5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapotik grup: Diğer antidepresanlar ATC kodu: N06AX16

Etki mekanizması:

noradrenalin geri alım inhibitörleri olduklarını göstermiştir. Venlafaksin ayrıca dopamin alımını da zayıf oranda inhibe etmektedir. Venlafaksin ve ODV, sadece kronik olarak bu etkiyi gösteren trisiklik ajanların aksine, hem akut (tek doz), hem de kronik uygulamadan sonra β-adrenerjik duyarlılığı azaltır. Bu özellik, venlafaksinin antidepresan etkisinin daha hızlı başlamasına neden olabilir. Venlafaksin ve ODV, nörotransmitter geri alımı ve reseptör bağlanımına ilişkin genel etkileri bakımından son derece benzerdir.

Venlafaksin sıçan beyninde muskarinik, kolinerjik, H-histaminerjik veya α-adrenerjik reseptörleri için in vitro gerçek anlamda hiçbir etkiye sahip değildir. Bu reseptörler üzerindeki farmakolojik etki, antikolinerjik, sedatif ve kardiyovasküler yan etkiler gibi diğer antidepresan tıbbi ürünlerinde görülen çeşitli yan etkilerle ilişkili olabilir.

Venlafaksin monoamin oksidaz (MAO) inhibitör aktivitesine sahip değildir.

İn vitro çalışmalar, venlafaksinin opiat veya benzodiazepine duyarlı reseptörlere gerçek anlamda hiçbir etkiye sahip olmadığını göstermiştir.

Klinik etkinlik ve güvenlik:

Majör depresif epizotlar

Venlafaksin hızlı salımın majör depresif epizotların tedavisine yönelik etkililiği, 375 mg/güne kadar olan dozlar için süresi 4 ila 6 hafta arasında değişen beş randomize, çift kör, plasebo kontrollü, kısa süreli çalışmalarda gösterilmiştir. Venlafaksin yavaş salımın majör depresif epizotların tedavisine yönelik etkililiği ise, 75 ila 225 mg/gün aralığındaki dozları içeren 8 ila 12 haftalık, kısa süreli, plasebo kontrollü iki çalışma kapsamında kanıtlanmıştır.

Uzun süreli bir çalışmada, 8 haftalık açık etiketli çalışmada ayakta tedavi gören ve venlafaksin yavaş salıma (75, 150 veya 225 mg) yanıt veren erişkin hastalar, aynı venlafaksin yavaş salım dozlarına veya plaseboya tekrarlama (relaps) gözlemi için 26 haftaya kadar randomize edilmiştir.

İkinci uzun süreli çalışmada venlafaksinin 12 ay süreyle tekrarlayan majör depresif epizotların önlenmesine ilişkin etkililiği, son depresyon epizodunda venlafaksin tedavisine (günde iki kez 100 ila 200 mg) yanıt vermiş olan ve ayakta tedavi alan erişkin hastalar üzerinde uygulanan plasebo kontrollü çift kör klinik çalışma kapsamında kanıtlanmıştır.

Yaygın anksiyete bozukluğu

Venlafaksin yavaş salım tabletlerinin yaygın anksiyete bozukluğunun (GAD) tedavisine yönelik etkililiği, ayakta tedavi gören erişkin hastalar üzerinde iki 8 haftalık, plasebo kontrollü, sabit doz çalışması (75 ila 225 mg/gün), bir 6 aylık, plasebo kontrollü, sabit doz çalışması (75 ila 225 mg/gün) ve bir 6 aylık, plasebo kontrollü, esnek doz (37,5, 75 ve 150 mg/gün) çalışması kapsamında kanıtlanmıştır.

37,5 mg/gün dozunun plaseboya karşı üstünlüğü kanıtlanmış olmasına karşın, bu doz, daha yüksek dozlar kadar tutarlı bir etki göstermemiştir.

Sosyal anksiyete bozukluğu

Venlafaksin yavaş salım tabletlerinin sosyal anksiyete bozukluğunun tedavisine yönelik etkililiği, ayakta tedavi alan erişkin hastalar üzerinde dört çift kör, paralel grup, 12 hafta süreli, çok merkezli, plasebo kontrollü, esnek doz çalışması ve bir çift kör, paralel grup, 6 ay süreli, plasebo kontrollü, sabit/esnek doz çalışması kapsamında kanıtlanmıştır. Hastalara 75 ila 225 mg/gün aralığında dozlar verilmiştir. 6 aylık çalışmada 75 mg/gün grubuna kıyasla 150 ila 225 mg/gün grubunda daha yüksek etkililiğe dair kanıt elde edilmemiştir.

Panik bozukluk

Venlafaksin uzatılmış salım tabletlerinin panik bozukluk tedavisindeki etkililiği, ayakta tedavi alan agorafobi ile birlikte veya agorafobi olmaksızın görülen, erişkin panik bozukluğu hastaları üzerinde iki çift kör, 12 haftalık, çok merkezli, plasebo kontrollü çalışma aracılığıyla kanıtlanmıştır. Panik bozukluğu çalışmalarında uygulanan başlangıç dozu 7 gün süreyle 37,5 mg/gündür. Hastalara ardından bir çalışmada 75 veya 150 mg/gün veya diğer çalışmada 75 veya 225 mg/gün sabit doz uygulanmıştır.

Etkililik aynı zamanda, açık etiketli tedaviye yanıt veren ve ayakta tedavi alan erişkin hastalarda uzun süreli güvenlilik, etkililik ve tekrarlamayı önlemeye yönelik bir uzun süreli, çift kör, plasebo kontrollü, paralel grup çalışması aracılığıyla da kanıtlanmıştır. Hastalar, açık etiketli fazın sonunda almış oldukları venlafaksin yavaş salım dozunu (75, 150 veya 225 mg) almayı sürdürmüştür.

Kardiyak elektrofizyoloji

Sağlıklı bireylerde yapılan özel bir QTc çalışmasında, venlafaksin, 450 mg/gün supraterapötik bir dozda (günde iki kez 225 mg verilen) QT aralığını klinik olarak anlamlı ölçüde uzatmamıştır. Bununla birlikte, pazarlama sonrası deneyimlerde özellikle aşırı doz kullanan veya QTc uzaması/TdP için diğer risk faktörleri olan hastalarda, QTc uzaması/TdP ve ventriküler aritmi vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4, 4.8 ve 4.9).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Venlafaksin, ağırlıklı olarak aktif metaboliti O-desmetilvenlafaksine (ODV) metabolize edilmektedir. Venlafaksinin ve ODV'in ortalama ± SD plazma yarılanma ömürleri sırasıyla 5±2 saat ve 11±2 saattir. Venlafaksinin ve ODV'in kararlı durum konsantrasyonları, oral çoklu doz terapisinden itibaren 3 gün içerisinde elde edilmektedir. Venlafaksin ve ODV, 75 mg/gün ila 450 mg/gün doz aralığında doğrusal kinetik özellik göstermektedir.

Emilim:

Oral tek doz uygulanan hızlı salımlı venlafaksinin en az %92'si emilir. Mutlak biyoyararlanımı presistemik metabolizması nedeniyle %40 ila %45 arasıdır. Hızlı salım venlafaksinin uygulanmasını takiben, venlafaksin ve ODV'nin pik plazma konsantrasyonu sırasıyla 2 ve 3 saatte oluşur. Venlafaksin uzatılmış salımlı formların uygulanmasını takiben venlafaksin ve ODV pik plazma konsantrasyonuna sırasıyla 5,5 ve 9 saat içerisinde ulaşılır. Hızlı salımlı tablet ve uzatılmış salımlı formlarında eşit dozda venlafaksin uygulandığında; uzatılmış salımlı formlar hızlı salımlı tabletlere kıyasla daha yavaş ancak eşit miktarda emilim sağlar. Besinlerle birlikte alınmasının venlafaksinin veya ODV'nin biyoyararlanımı üzerine etkisi yoktur.

Dağılım:

Terapötik konsantrasyonlarında venlafaksin ve ODV insan plazma proteinlerine minimum düzeyde (sırasıyla %27 ve %30) bağlanır. Bu yüzden protein bağlanmasına bağlı ilaç etkileşimi beklenmez. Kararlı durumdaki venlafaksinin dağılım hacmi intravenöz uygulamayı takiben 4,4±1,6 L/kg'dır.

Biyotransformasyon:

Venlafaksin yaygın hepatik metabolizmaya uğramaktadır. İn vitro ve in vivo çalışmalar, venlafaksinin CYP2D6 tarafından ana aktif metaboliti ODV'ye biyotransformasyon geçirdiğini göstermektedir. İn vitro ve in vivo çalışmalar ayrıca venlafaksinin CYP3A4 tarafından minör, daha az aktif bir metabolit olan N-desmetilvenlafaksine metabolize olduğunu göstermektedir. İn vitro ve in vivo çalışmalar venlafaksinin CYP2D6'nın zayıf bir inhibitörü olduğunu ortaya koymuştur. Venlafaksin, CYP1A2, CYP2C9 veya CYP3A4'ü inhibe etmemiştir.

Eliminasyon:

Venlafaksin ve metabolitleri ağırlıklı olarak böbreklerden atılmaktadır. Bir venlafaksin dozunun yaklaşık %87'si 48 saat içerisinde değişmemiş venlafaksin (%5), konjüge olmayan ODV (%29), konjüge ODV (%26) veya diğer minör inaktif metabolitler (%27) şeklinde idrarda bulunur. Venlafaksin ve ODV'nin ortalama ± SD plazma kararlı durum klirensleri sırasıyla 1,3±0,6 L/saat/kg ve 0,4±0,2 L/saat/kg'dır.

Doğrusallık /Doğrusal Olmayan Durum:

Venlafaksin ve ODV, 75 mg/gün ile 450 mg/gün doz aralığında doğrusaldır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaş ve Cinsiyet:

Yaş ve cinsiyet venlafaksin ve ODV'nin farmakokinetiğini önemli derecede etkilememektedir.

CYP2D6 yaygın/zayıf metabolizörleri:

CYP2D6 zayıf metabolizörlerde venlafaksinin konsantrasyonları güçlü metabolizörlere kıyasla daha yüksektir. Venlafaksin ve ODV'nin EAA'sı zayıf ve güçlü metabolizörlerde benzer olduğundan, bu iki grup için farklı venlafaksin doz rejimi gerekmemektedir.

Karaciğer bozukluğu bulunan hastalar:

Child-Pugh A (hafif karaciğer bozukluğu) ve Child-Pugh B (orta şiddette karaciğer bozukluğu) hastalarında venlafaksin ve ODV yarılanma ömürleri normal hastalara kıyasla uzamıştır. Gerek venlafaksinin gerekse ODV'nin oral klirensi azalmıştır. Hastalar arasında büyük oranda değişkenlik gözlenmiştir. Şiddetli karaciğer bozukluğu bulunan hastalarla ilgili veriler sınırlıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Böbrek yetmezliği bulunan hastalar:

Normal hastalarla karşılaştırıldığında diyaliz hastalarının venlafaksin atılım yarılanma ömrü yaklaşık %180 oranında uzamış, klirens ise yaklaşık %57 oranında azalmıştır, ODV atılım yarılanma ömrü yaklaşık %142 oranında uzamış ve klirensi yaklaşık %56 oranında azalmıştır. Ağır böbrek yetmezliği bulunan hastalar ve hemodiyalize ihtiyaç duyulan hastalar için doz ayarlaması gereklidir (bkz. Bölüm 4.2).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçan ve farelerde venlafaksin ile yapılan çalışmalarda karsinojenisite ile ilgili herhangi bir bulguya rastlanmamıştır. Venlafaksin; geniş çaplı in vitro ve in vivo çalışmalarında mutajenik bulunmamıştır.

Üreme toksisitesi ile ilgili hayvan çalışmalarında sıçanlarda yeni doğan ağırlığında azalma, ölü doğum, emzirmenin ilk 5 günü içerisinde yeni doğan ölümlerinde artış gözlenmiştir. Ölümlerin sebebi bilinmemektedir. Bu etkiler 30 mg/kg/gün dozunda, insanların günlük dozu olan 375 mg vanlafaksin'in 4 katında görülmüştür (mg/kg bazında). Bu etkiler için hiç bir etkinin görülmediği doz insan dozunun 1.3 katıdır. İnsanlardaki potansiyel risk bilinmemektedir.

ODV'ye maruz kalan erkek ve dişi sıçanlarda yapılan bir çalışmada fertilitede azalma gözlenmiştir. Bu ODV maruziyeti 375 günlük insan venlafaksin dozunun yaklaşık olarak 1-2 katı bulunmuştur. Bu bulgunun insanlarla ilgisi bilinmemektedir.

Travma Sonrası Bunalımı Travmatik bir olay, günlük olağan olayların dışında olan ve kişiyi derinden rahatsız eden bir olaydır.Birçok olay böyle bir etki gösterebilir.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.