SUPREFACT 1.05mg/gr nasal solüsyon Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Gonadotropin salıverici hormon anal oğlan ATC kodu: L02AE01

SUPREFACT’m etken maddesi buserelin, gonadotropin serbestleştirici hormonun (GnRH) aktif bir analoğudur. Buserelin’in düzenli alınımı sonucu gonadotropinlerin ve gonad steroidlerinin sekresyonu belirgin bir şekilde inhibe edilir.

Hipofız-gonad fonksiyonu üzerindeki inhibisyon etkisi hipofızdeki LH-RH reseptörlerinin desensitizasyonu ile açıklanır.

Erkeklerde gonadotropin sekresyonunun inhibe edilmesi sonucu testosteron sentezi ve sekresyonunda sürekli bir azalma elde edilir. Kadınlarda, pulsatil gonadotropin salıverilmesinin eliminasyonu östrojen sekresyonunu inhibe eder.

Buserelin’in gonad steroidleri üzerindeki supresif etkisi hem uygulanan günlük doza, hem de uygulamanın sıklığına ve tedavi süresine bağlıdır.

Buserelin’in serum seviyesi tespit edilebilme limitlerinin altında bile olsa, hipofız bezinin ön lobundaki reseptörlere güçlü bağlanması nedeniyle, gonadotropinin salıverilmesi etkisi devam eder (yaklaşık 3 saat).

Uzun süreli Buserelin tedavisi sırasında sadece gonadotropinlerin sekresyonu inhibe olur, diğer hipofız hormonlarının (prolaktin, büyüme hormonu, ACTH, TSH) sekresyonu ise bundan direkt olarak etkilenmez. Ancak, östrojen eksikliği, büyüme hormonu ve prolaktinin salgılanmasında azalmaya sebep olabilir. Adrenal steroidlerin salgılanması etkilenmez.

Prostat karsinomunun tedavisinde buserelin, testisteki testosteron sentezinin tam inhibisyonu bakımından orşiektomi ile eşdeğerdedir. Buserelin’in orşiektomiye nazaran avantajı, etkisinin reversibl oluşu ve psikolojik strese daha az sebep olmasıdır. Orşiektomiden farklı olarak, aynı zamanda hipofızden gonadotropin salgılanmasını inhibe eder.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim: Buserelin suda erir. Nazal yoldan usulüne uygun olarak kullanıldığında burun mukozasından güvenli bir şekilde rezorbe olur; böylece yeterli derecede yüksek plazma seviyeleri sağlanabilir.

Buserelin nazal solüsyondan, nazal emilim %1-3’dür. 200pg’ın subkütan enjeksiyonunda, biyoyararlanım % 70’dir. Oral uygulamada, buserelin etkisizdir.

Dağılım: Buserelin öncelikli olarak biyolojik hedef organı olan hipofız ön lobunda biriktiği gibi karaciğerde ve böbreklerde de birikir.

Buserelin, serumda ağırlıklı olarak bozulmadan aktif formunda dolaşır. Proteinlere %15 oranında bağlanır.

Biyotransformasvon: Buserelin, peptidazlar tarafından (piroglutamil peptidaz ve kimotripsin benzeri endopeptidazlar), gastrointestinal sistemde metabolize olduğu gibi, böbrek ve karaciğerde de metabolize olur ve böylece inaktif hale getirilir. Hipofız bezinde, reseptöre bağlı buserelin, membranda yer alan enzimler tarafından inaktive edilir.

Buserelin dozunun küçük bir kısmı anne sütüne geçer. Mevcut klinik deneyimlere göre bu miktarın bebeklerde hormonal bir etkisi yoktur.

Eliminasvon: Eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık olarak intravenöz uygulama sonrası 50 ila 80 dakika, subkutan uygulama sonrası 80 dakika ve intranazal uygulama sonrası 1 ila 2 saattir.

Buserelin ve inaktif metabolitleri böbrek ve safra yoluyla vücuttan atılırlar. Serum konsantrasyonu ve idrardaki buserelin miktarı, aynı zaman profilini göstermiştir. Erkeklerde, idrarda metabolize olmamış buserelin miktarı yaklaşık %50’dir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Kronik toksisite:

Sıçanlar, köpekler ve maymunlar üzerinde yapılan uzun süreli farmakoloji ve toksikoloji çalışmalarında toksisite veya histopatolojik değişikliklerin bulguları saptanmamış, gözlenen endokrin etkiler gonadlarda sınırlı kalmıştır.

Sıçanlardaki uzun süreli tedavide, hipofız adenomu ortaya çıkmış, köpekler ve maymunlarda ise bu fenomen saptanmamıştır.

Karsinojenite:

Buserelin, yürütülen çalışmaların herhangi birinde karsinojenik potansiyel göstermemiştir. Mutajenite

Buserelin, yürütülen çalışmaların herhangi birinde mutajenik potansiyel göstermemiştir.

Teratojenite:

Sıçanlarda yüksek dozlardan sonra fötal malformasyonlar gözlenmiştir. Buserelin, embriyotoksik veya teratojenik etkilere sahip değildir. Hayvan çalışmalarında matemal toksisite veya fetotoksik etkiler gözlenmemiştir.

İmmünotoksikoloj i

Hayvanlarda ve insanlarda, uzun süreli tedavi sırasında bile buserelin’e karşı antikor oluşmamıştır.

Lokal tolerans

Buserelinin enjeksiyon sonrası veya aköz solüsyonlar şeklinde mukozaya uygulama sonrası lokal toleransı yüksek düzeydedir. Buserelin implantlannın lokal toleransı iyi ve enjeksiyon yerindeki doku reaksiyonu azdır.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.