DKA) vakaları seyrek olarak bildirilmiştir. Birkaç vakada DKA, kan glikoz değerlerinde sadece orta düzeyde (14 mmol/L'nin (250 mg/dl) altında) bir yükselme şeklinde ortaya çıkan atipik bir tablo şeklinde görülmüştür. DKA vakalarının ortaya çıkma olasılığının, daha yüksek empagliflozinin dozlarına bağlı olup olmadığı bilinmemektedir.

Bulantı, kusma, anoreksi, abdominal ağrı, aşırı susama, nefes almakta güçlük, konfüzyon, olağandışı yorgunluk veya uyku hali gibi spesifik olmayan semptomların görülmesi halinde, diyabetik ketoasidoz riski düşünülmelidir. Bu semptomlar ortaya çıkarsa, hasta, kan glikoz düzeyi ne olursa olsun, derhal ketoasidoz açısından değerlendirilmelidir.

DKA şüphesi bulunan veya DKA tanısı konan hastalarda, empagliflozin tedavisi derhal sonlandırılmalıdır.

Majör cerrahi işlemler veya akut ciddi tıbbi hastalıklar nedeniyle hastaneye yatırılmış hastalarda tedaviye ara verilmelidir. Bu hastalarda keton moniterizasyonu önerilmektedir. İdrar ketonu yerine kan keton seviyesine bakılması önerilmektedir. Her iki durumda da hastanın durumu stabilize edildikten sonra empagliflozin tedavisi yeniden başlatılabilir.

Empagliflozin tedavisine başlamadan önce, hastanın geçmişindeki ketoasidoza yatkınlık yaratan faktörler dikkate alınmalıdır.

DKA riski daha yüksek olan hastalar arasında, beta hücresi fonksiyon rezervi düşük olan hastalar (örneğin, C-peptid düzeyi düşük tip-2 diyabet hastaları veya latent otoimmün diyabeti olan erişkinler (LADA) veya pankreatit öyküsü olan hastalar), besin alımının kısıtlanmasına veya şiddetli dehidratasyona neden olan durumlarda olan hastalar, insülin dozu azaltılmış hastalar ve akut tıbbi hastalık, cerrahi veya alkol bağımlılığına bağlı olarak insülin gereksinimleri artmış hastalar bulunur. Bu hastalarda, SGLT-2 inhibitörleri dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır.

Daha önce SGLT-2 inhibitör tedavisi uygulanırken DKA görülen hastalarda, başka bir tetikleyici faktör net olarak tanımlanıp çözümlenmedikçe, SGLT-2 inhibitör tedavisine yeniden başlanması önerilmez.

SYNJARDY, Tip 1 diyabet hastalarının tedavisi için kullanılmamalıdır. Klinik çalışmalardan elde edilen veriler, insülin tedavisine ek olarak 10 mg ve 25 mg empagliflozin ile tedavi edilen Tip I diyabet hastalarında, plaseboya göre DKA'nın ortaya çıkma sıklığının arttığını göstermiştir.

İyotlu kontrast madde uygulanması:

İyotlu kontrast ajanların intravasküler uygulanması, metformin birikimi ve laktik asidoz riskinin artması ile sonuçlanabilen kontrast nedenli nefropatiye yol açabilir. Bu nedenle, metformin ile tedavi, görüntüleme işleminden önce veya görüntüleme zamanında kesilmeli ve ancak görüntülemeden en az 48 saat sonra ve sadece böbrek fonksiyonlarının yeniden değerlendirilip stabil bulunması koşuluyla tekrar başlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).

Böbrek yetmezliği

Etki mekanizmasına bağlı olarak, böbrek fonksiyonlarında azalma empagliflozinin glisemik etkililiğinde azalma ile sonuçlanır. Empagliflozin/metformin, eGFR<30 ml/dk / 1,73 m olan hastalarda kontrendikedir ve renal fonksiyonları değiştiren durumların varlığında geçici olarak durdurulmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3).

Böbrek fonksiyonunun izlenmesi

Böbrek fonksiyonların aşağıdaki şekilde değerlendirmesi önerilir:

Empagliflozin/metformine başlamadan önce ve tedavi sırasında periyodik olarak, yani en az yılda bir kez (Bkz. Bölüm 4.2).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Sağlıklı gönüllülerde, çoklu dozlarda empagliflozin ve metforminin birlikte uygulaması, empagliflozinin ve metforminin farmakokinetiğinde anlamlı bir değişiklik yapmaz.

SYNJARDY için bir etkileşim çalışması yürütülmemiştir. Aşağıdaki ifadeler her bir etkin madde için mevcut olan bilgileri yansıtmaktadır.

Empagliflozin

Farmakodinamik etkileşimler

Diüretikler:

Empagliflozin, tiyazidler ve loop diüretiklerinin diüretik etkisine katkıda bulunabilir, dehidratasyon ve hipotansiyon riskini arttırabilir (bkz. Bölüm 4.4).

İnsülin ve insülin salgılanmasını uyarıcı ajanlar:

İnsülin ve sülfonilüre gibi insülin salgılatıcı ilaçlar, hipoglisemi riskini arttırabilir. Bu nedenle, empagliflozin ile kombine olarak kullanıldıklarında, hipoglisemi riskini azaltmak için, insülin veya insülin salgılatıcı ilaçların daha düşük dozlarda kullanılması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

Farmakokinetik etkileşimler

Diğer ilaçların empagliflozin üzerindeki etkisi

In vitro veriler, insanlarda empagliflozinin primer metabolizma yolunun, üridin 5'- difosfoglukuronoziltransferazlar (UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ve UGT2B7) ile glukuronidasyon olduğunu düşündürmektedir. Empagliflozin, insanlarda geri alım (uptake) taşıyıcıları olan OAT3, OATP1B1 ve OATP1B3'ün substratıdır, ancak OAT1 ve OCT2'nin substratı değildir. Empagliflozin, P-glikoproteinin (P-gp) ve meme kanseri direnç proteininin (BCRP) bir substratıdır.

Empagliflozinin bir UGT enzimleri ve OAT3 inhibitörü olan probenesid ile eş zamanlı kullanılması, pik empagliflozin plazma konsantrasyonlarında (C) % 26 ve konsantrasyon zaman eğrisinin altında kalan alanda (EAA) % 53 oranında bir artışla sonuçlanmıştır. Bu değişiklikler klinik olarak anlamlı kabul edilmemiştir.

UGT indüksiyonunun empagliflozin üzerindeki etkisi (örneğin rifampisin veya fenitoin ile indüksiyon) çalışılmamıştır. Empagliflozinin, UGT enzimlerinin bilinen indükleyicileriyle birlikte kullanılması önerilmemektedir. Çünkü, etkililikte potansiyel bir azalma riski söz konusu olabilir. Bu UGT enzimlerinin indükleyicilerinden birisi ile birlikte kullanılması gerekiyorsa, SYNJARDY yanıtını değerlendirmek için glisemik kontrolün takip edilmesi uygun olacaktır.

Bir in vitro OAT3 ve OATP1B1/1B3 taşıyıcı inhibitörü olan gemfibrozil ile yürütülen bir etkileşim çalışması, iki ilacın birlikte alınmasını takiben, empagliflozin Cdeğerinin % 15, EAA değerinin ise % 59 arttığını göstermiştir. Bu değişiklikler, klinik olarak anlamlı kabul edilmemiştir.

Rifampisinle birlikte alınması ile OATP1B1/1B3 taşıyıcılarının inhibisyonu, empagliflozin Cdeğerlerinde % 75, EAA değerlerinde % 35 artışla sonuçlanmıştır. Bu değişiklikler, klinik olarak anlamlı kabul edilmemiştir.

Tek başına veya bir P-gp inhibitörü olan verapamil ile birlikte kullanılması halinde empagliflozin maruziyeti benzerdir. Bu durum, P-gp inhibisyonunun empagliflozin üstünde klinik olarak anlamlı bir etki oluşturmadığını göstermektedir.

Etkileşim çalışmaları, metformin, glimepirid, pioglitazon, sitagliptin, linagliptin, varfarin, verapamil, ramipril, simvastatin, torasemid ve hidroklorotiyazid ile eş zamanlı olarak uygulanmasının empagliflozinin farmakokinetiğini etkilemediğini düşündürmektedir.

Empagliflozinin diğer ilaçlar üzerindeki etkileri

Empagliflozin renal lityum atılımını artırabilir ve kan lityum seviyesini düşebilir. Empagliflozin başlatıldıktan ve doz değişikliklerinden sonra serum lityum konsantrasyonu daha sık izlenmelidir. Lityum serum konsantrasyonunu izlemek için, hasta lityum reçete eden doktora sevk edilmelidir.

In vitro çalışmalara göre, empagliflozin, CYP450 izoformlarını inhibe etmez, inaktive etmez veya indüklemez. Empagliflozin, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 veya UGT2B7'yi inhibe etmez. Bu nedenle, empagliflozin ile bu enzimlerin substratlarının birlikte uygulanması halinde majör CYP450 veya UGT izoformlarının rol oynadığı ilaç-ilaç etkileşimleri beklenmez.

Empagliflozin, terapötik dozlarda P-gp'i inhibe etmez. In vitro çalışmalara göre, empagliflozinin P-gp substratı olan etkin maddelerle etkileşime yol açması beklenmez.

Bir P-gp substratı olan digoksin ile empagliflozinin eş zamanlı kullanımı, digoksinin EAA değerinde % 6 ve Cdeğerinde % 14 oranında artışla sonuçlanmıştır. Bu değişiklikler klinik olarak anlamlı kabul edilmemiştir.

Empagliflozin, in vitro olarak, klinik olarak ilgili plazma konsantrasyonlarında, OAT3, OATP1B1 ve OATP1B3 gibi insan geri alım taşıyıcılarını inhibe etmez ve bu nedenle bu geri alım inhibitörlerinin substratları ile ilaç-ilaç etkileşimi beklenmez.

Sağlıklı gönüllülerde yürütülen etkileşim çalışmaları, empagliflozinin, metformin, glimepirid, pioglitazon, sitagliptin, linagliptin, simvastatin, varfarin, ramipril, digoksin, diüretikler ve oral kontraseptiflerin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak önemli bir etkisinin bulunmadığını düşündürmektedir.

Metformin

Önerilmeyen eş zamanlı kullanımlar

Alkol

Alkol intoksikasyonu, özellikle açlık, malnütrisyon veya karaciğer yetmezliği durumlarında, yüksek laktik asidoz riski ile ilişkilidir.

Organik katyonik taşıyıcılar (OKT)

Metformin OKT 1 ve OKT 2 taşıyıcılarının substratıdır. Metforminin aşağıdakilerle birlikte kullanımı halinde;

OKT 1 inhibitörleri (örneğin verapamil) metformin etkililiğini azaltabilir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Hasta gebe kalmayı planladığında ve gebelik süresince, diyabetin bu ilaç ile tedavi edilmemesi önerilir. Ancak, fetüste, anormal kan glikoz düzeylerinin neden olabileceği malformasyon riskini azaltmak için, kan glikoz düzeylerinin mümkün olduğu kadar normale yakın kalmasını sağlamak üzere insülin kullanılır.

SYNJARDY tedavisi sırasında uygun bir doğum kontrol yöntemi kullanılabilir. Empagliflozinin ve metforminin oral kontraseptiflerin farmakokinetiği üzerinde anlamlı bir klinik etkisi olmadığı düşünülmektedir (Bkz. Bölüm 4.5).

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda bu ilacın veya empagliflozinin kullanımı ile ilgili veri yoktur.

Hayvan çalışmaları gebelik, embriyonal / fetal gelişim, doğum ve/veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (Bkz. Bölüm 5.3). Hayvan çalışmaları, geç gebelik döneminde empagliflozinin plasentaya çok sınırlı bir oranda geçtiğini göstermiş, ancak erken embriyonik gelişim dönemi ile ilgili direkt veya indirekt zararlı etkiler oluşturduğunu göstermemiştir.

Bununla birlikte, hayvan çalışmaları, postnatal gelişim üzerinde advers etkiler ortaya çıktığını göstermiştir. Sınırlı miktarda veri, metforminin hamile kadınlarda kullanımının, konjenital malformasyon riskinde bir artışla ilişkili olmadığını düşündürmektedir. Empagliflozin ve metformin kombinasyonu veya metforminin tek başına verilmesiyle yapılan hayvan çalışmaları, sadece metforminin daha yüksek dozlarında üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

SYNJARDY gerekli olmadıkça, gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Metformin insan sütüne geçer. Bu ilaçla tedavi olanannelerin emzirdiği yeni doğanlar/infantlarda herhangi bir etki gösterilmemiştir. İnsanlarda, empagliflozinin süte geçişi ile ilgili bir veri yoktur. Mevcut hayvan verileri, empagliflozin ve metforminin süte geçtiğini göstermiştir. Yenidoğan/infantlar için bir risk gözardı edilemez.

Bu ilaç, emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

SYNJARDY veya empagliflozin için, insan fertilitesi üzerine etkileri konusunda bir çalışma yapılmamıştır. Empagliflozin ve metformin ile yapılan hayvan çalışmaları, fertilite üzerinde doğrudan veya dolaylı zararlı etkiler göstermemektedir (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

SYNJARDY, araç ve makine kullanımını minör düzeyde etkiler. Hasta, araç ve makine kullanımı sırasında, özellikle de SYNJARDY ile birlikte bir sülfonilüre ve/veya insülin alıyorsa, ortaya çıkabilecek hipoglisemiden kaçınmak için gerekli önlemleri alması konusunda uyarılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Klinik çalışmalarda en sık bildirilen advers reaksiyonlar, insülin ve/veya sülfonilüre ile kombinasyonunda hipoglisemi ve gastrointestinal semptomlar (bulantı, kusma, ishal, abdominal ağrı ve iştah kaybı) olmuştur. Klinik çalışmalarda, her bir bileşenin yan etkileri ile karşılaştırıldığında, metformine ekleme tedavisi olarak empagliflozin ile ek bir yan etki tanımlanmamıştır.

Advers reaksiyonların çizelgeli listesi

Advers reaksiyonlar mutlak sıklığa göre listelenmiştir. Sıklık tanımları şu şekildedir:

Çok yaygın (≥ 1/10), yaygın (≥ 1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila <1/100), seyrek (≥ 1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Sistem organ sınıfı	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan	Seyrek	Çok seyrek
		Vajinal
		moniliyaz,
		vulvovajinit,
		balanit ve
		diğer genital		Perineumda
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar		enfeksiyonlar İdrar yolu		nekrotizan fasit (Fournier
		enfeksiyonu		gangreni)
		(piyelonefrit
		ve ürosepsis
		dahil)
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Hipoglisemi (sülfonilüre veya insülin ile birlikte kullanıldığında)	Susama hissi Vitamin B12 düşüklüğü/ eksikliği		Diabetik Ketoasidoz	Laktik asidoz,
Sinir sistemi hastalıkları		Tat alma bozuklukları
Vasküler hastalıkları			Hacim deplesyonu	/www.turkiye.gov.tr/s

Tablo 2: Plasebo kontrollü çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimlerde bildirilen advers reaksiyonlar (MedDRA)

Gastrointestinal hastalıklar	Gastrointestinal semptomlar	Kabızlık
Hepato-bilier hastalıklar					Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallikler Hepatit
Deri ve deri altı doku hastalıkları		Prürit (jeneralize) Döküntü	Ürtiker Anjiyoödem		Eritem
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları		Ürinasyon artışı	Disüri		Tübülo- interstisyel nefrit
Araştırmalar		Serum lipidleri artışı	Kan kreatinin düzeyinde yükselme/ Glomerüler filtrasyon hızında azalma HCT artışı

Seçilmiş advers reaksiyonların açıklaması

Hipoglisemi

İlişkili çalışmalarda hipogliseminin sıklığı arka plandaki tedaviye bağlanmıştır ve hipoglisemi sıklığı, metformine eklenen empagliflozin ve plasebo için, linagliptin + metformine ekleme tedavisi olarak ve daha önce ilaçla tedavi görmemiş hastalarda empagliflozin + metformin

kombinasyonu ile empagliflozin ve metformini ayrı ayrı ürünler halinde alan hastalar karşılaştırıldığında ve standarttedaviyeekolarakalanhastalarla karşılaştırıldığında, benzerdir.

Hipoglisemi sıklığında artış, empagliflozinin, “metformin + bir sülfonilüreâ€� tedavisine eklenmesiyle (empagliflozin 10 mg: % 16,1, empagliflozin 25 mg % 11,5, plasebo % 8,4) veya “metformin + insülinâ€� tedavisine eklenerek uygulanmasıyla (empagliflozin 10 mg

% 31,3, empagliflozin 25 mg % 36,2, plasebo % 34,7) gözlenmiştir.

Majör hipoglisemi (yardım gerektiren olaylar)

Majör hipoglisemik olay yaşayan hastaların genel olarak sıklığı düşüktür (<% 1) ve metformine eklenen empagliflozin ve plasebo gruplarında ve daha önce ilaçla tedavi görmemiş hastalarda empagliflozin ve metformin kombinasyonu için, empagliflozin ve metformini ayrı ayrı ürünler halinde alan hastalarla ve standart tedaviye ek olarak alan hastalarla karşılaştırıldığında, benzerdir. Majör hipoglisemik olaylar, empagliflozin 10 mg, empagliflozin 25 mg ve plasebonun metformin ve insüline ekleme olarak uygulanması ile tedavi edilen hastalarda, sırasıyla, % 0,5, % 0 ve % 0,5 oranında görülmüştür. Metformin ve bir sülfonilüre kombinasyonu ile ve linagliptin ve metformine ekleme tedavisi olarak kullanıldığında, hiçbir hastada majör hipoglisemik olay görülmemiştir.

İdrar yolu enfeksiyonu

İdrar yolu enfeksiyonu advers olaylarının genel sıklığı, metformin ile tedavi edilen hastalardan empagliflozin 10 mg (% 8,8) kullananlarda, empagliflozin 25 mg (% 6,6) veya plasebo (% 7,8) kullanan hastalara göre daha yüksektir. Plasebo ile benzer şekilde, idrar yolu enfeksiyonu, kronik veya tekrarlayan idrar yolu enfeksiyonu öyküsü olan hastalarda empagliflozinle daha sık olarak bildirilmiştir. İdrar yolu enfeksiyonlarının yoğunluğu (hafif/orta/şiddetli) plasebo ile benzerdir. Kadın hastalarda idrar yolu enfeksiyonu, plasebo ile karşılaştırıldığında, empagliflozin 10 mg ile daha sık bildirilmiştir, ancak bu durum, empagliflozin 25 mg için geçerli değildir. Erkek hastalarda idrar yolu enfeksiyonlarının sıklığı düşüktür ve tedavi grupları arasında dengelidir.

Vajinal moniliyazis, vulvovajinit, balanit ve diğer genital enfeksiyonlar

Metformin ile tedavi edilen ve birlikte empagliflozin 10 mg (% 4) ve empagliflozin 25 mg (% 3,9) alan hastalarda, vajinal monoliyazis, vulvovajinit, balanit ve diğer genital enfeksiyonlar, birlikte plasebo alanlara göre (% 1,3) daha sık bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar, kadın hastalarda, empagliflozin ile, plaseboya göre, daha sık bildirilmiştir. Sıklıktaki farklılıklar erkek hastalarda daha az belirgindir. Genital sistem enfeksiyonları hafif veya orta dereceli yoğunlukta olmuştur; hiçbiri şiddetli yoğunlukta bulunmamıştır.

Ürinasyon artışı

Etki mekanizmasından beklendiği şekilde, metformin ile tedavi edilen hastalarda, ürinasyon artışı (pollaküri, poliüri, noktüri dahil olmak üzere ‘tercih edilen terim'lerle değerlendirilmiştir), metformine ekleme tedavisi olarak empagliflozin 10 mg (% 3) ve empagliflozin 25 mg (% 2,9) kullanan hastalarda, metformine eklenen plaseboya (% 1,4) göre daha sık gözlenmiştir. Ürinasyon artışı, çoğunlukla, hafif ve orta şiddettedir. Bildirilmiş noktüri sıklığı plasebo ve empagliflozin arasında karşılaştırılabilir oranlardadır (<% 1).

Hacim deplesyonu

hastalarda, hacim deplesyonu olayları, metformine ekleme tedavisi olarak empagliflozin 25 mg alan bir tek hastada bildirilmiştir.

Kan kreatinin düzeyinde yükselme/glomerüler filtrasyon hızında azalma

Kan kreatinin düzeyinde yükselme ve glomerüler filtrasyon hızında azalma görülen hastaların genel sıklığı, metformine ekleme tedavisi olarak kullanılan empagliflozin ve plasebo arasında benzerdir (kan kreatinin düzeyinde yükselme: Empagliflozin 10 mg için % 0,5, empagliflozin 25 mg için % 0,1, plasebo için % 0,4; glomerüler filtrasyon hızında azalma: empagliflozin 10 mg için % 0,1, Empagliflozin 25 mg için % 0, plasebo için % 0,2).

Metformine ekleme tedavisi olarak empagliflozin kullanan hastalarda başlangıçta görülen kreatinin düzeyinde artma ve tahmin edilen glomerüler filtrasyon hızında başlangıçtaki azalma, tedavinin devamı sırasında genellikle geçicidir veya tedavinin sonlanmasından sonra geri dönüşümlüdür.

Yukarıdakilerle tutarlı olarak, EMPA-REG OUTCOME çalışmasında empagliflozin ile tedavi edilen hastalarda, eGFR değerlerinde başlangıçta azalma (ortalama: 3 ml/dak/1,73 m) gözlenmiştir. Daha sonra ise, devam eden tedavi sırasında eGFR değerleri korunmuştur. Tedavinin kesilmesinden sonra ortalama eGFR, başlangıç değerlerine dönmüştür. Bu durum, bu renal fonksiyon değişikliklerinde akut hemodinamik değişikliklerin rol oynayabileceğini düşündürmektedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar Empagliflozin

Kontrollü klinik çalışmalarda, sağlıklı gönüllülerde 800 mg doza kadar (önerilen en yüksek

günlük dozun 32 katına eşdeğer) tek doz empaglifozin ve tip 2 diyabet hastalarında 100 mg doza kadar çoklu dozlarda empaglifozin (önerilen en yüksek günlük dozun 4 katına eşdeğer) ile herhangi bir toksisite gözlenmemiştir. Empagliflozin, idrarla glikoz atılımını arttırarak idrar hacminde artışa yol açmıştır. İdrar hacminde gözlenen artış doz bağımlı değildir ve klinik önemi yoktur. İnsanlarda 800 mg'ın üstündeki dozlarda bir deneyim yoktur.

Metformin

Metformin ile 85 g doza kadar hipoglisemi görülmemiştir, ancak bu durumlarda laktik asidoz ortaya çıkmıştır. Metforminin yüksek dozlarına bağlı doz aşımları veya eşlik eden riskler, laktik asidoza yol açabilir. Laktik asidoz tıbbi olarak acil bir durumdur ve hastanede tedavi edilmesi gerekir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Tedavi

Doz aşımı halinde, tedavi hastanın klinik durumuna uygun olarak başlatılmalıdır. Laktat ve metformini uzaklaştırmanınenetkiliyoluhemodiyalizdir.E mpagliflozinin hemodiyaliz ile

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.

Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi Belsoğukluğu, bakterilerin sebep olduğu bir enfeksiyondur. Cinsel ilişki yoluyla bulaşır ve dölyatağı boynunda, idrar yollarında, anüste, makatta ve boğazda enfeksyona sebep olabilir.