SYNAGIS 50 mg/ml IM enjeksiyon için liyofilize toz içeren 1 flakon Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grup: Spesifik İmmünoglobulinler ATC Kodu: J06BB16

Palivizumab, respiratuvar sinsisyal virüsün (RSV) F proteininin A antijenik bölümündeki bir epitopa yönelik olarak rekombinant DNA teknolojisiyle üretilmiş hümanize bir IgGı monoklonal antikordur. Bu hümanize monoklonal antikor insan (%95) ve mürin (%5) amino asit sekanslarının bir bileşimidir. RSV’nin her iki alt tipi olan A ve B suşlarına karşı güçlü nötralizan ve füzyon inhibitörü aktiviteye sahiptir. Palivizumab iki ağır ve iki hafif zincirden oluşur ve ortalama molekül ağırlığı yaklaşık 148,000 daltondur.

Etki Mekanizması

Palivizumab RSV’ye karşı nötralize edici ve füzyonu inhibe edici aktivite gösterir. Bu aktiviteler, laboratuvar deneylerinde RSV replikasyonunu inhibe etmektedir.

Laboratuvar çalışmalarında dirençli RSV suşları izole edilebilmekle birlikte klinik RSV izolatlarından oluşan panelin tümü palivizumab tarafından nötralize edilmiştir. Yaklaşık 30 pg/ml’lik palivizumab serum konsantrasyonlarının, pamuk sıçanı modelinde pulmoner RSV replikasyonunu %99 azalttığı gösterilmiştir.

SYNAGİS’in etkin maddesi palivizumabın in vivo nötralize edici aktivitesi, RSV hastalığı nedeni ile trakeal yoldan entübe edilmiş 35 pediyatrik hastada yapılan randomize, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Bu hastalarda, palivizumab, alt solunum yollarındaki RSV miktarını kontrol hastaları ile karşılaştırıldığında anlamlı ölçüde azaltmıştır.

Antiviral aktiviteye ilişkin in vitro çalışmalar:

Palivizumabın antiviral aktivitesi, mikronötralizasyon tayininde değerlendirilmiş olup, bu tayinde antikorun artan konsantrasyonları, insan epitel hücreleri HEp-2 eklenmesinden önce RSV ile inkübe edilmiştir. 4-5 gün boyunca inkübasyon sonrasında, RSV antijeni enzime bağlı immunosorbent tayininde (ELISA) ölçülmüştür. Nötralizasyon titresi (%50 etkili konsantrasyon [EC50]), tedavi edilmemiş virüsle enfekte hücrelerle karşılaştırıldığında RSV antijeninin belirlenmesini %50 azaltmak için gerekli olan antikor konsantrasyonu olarak ifade edilir. Palivizumab, klinik RSV A ve RSV B izolatlarına karşı sırasıyla 0.65 mikrogram/ml (ortalama [standart sapma] = 0.75    [0.53] mikrogram/ml; n=69, aralık 0.07-2.89

mikrogram/ml) ve 0.28 mikrogram/ml’lik (ortalama [standart sapma] = 0.35 [0.23] mikrogram/ml; n=35, aralık 0.03-0.88 mikrogram/ml) medyan EC50 değerleri göstermiştir Test edilen klinik RSV izolatlarının çoğunluğu (n=96) Birleşik Devletlerdeki deneklerden alınmıştır.

Direnç:

Palivizumab, 262 ila 275 amino asitlerini saran antijenik saha II veya A antijenik saha olarak atıf yapılan olgun RSV F proteininin ekstraselüler domainindeki oldukça korunmuş bir alana bağlanır. İmmunoprofılakside başarısız olan 123 çocuktan alınan 126 klinik izolatın genotipik analizinde, palivizumaba direnç gösteren tüm RSV mutantlarının (n=8), F proteininin bu bölgesinde amino asit değişiklikleri içerdiği gösterilmiştir. RSV F proteininin A antijenik sahasının dışında hiçbir polimorfık veya polimorfık olmayan sekans varyansının, palivizumab ile nötralizasyona dirençli RSV vermediği gösterilmiştir. Bu 8 klinik RSV izolatında en az bir palivizumaba direnç bağlantılı substitüsyon N262D, K272E/Ç) veya S275F/L tanınmış olup, bu durum bu hastalarda %6.3 sıklıkta direnç bağlantılı mutasyon kombinasyonu vermiştir. Klinik bulgulara ilişkin değerlendirme, RSV alt solunum yolu hastalığı geliştiren ve palivizumab immunoprofılaksi alan çocuklar arasında A antijenik saha sekans değişiklikleri ve RSV hastalık şiddeti arasında bir bağlantı ortaya çıkarmamıştır. İmmunoprofılaksi almamış deneklerinden alınan 254 klinik RSV izolatının analizi, T sinde palivizumab direnç bağlantılı substitüsyon (l’i N262S ve l’i S275F ile) ortaya çıkarmış olup, %0.79’lık direnç bağlantılı mutasyon sıklığı vermiştir.

Klinik çalışmalar

RSV hastalığı profılaksisine ilişkin plasebo kontrollü bir çalışmada (IMpact-RSV çalışması) 1502 yüksek riskli çocuk (1002 SYNAGİS; 500 plasebo), 5 ay süreyle aylık 15 mg/kg dozunda palivizumab almış ve RSV ile ilgili hospitalizasyon insidansında %55 azalma olmuştur (p<0.001). RSV hospitalizasyonu oranı plasebo grubunda %10.6 olmuştur. Buna göre, mutlak risk azalması %5.8 olup bu da bir hospitalizasyonu önlemek için gereken tedavi sayısının 17 olması anlamına gelmektedir. Palivizumab profılaksisine rağmen hospitalize edilen çocuklarda RSV hastalığının şiddeti, 100 çocuk başına YBÜ’de kalma süresi ve 100 çocuk başına mekanik ventilasyon günleri açısından etkilenmemiştir.

İkinci bir RSV sezonu için verilen palivizumabın güvenliliğini incelemek amacıyla iki ayrı çalışmaya toplam 222 çocuk alınmıştır. Yüz üç (103) çocuğa ilk kez aylık palivizumab enjeksiyonları uygulanırken 119 çocuk iki ardışık sezonda palivizumab almıştır. Her iki çalışmada da gruplar arasında immünoj eni site yönünden fark gözlemlenmemiştir. Ancak, bu amaçla yapılan bir çalışmada, izleyen bir RSV sezonunda ikinci tedavi kürünü alan hastalara uygulanan palivizumabın etkinliği resmi olarak araştırılmadığından, bu verilerin etkinlik açısından anlamı bilinmemektedir.

Tek bir RSV sezonu içinde 7 doz palivizumab uygulanmasından sonra farmakokinetik, güvenlilik ve immünoj enisiteyi değerlendirmek için tasarlanan açık etiketli prospektif çalışmada farmakokinetik veriler, çalışmaya alınan 18 çocuğun tümünde yeterli ortalama palivizumab düzeylerine ulaşıldığını göstermiştir. Bir çocukta ikinci palivizumab dozundan sonra geçici olarak düşük antipalivizumab antikoru düzeyleri gözlemlenmiş, bu da beşinci ve yedinci dozda saptanamayan düzeylere inmiştir.

Hemodinamik açıdan anlamlı konjenital kalp hastalığı olan <24 aylık 1287 hastada yapılan plasebo kontrollü bir çalışmada (639 SYNAGİS; 648 plasebo) 5 adet aylık 15 mg/kg SYNAGİS dozu RSV hospitalizasyonu insidansı %45 azalma göstermiştir (p=0.003) (konjenital kalp hastalığı çalışması). Gruplarda siyanotik ve asiyanotik hastalar dengeli dağılmaktadır. RSV hospitalizasyonlannın oranı plasebo grubunda %9.7 ve SYNAGİS grubunda %5.3 olmuştur. Sekonder etkililik sonlamın noktaları, 100 çocuk başına, toplam RSV hospitalizasyonu günlerinde (%56 azalma, p=0.003) ve oksijen desteğinin artırıldığı toplam RSV günlerinde (%73 azalma, p=0.014) plaseboyla karşılaştırıldığında SYNAGİS grubunda anlamlı azalmalar olduğunu göstermiştir.

Hemodinamik açıdan anlamlı kongenital kalp hastalığına sahip olan küçük çocuklarda retrospektif bir gözlemsel çalışma gerçekleştirilmiş olup, bu çalışmada yaşa, kardiyak lezyon türüne ve önceki düzeltici ameliyata göre SYNAGİS profılaksi alan (1009) ve almayan (1009) hastalarda primer ciddi advers olayların meydana gelmesi karşılaştırılmıştır. Aritmi ve ölüm önlenebilir ciddi advers olaylarının (PSAE) insidansı, profılaksi alan ve almayan çocuklarda benzerdir. Enfeksiyon önlenebilir ciddi advers olaylarının (PSAE) insidansı, profılaksi almayan hastalarla karşılaştırıldığında profılaksi alan hastalarda daha düşüktü. Çalışmanın sonuçlan, profılaksi almayan çocuklarla karşılaştırıldığında profılaksi alan hemodinamik açıdan anlamlı konjenital kalp hastalığı olan çocuklarda SYNAGİS ile ilişkili artan ciddi enfeksiyon, ciddi aritmi veya ölüm riski göstermemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

i Genel Özellikler

Emilim:

Prematüre ve bronkopulmoner displazili pediyatrik popülasyonla yapılan profılaktik çalışmalarda, ilk enjeksiyondan sonra aylık 15 mg/kg dozundaki intramüsküler enjeksiyonlarla ortalama 30 gün süreyle, serumda yaklaşık 40 mikrogram/ml’lik ilaç konsantrasyonlan elde edilmiştir. Bu konsantrasyonlar ikinci enjeksiyondan sonra yaklaşık 60 mikrogram/ml ve üçüncü ile dördüncü enjeksiyondan sonra yaklaşık 70 mikrogram/ml’dir.

Konjenital kalp hastalığı çalışmasından, ilk enjeksiyondan sonra aylık 15 mg/kg dozundaki intramüsküler enjeksiyonlarla ortalama 30 gün süreyle, serumda yaklaşık 55 mikrogram/ml’lik ve dördüncü enjeksiyondan sonra yaklaşık 70 mikrogram/ml’lik ilaç konsantrasyonları elde edilmiştir.

Pediyatrik hastalarda ikinci sezonda verilen palivizumab ile ilk ve dördüncü enjeksiyonları takiben ortalama serum konsantrasyonlan sırasıyla 60 mikrogram/mL ve 90 mikrogram/mL’dir.

Hemodinamik olarak anlamlı konjenital kalp hastalığı (CHD) bulunan ve yaşlan 24 ay veya daha küçük olan, palivizumab verilmiş ve açık kalp cerrahisi için kardiyopulmoner baypas uygulanmış olan 139 pediyatrik hastada, ortalama serum palivizumab konsantrasyonu kardiyak baypastan önce ortalama 100 mikrogram/ml’dir ve baypastan sonra ortalama 40 mikrogram/ml’ye inmiştir.

Tek bir RSV mevsimi içinde 7 doz palivizumab uygulanmasından sonra farmakokinetik, emniyet ve immünoj eni siteyi değerlendirmek için tasarlanmış olan bir prospektif faz II, açık çalışmaya katılan 18 çocuğun tümünde yeterli ortalama palivizumab düzeylerine ulaşıldığı gösterilmiştir.

Dağılım:

Erişkin gönüllülerde yapılan çalışmalarda Palivizumab ortalama 57 ml/kg dağılım hacmine sahiptir. Bu yönden insan IgGı antikoruna benzeyen bir farmakokinetik profile sahiptir.

Biyotransformasvon:

Metabolizma değerlendirilmemiştir. Eliminasvon:

Erişkin gönüllülerde yapılan çalışmalarda Palivizumab ortalama 18 gün yarılanma ömrüne sahiptir. Bu yönden insan IgGı antikoruna benzeyen bir farmakokinetik profile sahiptir.

Prematüre ve bronkopulmoner displazili pediyatrik popülasyonla yapılan profılaktik çalışmalarda, Palivizumab’ın ortalama yarılanma ömrü 20 gündür.

Doğrusallık /Doğrusal Olmayan Durum:

Palivizumab’ın farmakokinetiklerinin, serum konsantrasyonu zaman eğrisi altında kalan ortalama alan ve doz arasında doğrusal bir ilişki gösterdiği görünmektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sinomolgus maymunları (maksimum doz 30 mg/kg), tavşanlar (maksimum doz 50 mg/kg) ve sıçanlarda (maksimum doz 840 mg/kg) tek doz toksikoloji çalışmaları yapılmıştır. Anlamlı bulgular gözlemlenmemiştir.

Kemirgenlerde yapılan çalışmalarda seçilmiş deneysel koşullar altında palivizumab varlığında RSV replikasyonunda artış veya RSV ile indüklenen patoloji veya kaçan virüs mutantlannın oluşmasına ilişkin göstergeler bulunmamıştır.

Rahim Boyu ( Serviks ) Kanseri Rahim boynu (serviks) kanseri 35 yaş altı kadınlarda görülen vakalarda meme kanserinden sonra ikinci sırayı alır.Serviks kanserinin gelişmesi yıllarca sürebilir.

Kolon, Rektum yada Bağırsak Kanseri Bağırsak kanseri kolon veya rektumda (arka geçit) herhangi bir bölgede ortaya çıkabilir.Kolorektal kanser erken safhalarda teşhis edilmesi halinde daha kolay ve daha başarılı bir şekilde tedavi edilir.