SYNAGIS 50 mg/0 5 ml IM enjeksiyonluk çözelti içeren flakon (1 flakon) Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanım için antienfektifler, spesifik immünoglobülinler ATC Kodu: J06BB16

Palivizumab, respiratuvar sinsisyal virüs (RSV) füzyon proteininin A antijenik bölümündeki bir epitopa yönelik olarak rekombinant DNA teknolojisiyle üretilmiş humanize bir IgGmonoklonal antikordur. Bu humanize monoklonal antikor insan (%95) ve mürin (%5) antikor sekanslarının bir bileşimidir. RSV'nin her iki alt tipi olan A ve B suşlarına karşı güçlü nötralizan ve füzyon inhibitörü aktiviteye sahiptir.

Yaklaşık 30 mcg/mL'lik palivizumab serum konsantrasyonlarının, pamuk sıçanı modelinde pulmoner RSV replikasyonunu %99 azalttığı gösterilmiştir.

Antiviral aktiviteye ilişkin in vitro çalışmalar

Palivizumabın antiviral aktivitesi, mikronötralizasyon tayininde değerlendirilmiş olup, bu tayinde antikorun artan konsantrasyonları, insan epitel hücreleri HEp-2 eklenmesinden önce RSV ile inkübe edilmiştir. 4-5 gün boyunca inkübasyon sonrasında, RSV antijeni enzime bağlı immunosorbent tayininde (ELISA) ölçülmüştür. Nötralizasyon titresi (%50 etkili konsantrasyon [EC50]), tedavi edilmemiş virüsle enfekte hücrelerle karşılaştırıldığında RSV antijeninin belirlenmesini %50 azaltmak için gerekli olan antikor konsantrasyonu olarak ifade edilir. Palivizumab, klinik RSV A ve RSV B izolatlarına karşı sırasıyla 0,65 mikrogram/mL (ortalama [standart sapma] = 0,75 [0,53] mikrogram/mL; n=69, aralık 0,07-2,89 mikrogram/mL) ve 0,28 mikrogram/mL'lik (ortalama [standart sapma] = 0,35 [0,23] mikrogram/mL; n=35, aralık 0,03-0,88 mikrogram/mL) medyan EC50 değerleri göstermiştir. Test edilen klinik RSV izolatlarının çoğunluğu (n=96) Birleşik Devletlerdeki hastalardan alınmıştır.

Direnç

Palivizumab, 262 ila 275 amino asitlerini saran antijenik saha II veya A antijenik saha olarak atıf yapılan olgun RSV F proteininin ekstraselüler domainindeki oldukça korunmuş bir alana bağlanır. İmmunoprofilakside başarısız olan 123 çocuktan alınan 126 klinik izolatın genotipik analizinde, palivizumaba direnç gösteren tüm RSV mutantlarının (n=8), F proteininin bu bölgesinde amino asit değişiklikleri içerdiği gösterilmiştir. RSV F proteininin A antijenik sahasının dışında hiçbir polimorfik veya polimorfik olmayan sekans varyansının, palivizumab

ile nötralizasyona dirençli RSV vermediği gösterilmiştir. Bu 8 klinik RSV izolatında en az bir palivizumaba direnç bağlantılı substitüsyon N262D, K272E/Q veya S275F/L tanınmış olup, bu durum bu hastalarda %6,3 sıklıkta direnç bağlantılı mutasyon kombinasyonu vermiştir. Klinik bulgulara ilişkin değerlendirme, RSV alt solunum yolu hastalığı geliştiren ve palivizumab immunoprofilaksi alan çocuklar arasında A antijenik saha sekans değişiklikleri ve RSV hastalık şiddeti arasında bir bağlantı ortaya çıkarmamıştır. İmmunoprofilaksi almamış hastalardan alınan 254 klinik RSV izolatının analizi, 2'sinde palivizumab direnç bağlantılı substitüsyon (1'i N262D ve 1'i S275F ile) ortaya çıkarmış olup, %0,79'lık direnç bağlantılı mutasyon sıklığı vermiştir.

İmmünojenisite

Palivizumaba karşı antikor, IMpact-RSV çalışmasında, ilk terapi kürü sırasında hastaların yaklaşık %1'inde gözlenmiştir. Bu geçici, düşük titreli idi, sürekli kullanıma (ilk ve ikinci sezon) karşın iyileşti ve ikinci sezon sırasında, 56 infanttan 55'inde (ilk sezon sırasında titreleri olan 2'si dahil) saptanamadı. İmmünojenisite, konjenital kalp hastalığı çalışmasında araştırılmamıştır. Palivizumaba karşı antikor, 4337 hastadaki (bu çalışmalara, gestasyonun

35. haftasında veya daha önce doğan, ve 6 aylık veya daha küçük çocuklar veya 24 aylık veya daha küçük olan ve bronkopulmoner displazisi olan, veya hemodinamik açıdan anlamlı konjenital kalp hastalığı olan çocuklar dahil edilmiştir) dört ilave çalışmada değerlendirilmiştir ve farklı çalışma zaman noktalarında, hastaların %0 -%1,5'inde gözlenmiştir. Antikorun varlığı ve advers reaksiyonlar arasında bir ilişki gözlenmemiştir. Bu nedenle, anti-ilaç antikor (ADA) yanıtlarının, klinik önem taşımadığı düşünülmektedir.

Liyofilize palivizumab kullanılan çalışmalar

RSV hastalığı profilaksisine ilişkin plasebo kontrollü bir çalışmada (IMpact-RSV çalışması) 1502 yüksek riskli çocuk (1002 SYNAGİS; 500 plasebo), 5 ay süreyle aylık 15 mg/kg dozunda palivizumab almış ve RSV ile ilgili hospitalizasyon insidansında %55 azalma olmuştur (p= <0,001). RSV hospitalizasyonu oranı plasebo grubunda %10,6 olmuştur. Buna göre, mutlak risk azalması %5,8 olup bu da bir hospitalizasyonu önlemek için gereken tedavi sayısının 17 olması anlamına gelmektedir. Palivizumab profilaksisine rağmen hospitalize edilen çocuklarda RSV hastalığının şiddeti, 100 çocuk başına yoğun bakım ünitesinde (YBÜ'de) kalma süresi ve 100 çocuk başına mekanik ventilasyon günleri açısından etkilenmemiştir.

İkinci bir RSV sezonu için verilen palivizumabın güvenliliğini incelemek amaçlı iki ayrı çalışmaya toplam 222 çocuk alınmıştır. Yüz üç (103) çocuğa ilk defa aylık palivizumab enjeksiyonları uygulanırken, 119 çocuk iki ardışık sezonda palivizumab almıştır. Her iki çalışmada da, gruplar arasında immünojenisite yönünden bir farklılık gözlemlenmemiştir. Ancak, bu amaçla yapılan bir çalışmada, izleyen bir RSV sezonunda ikinci tedavi kürünü alan hastalara uygulanan palivizumabın etkililiği resmi olarak araştırılmadığından, bu verilerin etkililik açısından anlamı bilinmemektedir.

Tek bir RSV sezonu içinde 7 doz palivizumab uygulanmasından sonraki farmakokinetik, güvenlilik ve immünojenisiteyi değerlendirmek için tasarlanan açık etiketli, prospektif çalışmada farmakokinetik veriler, çalışmaya alınan 18 çocuğun tümünde yeterli ortalama palivizumab düzeylerine ulaşıldığını göstermiştir. Bir çocukta ikinci palivizumab dozundan sonra geçici olarak düşük antipalivizumab antikoru düzeyleri gözlemlenmiş; bu da beşinci ve yedinci dozda saptanamayan düzeylere inmiştir.

Hemodinamik açıdan anlamlı konjenital kalp hastalığı olan, ≤ 24 aylık 1.287 hastada yapılan plasebo kontrollü bir çalışmada (639 SYNAGİS; 648 plasebo), 5 aylık 15 mg/kg SYNAGİS dozu, RSV hospitalizasyonu insidansında %45 azalma göstermiştir (p = 0,003) (konjenital kalp hastalığı çalışması). Gruplarda, siyanotik ve asiyanotik hastalar dengeli dağılmaktadır. RSV hospitalizasyonlarının oranı plasebo grubunda %9,7 ve SYNAGİS grubunda %5,3 olmuştur. Sekonder etkililik sonlanım noktaları 100 çocuk başına, toplam RSV hospitalizasyonu günlerinde (%56 azalma, p = 0,003) ve oksijen desteğinin artırıldığı toplam RSV günlerinde (%73 azalma, p = 0,014) plaseboyla karşılaştırıldığında SYNAGİS grubunda anlamlı azalmalar olduğunu göstermiştir.

Hemodinamik açıdan anlamlı konjenital kalp hastalığına sahip olan küçük çocuklarda retrospektif bir gözlemsel çalışma gerçekleştirilmiş olup, bu çalışmada yaşa, kardiyak lezyon türüne ve önceki düzeltici ameliyata göre SYNAGİS profilaksisi alan (1009) ve almayan (1009) hastalarda primer ciddi advers reaksiyonların (enfeksiyon, aritmi ve ölüm) meydana gelmesi karşılaştırılmıştır. Aritmi ve ölüm gibi önlenebilir ciddi advers reaksiyonların insidansı, profilaksi alan ve almayan çocuklarda benzerdir. Enfeksiyon gibi önlenebilir ciddi advers reaksiyonların insidansı, profilaksi almayan hastalarla karşılaştırıldığında profilaksi alan hastalarda daha düşüktü. Çalışmanın sonuçları, profilaksi almayan çocuklarla karşılaştırıldığında profilaksi alan hemodinamik açıdan anlamlı konjenital kalp hastalığı olan çocuklarda SYNAGİS ile ilişkili artan ciddi enfeksiyon, ciddi aritmi veya ölüm riski göstermemiştir.

Sıvı palivizumab kullanılan çalışmalar

Palivizumabın sıvı ve liyofilize formülasyonlarını doğrudan karşılaştırmak amacıyla iki klinik çalışma yürütülmüştür. İlk çalışmada, 153 prematüre infantın hepsi, farklı sıralar ile her iki formülasyonu da almıştır. İkinci çalışmada, 211 ve 202 prematüre infant veya kronik akciğer hastalığı olan çocuklar, sırasıyla sıvı ve liyofilize palivizumab almıştır. İki ilave çalışmada, sıvı palivizumab, araştırma amaçlı bir monoklonal antikoru, prematüre infantlarda veya BPD'si veya hemodinamik açıdan anlamlı KKH'si olan çocuklarda ciddi RSV hastalığının profilaksisini değerlendirmek amaçlı bir aktif kontrol olarak (3918 pediyatrik hasta) palivizumab kullanılmıştır (bu iki çalışmanın detayları için aşağıya bakınız). Bu klinik çalışmalarda rapor edilen advers reaksiyonlarıın toplam oranı ve paterni, advers reaksiyonlar nedeniyle çalışma ilacının kesilmesi ve ölümlerin sayısı, liyofilize formülasyon için klinik gelişim programları sırasında gözlemlenenler ile tutarlı idi. Bu çalışmalarda, palivizumab ile ilişkili kabul edilen herhangi bir ölüm olmamıştır ve yeni advers reaksiyonlar tespit edilmemiştir.

Prematüre Kronik Akciğer Hastalığı (PKAH) olan prematüre bebekler ve çocuklar: Kuzey Amerika'da, Avrupa Birliği'nde ve diğer 10 ülkede 347 merkezde yürütülen bu çalışmada, PKAH'si olan 24 aylık veya daha küçük yaştaki hastaları ve çalışmaya girişte 6 aylık veya daha küçük olan, prematüre doğumlu (35 hafta veya 35 haftadan az gestasyon) hastaları araştırılmıştır. Hemodinamik açıdan anlamlı konjenital kalp hastalığı olan hastalar, bu çalışmaya kaydedilmemiştir ve ayrı bir çalışmada araştırılmıştır. Bu çalışmada hastalar, araştırma amaçlı bir monoklonal antikor (N=3329) için aktif kontrol olarak kullanılan sıvı palivizumabın 5 adet 15 mg/kg aylık enjeksiyonunu (N=3306) almak üzere randomize edilmiştir. Hastalar, güvenlilik ve etkililik için 150 gün süreyle takip edilmiştir. Palivizumab alan bütün hastaların yüzde doksan sekizi çalışmayı tamamlanmıştır ve %97'si, beş enjeksiyonun hepsini almıştır. Primer sonlanım noktası, RSV nedeniyle hastaneye yatış insidansı idi. RSV nedeniyle hastaneye yatışlar, palivizumab grubundaki 3306 hastadan 62'sinde (%1,9) meydana gelmiştir. PKAH tanısı ile kaydolan hastalar içerisindeki RSV

nedeniyle hastaneye yatış oranı 28/723 (%3,9) olarak ve PKAH olmadan prematürite tanısı ile kaydolan hastalarda 34/2583 (%1,3) olarak gözlenmiştir.

KKH Çalışma 2: iki RSV sezonu boyunca Kuzey Amerika'da, Avrupa Birliği'nde ve diğer 4 ülkede 162 merkezde yürütülen bu çalışmada, hemodinamik açıdan anlamlı KKH'si olan, 24 aylık veya daha küçük hastalar araştırılmıştır. Bu çalışmada hastalar, araştırma amaçlı bir monoklonal antikor (N=624) için aktif kontrol olarak kullanılan sıvı palivizumabın 5 adet 15 mg/kg aylık enjeksiyonunu (N=612) almak üzere randomize edilmiştir. Hastalar, kardiyak lezyona (siyanotik vs. diğer) göre katmanlandırılmıştır ve güvenlilik ve etkililik için 150 gün süreyle takip edilmiştir. Palivizumab alan bütün hastaların yüzde doksan yedisi çalışmayı tamamlanmıştır ve %95'i, beş enjeksiyonun hepsini almıştır. Primer sonlanım noktası, advers reaksiyonların ve ciddi advers reaksiyonlarının bir özeti idi ve sekonder sonlanım noktası, RSV nedeniyle hastaneye yatış insidansı idi. RSV nedeniyle hastaneye yatış insidansı, palivizumab grubunda, 612 hastadan 16'sında(%2,6) olmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Palivizumabın sıvı formülasyonu:

Palivizumab sıvı formülasyonunun ve palivizumab liyofilize formülasyonunun farmakokinetiği ve güvenliliği 15 mg/kg intramüsküler uygulamanın ardından, 6 aylık veya daha küçük olan ve prematürite geçmişi olan (35 hafta veya daha erken gestasyon yaşı) 153 infanttaki bir çapraz geçişli çalışmada karşılaştırılmıştır. Bu çalışmanın sonuçları, palivizumabın dip serum konsantrasyonlarının, sıvı formülasyon ve liyofilize formülasyon arasında benzer olduğunu göstermiştir ve ayrıca sıvı ve liyofilize formülasyonun biyoeşdeğerliği gösterilmiştir.

Palivizumabın liyofilize formülasyonu:

Emilim:

Prematüre ve bronkopulmoner displazili pediyatrik popülasyonla yapılan profilaktik çalışmalarda, ilk enjeksiyondan sonra aylık 15 mg/kg dozundaki intramüsküler enjeksiyonlarla ortalama 30 gün süreyle, serumda yaklaşık 40 mikrogram/mL'lik ilaç konsantrasyonları elde edilmiştir. Bu konsantrasyonlar ikinci enjeksiyondan sonra yaklaşık 60 mikrogram/mL ve üçüncü ile dördüncü enjeksiyondan sonra yaklaşık 70 mikrogram/mL'dir.

Konjenital kalp hastalığı çalışmasından, ilk enjeksiyondan sonra aylık 15 mg/kg dozundaki intramusküler enjeksiyonlarla ortalama 30 gün süreyle, serumda yaklaşık 55 mikrogram/mL'lik ve dördüncü enjeksiyondan sonra yaklaşık 90 mikrogram/mL'lik ilaç konsantrasyonları elde edilmiştir.

Tek bir RSV mevsimi içinde 7 doz palivizumab uygulanmasından sonra farmakokinetik, güvenlilik ve immünojenisiteyi değerlendirmek için tasarlanmış olan bir prospektif faz II, açık çalışmaya katılan 18 çocuğun tümünde yeterli ortalama palivizumab düzeylerine ulaşıldığı gösterilmiştir.

Dağılım:

Erişkin gönüllülerde yapılan çalışmalarda Palivizumab ortalama 57 mL/kg dağılım hacmine sahiptir. Bu yönden insan IgGantikoruna benzeyen bir farmakokinetik profile sahiptir.

Biyotransformasyon:

Metabolizma değerlendirilmemiştir.

Eliminasyon:

Erişkin gönüllülerde yapılan çalışmalarda Palivizumab ortalama 18 gün yarılanma ömrüne sahiptir. Bu yönden insan IgGantikoruna benzeyen bir farmakokinetik profile sahiptir. Prematüre ve bronkopulmoner displazili pediyatrik popülasyonla yapılan profilaktik çalışmalarda, Palivizumab'ın ortalama yarılanma ömrü 20 gündür.

Doğrusallık /Doğrusal Olmayan Durum:

Palivizumab'ın farmakokinetiklerinin, serum konsantrasyonu zaman eğrisi altında kalan ortalama alan ve doz arasında doğrusal bir ilişki gösterdiği görünmektedir.

Ayrıca hemodinamik olarak anlamlı konjenital kalp hastalığı (KKH) bulunan ve yaşları 24 ay veya daha küçük olan, palivizumab verilmiş ve açık kalp cerrahisi için kardiyopulmoner bypass uygulanmış olan 139 pediyatrik hastada, ortalama serum palivizumab konsantrasyonu kardiyak bypasstan önce ortalama 100 mikrogram/mL'dir ve bypasstan sonra ortalama 40 mikrogram/mL'ye inmiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sinomolgus maymunları (maksimum doz 30 mg/kg), tavşanlar (maksimum doz 50 mg/kg) ve sıçanlarda (maksimum doz 840 mg/kg) tek doz toksikoloji çalışmaları yapılmıştır. Anlamlı bulgular gözlemlenmemiştir.

Kemirgenlerde yapılan çalışmalarda seçilmiş deneysel koşullar altında palivizumab varlığında RSV replikasyonunda artış veya RSV ile indüklenen patoloji veya kaçan virüs mutantlarının oluşmasına ilişkin göstergeler bulunmamıştır.

Yüksek Tansiyon Hipertansiyon sürekli anormal derecede yüksek olan kan basıncıdır. Tansiyon atardamarlarınızdaki kanın basıncıdır.

Asperger Sendromu Asperger sendromu, otistik gurubun bir bölümü olan bir özürdür. Bu genelde, gurubun daha ”yüksek” tarafında yer aldığı düşünülen kişilere uygun bir tanıdır.