Seyreltilmiş çözeltiyi en az bir saat sürecek şekilde verin. Seyreltildikten sonra, infüzyon kabındaki çözeltinin infüzyonu, sekiz saat içerisinde tamamlanmalıdır.

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: İmmunosupresanlar, interlökin inhibitörleri ATC kodu: L04AC05

Etki mekanizması

Ustekinumab, insan sitokinleri interlökin IL-12 ve IL-23'deki ortak p40 protein alt birimine özgün olarak bağlanan, tamamıyla insan IgG1κ monoklonal antikorudur. Ustekinumab, insan IL-12 ve IL-23'ün biyoaktivitesini, p40' ın immün hücre yüzeyinde eksprese olan IL-12Rβ1 reseptör proteinine bağlanmalarını engelleyerek inhibe eder. Ustekinumab, önceden IL-12Rβ1 hücre yüzey

reseptörlerine bağlanmış olan IL-12 veya IL-23'e bağlanamaz. Bu nedenle ustekinumabın, IL-12 ve/veya IL-23 reseptörlerini taşıyan hücrelerin kompleman veya antikor aracılı sitotoksisitelerine katkıda bulunması olası değildir. IL-12 ve IL-23, makrofajlar ve dendritik hücreler gibi antijen sunucu hücrelerin aktive edilmiş formları tarafından salgılanan heterodimerik sitokinlerdir ve her iki sitokin de immün fonksiyonlarda yer alır. IL-12, doğal öldürücü (NK) hücreleri stimüle eder ve CD4+ T hücrelerinin T yardımcı 1 (Th1) fenotipine farklılaşmasını yönlendirir. IL-23, T yardımcı 17 (Th17) yolağını indükler. Ancak IL-12 ve IL-23'ün anormal regülasyonu, psoriasis, psoriatik artrit,Crohn hastalığı ve ülseratif kolit gibi immün aracılı hastalıklarla ilişkilendirilmiştir.

Ustekinumabın psoriasis, psoriatik artrit,Crohn hastalığı ve ülseratif kolitte klinik etkisini, IL-12 ve IL-23'ün ortak p40 alt-ünitesine bağlanıp, bu hastalıkların patolojisinde merkezi bir yer oluşturan Th1 ve Th17 sitokin yolaklarını kesintiye uğratarak gösterebildiği düşünülmektedir.

Crohn hastalarında, ustekinumab tedavisi indüksiyon fazı sırasında C-Reaktif Protein (CRP) ve fekal kalprotektin de dahil olmak üzere inflamatuar markerlarda azalmaya neden olur ve bu durum idame fazı boyunca devam eder. CRP, çalışmanın uzatması sırasında değerlendirilmiş ve idame sırasında gözlemlenen azalmalar genellikle 252. haftaya kadar devam etmiştir.

Ülseratif kolit hastalarında ustekinumab ile tedavi, indüksiyon fazı sırasında CRP ve fekal kalprotektin dahil inflamatuar markerlarda azalma ile sonuçlanmış ve bu, idame fazı boyunca ve çalışmanın 92. haftaya kadar uzatması boyunca devam etmiştir.

Aşılama

Psoriasis Çalışması 2'nin (PHOENIX 2) uzun dönem uzatmasında, en az 3,5 yıl boyunca STELARA ile tedavi edilmiş yetişkin hastalar, hem pnömokokkal polisakkarite hem de tetanoz aşısına karşı, sistemik olmayan tedavi gören psoriasis kontrol grubuyla benzer antikor cevabı göstermişlerdir. Benzer oranda yetişkin hastada koruyucu seviyede anti-pnömokokkal ve anti- tetanoz antikorları gelişmiş ve antikor titreleri STELARA ile tedavi edilen hastalarda ve kontrol gruplarında benzer bulunmuştur.

Klinik etkililik Crohn Hastalığı

Ustekinumabın güvenlilik ve etkililiği orta ile şiddetli Crohn hastalığına sahip yetişkin hastalarla (Crohn Hastalığı Aktivite Endeksi [CDAI] skoru ≥ 220 ila ≤ 450) yürütülen üç randomize, çift kör, plasebo kontrollü, çok merkezli çalışmada değerlendirilmiştir. Klinik geliştirme programı,

toplamda 52 haftalık tedaviyi temsil eden 8 haftalık iki intravenöz indüksiyon çalışması (UNITI-1 ve UNITI-2) ile onları takip eden 44 haftalık bir subkutan randomize geri çekilme idame çalışmasından (IM-UNITI) oluşmuştur.

İndüksiyon çalışmalarına 1409 (UNITI-1, n = 769; UNITI-2 n = 640) hasta dahil edilmiştir. İndüksiyon çalışmalarının birincil sonlanım noktası, 6. hafta itibariyle klinik yanıt vermeye devam eden (CDAI skorunda ≥ 100 puanlık azalma olarak tanımlanır) gönüllülerin oranıdır. Her iki çalışma için 8. haftaya kadar etkililik verileri toplanmış ve analiz edilmiştir. Eşzamanlı olarak oral kortikosteroid, immünomodülatör, aminosalisilat ve antibiyotik dozlarının alınmasına izin verilmiş ve hastaların % 75'i bu ilaçlardan en az birini almaya devam etmiştir. Her iki çalışmada, hastalar

0. haftada tek intravenöz uygulama ile aşağıdakilerden birini alacak şekilde randomize edilmiştir: Önerilen yaklaşık 6 mg/kg' lık sıralı doz (bkz. Bölüm 4.2, Tablo 1), sabit 130 mg'lık ustekinumab dozu veya plasebo.

UNITI-1 çalışmasında yer alan hastalar daha önce anti-TNFα tedavisini tolere edememiş veya bu tedavileri başarısız olan hastalardır. Hastaların yaklaşık % 48' i için daha önce aldıkları bir anti- TNFï�¡ tedavisi ve % 52'si için daha önce aldıkları iki veya üç anti-TNFα tedavisi başarısızlıkla sonuçlanmıştır. Bu çalışmada, hastaların % 29,1'i ilk yanıtı yeterince gösterememiş (primer yanıtsız hastalar), % 69,4'ü yanıt verdiği halde daha sonra bu yanıt kaybolmuş (sekonder yanıtsız hastalar) ve % 36,4'ü anti-TNFα tedavilerini tolere edememiştir.

UNITI-2 çalışmasında yer alan hastaların kortikosteroid ve immünomodülatör ilaçlar da dahil en az bir konvansiyonel tedavileri başarısız olmuş veya daha önce anti-TNF-α tedavisi almamış (% 68,6) ya da aldıkları anti-TNFα tedavisi başarısızlıkla sonuçlanmamıştır (% 31,4).

Hem UNITI-1 hem de UNITI-2 çalışmasında, plasebo grubuyla karşılaştırıldığında, ustekinumab ile tedavi edilen gruptaki hastaların anlamlı ölçüde daha büyük bir bölümü klinik yanıt ve remisyon sergilemiştir (Tablo 3). Ustekinumab ile tedavi edilen hastalarda, klinik yanıt ve remisyon henüz

3. haftada anlamlı düzeye ulaşmış ve 8. haftaya kadar artmaya devam etmiştir. Bu indüksiyon çalışmalarında, etkililik 130 mg'lık doz grubuna kıyasla daha yüksek ve daha kalıcı olmuş ve bu nedenle önerilen intravenöz indüksiyon dozu sıralı dozlamadır.

Tablo 3: UNITI-1 ve UNITI 2 Çalışmalarında Klinik Yanıt ve Remisyon İndüksiyonu

	UNITI-1*		UNITI-2**
	Plasebo	Önerilen	Plasebo	Önerilen
	N = 247	ustekinumab	N = 209	ustekinumab
		dozu		dozu
		N = 249		N = 209
Klinik Remisyon, 8. hafta	18 (% 7,3)	52 (% 20,9)	41 (% 19,6)	84 (% 40,2)
Klinik Yanıt (100 puan), 6. hafta	53 (% 21,5)	84 (% 33,7)	60 (% 28,7)	116 (% 55,5)
Klinik Yanıt (100 puan), 8. hafta	50 (% 20,2)	94 (% 37,8)	67 (% 32,1)	121 (% 57,9)
70 Puanlık Yanıt, 3. hafta	67 (% 27,1)	101 (% 40,6)	66 (% 31,6)	106 (% 50,7)
70 Puanlık Yanıt, 6. hafta	75 (% 30,4)	109 (% 43,8)	81 (% 38,8)	135 (% 64,6)

Klinik remisyon CDAI skorunun < 150 olması durumu olarak tanımlanır; Klinik yanıt CDAI skorunda en az 100 puanlık azalma veya klinik remisyonda olma durumu şeklinde tanımlanır.

70 puanlık yanıt, CDAI skorunda en az 70 puanlık azalma olarak tanımlanır.

* Anti-TNFα başarısızlıkları

** Konvansiyonel tedavi başarısızlıkları

p < 0,001

p < 0,01

İdame çalışmasında (IM-UNITI); UNITI-1 ve UNITI-2 çalışmalarında ustekinumab ile indüksiyonun 8. haftasında 100 puanlık klinik yanıt sergileyen 388 hasta değerlendirilmiştir.

Hastalar, 8 haftada bir 90 mg ustekinumab veya 12 haftada bir 90 mg ustekinumab ile subkutan idame tedavisi ya da 44 hafta süreyle plasebo alacak şekilde randomize edilmiştir (önerilen idame pozolojisi için bkz. STELARA enjeksiyonluk çözelti ve STELARA enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır enjektör Kısa Ürün Bilgisi, Bölüm 4.2).

44 hafta sonunda, plasebo grubuyla karşılaştırıldığında, ustekinumab ile tedavi edilen gruptaki hastalar anlamlı ölçüde daha yüksek bir oranda klinik remisyonu ve yanıtı sürdürmüştür (bkz. Tablo 4).

Tablo 4: IM-UNITI Çalışmasında Klinik Yanıt ve Remisyonun İdamesi (44. hafta; indüksiyon dozu başlangıcından 52 hafta sonra)

	Plasebo* N = 131	8 haftada bir 90 mg ustekinumab N = 128	12 haftada bir 90 mg ustekinumab N = 129
Klinik Remisyon	% 36	% 53	% 49
Klinik Yanıt	% 44	% 59	% 58
Kortikosteroidsiz Klinik Remisyon	% 30	% 47	% 43
Klinik Remisyon:
idame tedavisinin başında remisyonda olan hastalar	% 46 (36/79)	% 67 (52/78)	% 56 (44/78)
CRD3002 çalışmasından katılan hastalar	% 44 (31/70)	% 63 (45/72)	% 57 (41/72)
daha önce anti-TNFα tedavisi almamış hastalar	% 49 (25/51)	% 65 (34/52)	% 57 (30/53)
CRD3001 çalışmasından katılan hastalar	% 26 (16/61)	% 41 (23/56)	% 39 (22/57)

Klinik remisyonCDAI skorunun < 150 olması olarak tanımlanır; Klinik yanıt CDAI skorunda en az 100 puanlık azalma veya klinik remisyonda olma şeklinde tanımlanır

* Plasebo grubu, ustekinumab tedavisine yanıt vermiş olan ve idame tedavisinin başlangıcında plasebo grubuna atanan hastalardan oluşmuştur.

† İdame tedavisinin başında ustekinumab tedavisine 100 puanlık klinik yanıt veren hastalar

p < 0,01

p < 0,05

nominal olarak anlamlı (p < 0,05)

IM-UNITI çalışmasında, 129 hastanın 29'u 12 haftada bir uygulanan ustekinumab tedavisine yanıtı sürdüremediği için 8 haftada bir ustekinumab alacak şekilde doz ayarlaması yapılmasına izin verildi. Yanıtın kaybolması, CDAI skorunun ≥ 220 puan olması ve başlangıçtaki CDAI skoruna göre ≥ 100 puanlık artış olarak tanımlandı. Doz ayarlaması yapıldıktan 16 hafta sonra, bu hastaların

% 41,4'ünde klinik remisyon elde edildi.

UNITI-1 ve UNITI-2 indüksiyon çalışmalarının 8. haftasında ustekinumab indüksiyonuna klinik yanıt göstermeyen hastalar (476 hasta), idame çalışmasının (IM-UNITI) randomize olmayan

bölümüne alınarak, kendilerine 90 mg subkutan ustekinumab enjeksiyonu uygulandı. Sekiz hafta sonra, hastaların % 50,5'i klinik yanıt elde etti ve 8 haftada bir idame dozlarını almaya devam etti; idame dozlarını almaya devam eden hastaların çoğu 44. haftanın sonunda, ustekinumab indüksiyonuna ilk yanıt veren hastalara benzer oranlarda yanıt vermeyi sürdürdü (% 68,1) ve remisyon elde etti (% 50,2).

Ustekinumab indüksiyonuna yanıt verip idame çalışmasının başında plasebo grubuna randomize edilmiş olan 131 hastanın 51'inde daha sonra yanıt kaybolmuş ve bu hastalar 8 haftada bir subkutan yoldan 90 mg ustekinumab almıştır. Yanıtı kaybolup ustekinumab tedavisine geri dönen hastaların çoğunda indüksiyon infüzyonuna başlandıktan sonraki 24 hafta içerisinde yeniden yanıt ve remisyon elde edildi. Bu 51 hastanın % 70,6'sı, ilk subkutan ustekinumab dozunu aldıktan 16 hafta sonra klinik yanıt sergilerken % 39,2'si klinik remisyon elde etti.

IM-UNITI çalışmasında, çalışmayı 44. haftaya kadar tamamlayan hastalar, çalışmanın devamında tedaviye devam etmek için uygundu. Çalışmanın devamına katılan ve tedavi edilen hem TNF hem de konvansiyonel terapileri başarısız olmuş olan 718 hastanın, klinik remisyon ve yanıtları genellikle 252. haftaya kadar devam etmiştir.

Çalışmanın devamında, Crohn hastalarında 5 yıla kadar tedaviyle yeni güvenlilik kaygıları belirlenmemiştir.

Endoskopi

Bir alt çalışmada, başlangıçta endoskopik hastalık aktivitesi uygun olan 252 hastada endoskopik mukoza görünümü değerlendirildi. Primer sonlanım noktası; 5 ileokolonik segmentte ülser varlığı/büyüklüğü, ülserlerle kaplı mukozal yüzeyin oranı, başka herhangi bir lezyondan etkilenen mukozal yüzeyin oranı ve daralma/striktür varlığı/tipi skorlarının birleşiminden oluşan Crohn Hastalığına yönelik Basitleştirilmiş Endoskopik Hastalık Şiddeti Skorunda (SES-CD) başlangıca göre meydana gelen değişimdi. 8. haftada, tek bir intravenöz indüksiyon dozundan sonra, SES-CD skorundaki değişim ustekinumab grubunda (n = 155, ortalama değişim = -2,8) plasebo grubundan (n = 97, ortalama değişim = -0,7, p = 0,012) daha büyüktü.

Fistül Yanıtı

Başlangıçta akıntılı fistülleri olan bir hasta alt grubunda (% 8,8; n = 26), ustekinumab ile tedavi edilen hastaların 12/15'i (% 80) 44 haftalık sürede fistül yanıtı (indüksiyon çalışmasının

başlangıcına göre akıntılı fistül sayısında ≥ % 50 azalma olarak tanımlanır) elde ederken, plasebo alan hastaların 5/11'i (% 45,5) fistül yanıtı elde etmiştir.

Sağlıkla İlgili Yaşam Kalitesi

Sağlıkla ilgili yaşam kalitesi İnflamatuar Bağırsak Hastalığı Anketi IBDQ ve SF-36 anketleriyle değerlendirilmiştir. 8. haftada, ustekinumab alan hastalar plasebo alanlara kıyasla hem UNITI-1 hem de UNITI-2 çalışmalarının IBDQ toplam skoru ve SF-36 Mental Bileşen Özet Skorunda ve UNITI-2 çalışmasının SF-36 Fiziksel Bileşen Özet Skorunda istatistiksel olarak daha büyük ve klinik olarak anlamlı düzelmeler göstermiştir. Bu düzelmeler, plasebo ile karşılaştırıldığında, IM- UNITI çalışmasında 44. haftaya kadar ustekinumab ile tedavi edilen hastalarda genel olarak daha iyi sürdürülmüştür. Sağlıkla ilişkili hayat kalitesindeki iyileşme, genellikle 252. haftanın sonuna kadar korunmuştur.

Ülseratif kolit

Ustekinumab'ın güvenlilik ve etkililiği orta ila şiddetli aktif ülseratif koliti olan yetişkin hastalarda (Mayo skoru 6 ila 12; Endoskopi alt skoru ≥ 2) gerçekleştirilen iki randomize, çift kör, plasebo kontrollü, çok merkezli çalışmada değerlendirilmiştir. Klinik geliştirme programı; toplam olarak en az 52 haftalık tedaviyi temsil edecek şekilde, 16 haftaya kadar tedavi uygulanan bir intravenöz indüksiyon çalışması (UNIFI-I olarak adlandırılmaktadır) ve onu izleyen 44 haftalık subkütan randomize tedavi bırakma idame çalışmasından (UNIFI-M olarak adlandırılmaktadır) oluşmaktadır.

UNIFI-I ve UNIFI-M için sunulan etkililik sonuçları, endoskopilerin merkezi incelemesine dayanmaktadır.

UNIFI-I çalışması 961 hasta içermiştir. İndüksiyon çalışmasının birincil sonlanım noktası, 8. haftada klinik remisyonda olan hastaların oranıydı. Hastalar 0. haftada yaklaşık 6 mg/kg'lık önerilen kademeli dozu (Bkz. Tablo 1, Bölüm 4.2), 130 mg'lık sabit ustekinumab dozunu ya da plaseboyu tek bir intravenöz uygulama şeklinde almak üzere randomize edilmiştir.

Eşzamanlı olarak oral kortikosteroid, immünomodülatör ve aminosalisilat dozlarının alınmasına izin verilmiş ve hastaların %90'ı bu ilaçlardan en az birini almaya devam etmiştir. Hastaların çalışmaya kaydolabilmesi için konvansiyonel tedavi (kortikosteroidler veya immünomodülatörler) ya da en az bir biyolojik tedavi (bir TNFα antagonisti ve/veya vedolizumab) başarısızlığı göstermiş

olması gerekmekteydi. Hastaların %49'u konvansiyonel tedavi başarısızlığı göstermiş, fakat biyolojik tedavi başarısızlığı göstermemişti (bu hastaların %94'ü daha önce hiç biyolojik tedavi görmemişti). Hastaların %51'i biyolojik tedavi başarısızlığı ya da intoleransı göstermişti. Hastaların yaklaşık %50'si daha önce en az 1 anti-TNFï�¡ tedavi başarısızlığı (bu hastaların %48'si birincil yanıt vermeyen hastalardı) ve %17'si en az bir anti-TNFα tedavi ve vedolizumab ile tedavi başarısızlığı göstermişti.

UNIFI-I çalışmasında, plasebo grubuna kıyasla ustekinumab ile tedavi gören gruptaki hastaların anlamlı derecede daha büyük bir bölümü 8. Haftada klinik remisyondaydı (Tablo 5). En erken planlı çalışma viziti olan 2. Hafta kadar erken bir sürede ve ondan sonraki her bir vizitte, plasebo ile tedavi gören hastalara kıyasla ustekinumab ile tedavi gören hastaların daha büyük bir bölümü rektal kanama yaşamamış ya da normal dışkı sıklığına ulaşmıştır. Parsiyel Mayo skoru ve semptomatik remisyon bakımından, ustekinumab ile plasebo arasında 2. Hafta kadar erken bir sürede anlamlı farklılıklar gözlenmiştir.

Etkililik, belirli sonlanım noktalarında 130 mg doz grubuna kıyasla kademeli doz grubunda (6 mg/kg) daha yüksek olmuştur, bu nedenle intravenöz indüksiyon dozu olarak kademeli doz uygulaması önerilmektedir.

Tablo 5: UNIFI-I Çalışmasındaki Temel Etkililik Sonlanım Noktalarının Özeti (8. Hafta)

	Plasebo N = 319	Önerilen ustekinumab dozu N = 322
Klinik Remisyon*	%5	%16
Konvansiyonel tedavi başarısızlığı gösteren, fakat biyolojik tedavi başarısızlığı göstermeyen hastalarda	%9 (15/158)	%19 (29/156)
Biyolojik tedavi başarısızlığı gösteren hastalarda	%1 (2/161)	%13 (21/166)
Hem bir TNF hem vedolizumab tedavi başarısızlığı gösteren hastalarda	%0 (0/47)	%10 (6/58)
Klinik Yanıt	%31	%62
Konvansiyonel tedavi başarısızlığı gösteren, fakat biyolojik tedavi başarısızlığı göstermeyen hastalarda	%35 (56/158)	%67 (104/156)
Biyolojik tedavi başarısızlığı gösteren hastalarda	%27 (44/161)	%57 (95/166)
Hem bir TNF hem vedolizumab tedavi başarısızlığı gösteren hastalarda	%28 (13/47)	%52 (30/58)

Mukozal İyileşme	%14	%27
Konvansiyonel tedavi başarısızlığı gösteren, fakat biyolojik tedavi başarısızlığı göstermeyen hastalarda	%21 (33/158)	%33 (52/156)
Biyolojik tedavi başarısızlığı gösteren hastalarda	%7 (11/161)	%21 (35/166)
Semptomatik Remisyon	%23	%45
Semptomatik Remisyon + Mukozal İyileşme Kombinasyonu	%8	%21

UNIFI-M çalışması, UNIFI-I çalışmasında tek IV ustekinumab uygulaması ile klinik yanıt elde eden 523 hastayı değerlendirmiştir. Hastalar, 8 haftada bir 90 mg ustekinumab, 12 haftada bir 90 mg ustekinumab ya da plasebo ile 44 hafta süreyle subkutan idame tedavisi alacak şekilde randomize edilmiştir (önerilen idame pozolojisi için bkz. STELARA Enjeksiyonluk çözelti (flakon) ve Enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır enjektör KÜB, Bölüm 4.2).

44. Haftada, plasebo grubuna kıyasla ustekinumab ile tedavi gören grupların her ikisindeki hastaların anlamlı derecede daha büyük bölümü klinik remisyondaydı (Bkz. Tablo 6).

Tablo 6: UNIFI-M Çalışmasındaki Temel Etkililik Ölçümlerinin Özeti (44. hafta; indüksiyon dozuna başlandıktan 52 hafta sonra)

	Plasebo* N = 175	8 Haftada bir 90 mg ustekinumab N = 176	12 Haftada bir 90 mg ustekinumab N = 172
Klinik Remisyon**	%24	%44	%38
Konvansiyonel tedavi başarısızlığı gösteren, fakat biyolojik tedavi başarısızlığı göstermeyen hastalarda	%31 (27/87)	%48 (41/85)	%49 (50/102)
Biyolojik tedavi başarısızlığı gösteren hastalarda	%17 (15/88)	%40 (36/91)	%23 (16/70)

Hem bir TNF hem vedolizumab tedavi başarısızlığı gösteren hastalarda	%15 (4/27)	%33 (7/21)	%23 (5/22)
44. haftaya kadar Klinik Yanıtın Devam Etmesi	%45	%71	%68
Konvansiyonel tedavi başarısızlığı gösteren, fakat biyolojik tedavi başarısızlığı göstermeyen hastalarda	%51 (44/87)	%78 (66/85)	%77 (78/102)
Biyolojik tedavi başarısızlığı gösteren hastalarda	%39 (34/88)	%65 (59/91)	%56 (39/70)
Hem bir TNF hem vedolizumab tedavi başarısızlığı gösteren hastalarda	%41 (11/27)	%67 (14/21)	%50 (11/22)
Mukozal İyileşme	%29	%51	%44
44. haftaya kadar Klinik Remisyonun Devam Etmesi	%38 (17/45)	%58 (22/38)	%65 (26/40)
Kortikosteroidsiz Klinik Remisyon	%23	%42	%38
Kalıcı Remisyon	%35	%57	%48
Semptomatik Remisyon	%45	%68	%62
Semptomatik Remisyon + Mukozal İyileşme Kombinasyonu	%28	%48	%41

5.2. Farmakokinetik özellikler

Önerilen intravenöz indüksiyon dozunu takiben, infüzyondan 1 saat sonra gözlenen ustekinumab doruk serum konsantrasyonu Crohn hastalarında 126,1 mcg/ml ve ülseratif kolit hastaların 127 μg/ml olmuştur.

Emilim:

I.V yol ile kullanıldığı için emilim söz konusu değildir.

Dağılım:

Psoriasis hastalarında tek intravenöz uygulamayı takiben terminal faz (Vz) sırasında medyan dağılım hacmi 57 ml/kg ila 83 ml/kg aralığındadır.

Biyotransformasyon:

Ustekinumabın metabolik yolağı kesin olarak bilinmemektedir.

Eliminasyon:

Psoriasis hastalarında tek intravenöz uygulamayı takiben medyan sistemik klerens (KL) 1,99 ml/gün/kg ila 2,34 ml/gün/kg aralığında olmuştur. Ülseratif kolit, Crohn hastalığı, psoriasis ve/veya psoriatik artrit hastalarında ustekinumab'ın medyan yarı ömrü (t) yaklaşık 3 hafta olarak saptanmış, tüm psoriasis ve psoriatik artrit çalışmalarında 15 ila 32 gün arasında değişmiştir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Ustekinumaba sistemik maruziyet (Cmaks ve EAA), 0,09 mg/kg ila 4,5 mg/kg arasında değişen dozlar intravenöz yoldan tek seferde uygulandıktan sonra yaklaşık olarak dozla orantılı biçimde artmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Böbrek işlevi bozulmuş olan hastalara ilişkin farmakokinetik veri mevcut değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer işlevi bozulmuş olan hastalara ilişkin farmakokinetik veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Geriyatrik hastalarda intravenöz ustekinumab ile spesifik çalışmalar yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda intravenöz ustekinumab ile spesifik çalışmalar yürütülmemiştir.

Vücut ağırlığı / Cinsiyet / Irk:

Crohn hastalığı ve ülseratif koliti olan kişilerde vücut ağırlığı, serum albumin düzeyi, cinsiyet, ve ustekinumaba karşı antikor durumu ustekinumab klerensindeki değişkenliği etkilemiştir; dağılım hacmini etkileyen ana ortak değişken ise vücut ağırlığı olmuştur. Ayrıca, Crohn hastalığında; C- reaktif protein, TNF antagonisti başarısızlık durumu ve ırk (Asyalı olmak veya olmamak) klerensi etkilemiştir. Bu ortak değişkenlerin etkisi ilgili PK parametresinin tipi ya da referans değerinin

± %20'si içinde yer aldığından, bu ortak değişkenler için doz ayarı gerekmemektedir. İmmünomodülatörler ile birlikte kullanılması ustekinumabın dağılımına önemli bir etki yapmamıştır.

CYP450 enzimlerinin regülasyonu:

IL-12 veya IL-23 sitokinlerinin CYP450 enzimlerinin regülasyonu üzerindeki etkileri insan hepatositler kullanılarak bir in vitro çalışmada değerlendirilmiş ve 10 ng/ml düzeylerindeki IL-12 ve/veya IL-23'ün insan CYP450 enzim aktivitelerini (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 veya 3A4; bkz. Bölüm 4.5) değiştirmediği saptanmıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi değerlendirmelerini de içeren tekrarlanan doz toksisite ve gelişim ve üreme toksisitesi çalışmaları esas alındığında, klinik dışı veriler insanlar için herhangi bir spesifik tehlike (örneğin; organ toksisitesi) ortaya koymamıştır. Sinomolgus maymunlarında yapılan gelişim ve üreme toksisitesi çalışmalarında ne erkek fertilite indeksleri üzerinde advers etkiler ne de doğum kusurları ya da gelişim toksisitesi gözlenmemiştir. Farelerde IL-12/23 sitokinlerine karşı analog bir antikor kullanılarak yapılan fertilite toksisite çalışmasında, dişi fertilite indeksleri üzerinde herhangi bir advers etki gözlenmemiştir.

Hayvan çalışmalarında doz düzeyleri, psoriasis hastalarına uygulanması amaçlanan en yüksek eşdeğer dozdan yaklaşık 45 kat kadar daha yüksek olup, maymunlarda insanlarda gözlenenden 100 kat daha yüksek doruk serum konsantrasyonları saptanmıştır.

Kemirgen IL-12/23 p40 proteinine çapraz tepkime vermeyecek bir antikor için uygun model olmaması nedeniyle ustekinumab ile karsinojenite çalışmaları yürütülmemiştir.

İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.

Ağız Kanseri Ağız kanserinin en yaygın türleri, dudak, dil, dişetidir. Nadiren yanak içi veya damak bölgelerini de içine alır.