SPRAVATO 28 mg burun spreyi çözelti Farmakolojik Özellikler

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sinir sistemi; Psikoanaleptikler; Antidepresanlar; Diğer antidepresanlar ATC kodu: N06AX27

Etki mekanizması

Esketamin, rasemik ketaminin S-enantiomeridir.

Bir iyonotropik glutamat reseptörü olan N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptörünün nonselektif, nonkompetitif bir antagonistidir. NMDA reseptör antagonizmi aracılığıyla esketaminin glutamat salımında geçici bir artışa neden olarak, a-amino-3-hidroksi-5-metil-4-isoksazolpropionik asit reseptörü (AMPAR) stimülasyonunda artışlara ve daha sonra sinaptik fonksiyonun duygudurum ve duygusal davranışın düzenlenmesinde rol oynayan bu beyin bölgelerinde onarılmasına katkıda bulunabilecek nörotrofik sinyal iletiminde artışlara yol açtığını ileri sürmektedir. Ödül ve motivasyonla ilgili beyin bölgelerinde dopaminerjik nörotransmisyonun onarılması ve anhedoni ile ilgili beyin bölgelerinde stimülasyonun azaltılması hızlı yanıta yol açabilir.

Farmakodinamik etkiler

Suistimal potansiyeli

Keyif amaçlı çoklu uyuşturucu kullanıcılarında (n=41) yürütülen bir suistimal potansiyeli çalışmasında, esketamin burun spreyin (84 mg ve 112 mg) ve pozitif kontrol ilacı intravenöz ketaminin (40 dakika boyunca infüzyon yoluyla verilen 0,5 mg/kg) tek dozları, öznel “ilacı sevme” değerlendirmeleri ve diğer öznel ilaç etkisi ölçümlerinde plaseboya kıyasla anlamlı derecede daha yüksek puanlara neden olmuştur.

Klinik etkililik ve güvenlilik

SPRAVATO burun spreyin etkililik ve güvenliliği, majör depresif bozukluk için DSM-5 kriterlerini karşılayan ve mevcut majör depresyon atağında yeterli dozaj ve sürede uygulanan en az iki oral antidepresan (AD) tedavisine yanıt vermeyen tedaviye dirençli depresyonlu (TDD) yetişkin hastalarda (18-86 yaş) yürütülen beş Faz 3 klinik çalışmada araştırılmıştır. 1.833 yetişkin hasta çalışmaya kaydedilmiş ve bunların 1.601’i SPRAVATO’ya maruz kalmıştır.

SPRAVATO burun spreyinin etkililiği ve güvenliği, Mini Uluslararası Nöropsikiyatrik Görüşme (MINI) sorularına olumlu yanıt veren orta ila şiddetli MDB’li (majör depresif bozukluk) (MADRS toplam puanı >28) yetişkin hastalarda (18 ila 64 yaş) yapılan iki Faz 3 klinik çalışmada araştırılmıştır: B3 (“[Bir anlığına bile olsa] kendinize zarar vermeyi, incitmeyi ya da yaralamayı düşünüyor musunuz: en azından bunun sonucunda ölebileceğinize dair bir niyet ya da farkındalıkla; ya da intiharı [yani, kendinizi öldürmeyi] düşünüyor musunuz?”) ve B10 (“Son 24 saat içinde kendinizi öldürme düşüncelerine göre hareket etmeye niyetli misiniz?”). 227’si SPRAVATO’ya maruz kalan 456 yetişkin hasta kaydedilmiştir.

Tedaviye dirençli depresyon - Kısa dönemli çalışmalar

SPRAVATO, TDD’li hastalarda yapılan üç kısa dönemli (4 haftalık) randomize, çift kör, aktif kontrollü Faz 3 çalışmada değerlendirilmiştir. TRANSFORM-1 (TRD3001) ve TRANSFORM-2 (TRD3002) çalışmaları yetişkinlerde (18 ila < 65 yaş) ve TRANSFORM-3 (TRD3005) çalışması 65 yaş ve üzeri hastalarda gerçekleştirilmiştir. TRD3001 ve TRD3002 çalışmalarındaki hastalarda 1. gün tedaviye SPRAVATO 56 mg + yeni başlanan günlük oral AD kombinasyonu ya da yeni başlanan günlük oral AD + plasebo burun sprey kombinasyonu ile başlanmıştır. Daha sonra SPRAVATO dozajları, 4 haftalık çift kör indüksiyon fazı boyunca haftada iki kez uygulanan 56 mg dozunda devam ettirilmiş ya da 84 mg’a ya da eşdeğer plasebo burun spreye titre edilmiştir. 56 mg veya 84 mg SPRAVATO dozları, TRD3001 çalışmasında sabit ve TRD3002 çalışmasında esnektir. TRD3005 çalışmasında, hastaların (65 yaş ve üzeri) tedavisine SPRAVATO 28 mg + yeni başlanan günlük oral AD kombinasyonu ya da yeni başlanan günlük oral AD + plasebo burun sprey kombinasyonu ile başlanmıştır (1. gün). SPRAVATO dozları, 4 haftalık çift kör indüksiyon fazı boyunca haftada iki kez uygulanan 56 mg ya da 84 mg’a veya eşdeğer plasebo burun spreye titre edilmiştir. TRD3002 ve TRD3005 esnek doz çalışmalarında, SPRAVATO dozunun artışı klinik karara göre yapılmış ve tolere edilebilirliğe göre azaltılabilmiştir. Yeni başlanan açık etiketli oral AD (SNRI: duloksetin, uzatılmış salımlı venlafaksin; SSRI: essitalopram, sertralin) tedavisine tüm çalışmalarda 1. gün başlanmıştır. Yeni başlanan oral AD seçimi, hastanın önceki tedavi geçmişine dayanılarak araştırmacı tarafından belirlenmiştir. Tüm kısa dönemli çalışmalarda, birincil etkililik sonlanım noktası MADRS toplam skorunda başlangıçtan 28. güne kadar meydana gelen değişimdir.

TRD3002, TRD3001 ve TRD3005 çalışmalarındaki hastaların başlangıçtaki demografik ve hastalık özellikleri Tablo 4’te sunulmaktadır.

TRD3002 esnek doz çalışmasında, 28. günde, SPRAVATO’ya randomize hastaların %67’si 84 mg almıştır. TRD3002 çalışmasında esketamin + yeni başlanan oral AD kombinasyonu, yeni başlanan bir oral AD (SNRI: duloksetin, uzatılmış salımlı venlafaksin; SSRI: essitalopram, sertralin) + plasebo burun sprey kombinasyonuna kıyasla klinik olarak anlamlı ve istatistiksel üstünlük sergilemiş (Tablo 5) ve dozdan 24 saat sonra gibi erken bir sürede belirtilerde azalma gözlenmiştir.

TRD3001 çalışmasında, yeni başlanan bir oral AD (SNRI: duloksetin, uzatılmış salımlı venlafaksin; SSRI: essitalopram, sertralin) + plasebo burun sprey kombinasyonuna kıyasla SPRAVATO + yeni başlanan oral AD kombinasyonu lehine, 4 haftalık indüksiyon fazının sonunda MADRS toplam puanlarında başlangıca göre meydana gelen değişimde klinik olarak anlamlı tedavi etkisi gözlenmiştir (Tablo 5). TRD3001 çalışmasında, SPRAVATO 84 mg + oral AD grubu için tedavi etkisi oral AD + plasebo grubuna kıyasla istatistiksel açıdan anlamlı olmamıştır.

TRD3005 çalışmasında, 28. günde, SPRAVATO’ya randomize hastaların %64’ü 84 mg, %25’i 56 mg ve %10’u 28 mg alıyordur. TRD3005 çalışmasında, yeni başlanan bir oral AD (SNRI: duloksetin, uzatılmış salımlı venlafaksin; SSRI: essitalopram, sertralin) + plasebo burun sprey kombinasyonuna kıyasla SPRAVATO + yeni başlanan oral AD için 4 haftalık indüksiyon fazının sonunda MADRS toplam puanlarında başlangıca göre meydana gelen değişimde klinik açıdan anlamlı, fakat istatistiksel olarak önemli olmayan bir tedavi etkisi gözlenmiştir (Tablo 5). Alt grup analizleri, 75 yaş üzeri popülasyonda sınırlı etkililiği ileri sürmektedir.

SD = standart sapma; SE = standart hata; LS Ortalaması = en küçük kareler ortalaması; GA = güven aralığı; AD = antidepresan

* İleriye Taşınan Temel Gözlem kullanılarak ANCOVA analizi: tedaviyi bırakan bir hasta için, depresyon seviyesinin başlangıç seviyesine döndüğü varsayılır (yani depresyon seviyesi, tedaviye başlamadan önceki ile aynıdır).

^§Nazal yoldan uygulanan esketamin veya plasebo; oral AD = yeni başlanan bir AD (SNRI: duloksetin, uzatılmış salımlı venlafaksin; SSRI: essitalopram, sertralin)

En küçük kareler ortalama değişiminde başlangıca göre meydana gelen fark (SPRAVATO + oral AD eksi Oral AD + plasebo burun sprey)

*Oral AD + plasebo burun spreyden istatistiksel olarak anlamlı derecede üstün olan tedavi grubu

^#Medyan yansız tahmin (Oral AD + plasebo burun spreye olan farkın ağırlıklı LS ortalamalar kombinasyonu) ve %95 esnek güven aralığı

Yanıt ve remisyon oranları

Yanıt, MADRS toplam puanında indüksiyon fazının başlangıcına göre meydana gelen > %50 azalma olarak tanımlanmıştır. MADRS toplam puanında başlangıca göre meydana gelen azalmaya dayanarak, TRD3001, TRD3002 ve TRD3005 çalışmalarında SPRAVATO + oral AD tedavisine yanıt sergileyen hastaların oranı, 4 haftalık çift kör indüksiyon fazı boyunca oral AD + plasebo burun spreye göre daha yüksek olmuştur (Tablo 6).

Remisyon, MADRS toplam puanının < 12 olması olarak tanımlanmıştır. Üç çalışmanın tümünde, oral AD + plasebo burun spreyi kombinasyonuna kıyasla SPRAVATO + oral AD kombinasyonu ile tedavi edilen hastaların daha büyük bir bölümü 4 haftalık çift kör indüksiyon fazının sonunda remisyondaydı (Tablo 6).

Tablo 6:  BOCF verilerine göre 4 haftalık klinik çalışmalarda yanıt ve remisyon oranları*

AD = antidepresan; NA = mevcut değil

* İleriye Taşınan Temel Gözlem: tedaviyi bırakan bir hasta için, depresyon seviyesinin başlangıç seviyesine döndüğü varsayılır (yani depresyon seviyesi, tedaviye başlamadan önceki ile aynıdır).

^§Nazal yoldan uygulanan SPRAVATO veya plasebo; oral AD = yeni başlanan bir AD (SNRI: duloksetin, uzatılmış salımlı venlafaksin; SSRI: essitalopram, sertralin)

’Yanıt, MADRS toplam puanında başlangıca göre meydana gelen > %50 azalma olarak tanımlanmıştır.

’Remisyon, MADRS toplam puanının < 12 olması olarak tanımlanmıştır.

^#İlk doz SPRAVATO 56 mg + oral AD idi.

Tedaviye dirençli depresyon - Uzun dönemli çalışmalar

Relaps önleme çalışması

Bir relaps önleme çalışmasında, antidepresan etkililiğin devam ettiği gösterilmiştir. SUSTAIN-1 (TRD3003) çalışması, uzun dönemli randomize, çift kör, paralel gruplu, aktif kontrollü, çok merkezli relaps önleme çalışmasıdır. Depresyon nüksünün önlenmesini değerlendiren primer sonuç ölçümü, nükse kadar geçen süre olarak ölçülmüştür. Toplam 705 hasta kaydedilmiştir; 437 hasta doğrudan kaydedilmiş, 150’si TRD3001’den ve 118’i TRD3002’den geçiş yapmıştır. Doğrudan kaydedilen hastalara, 4 haftalık açık etiketli indüksiyon fazında SPRAVATO (haftada iki kez 56 mg veya 84 mg) + oral AD kombinasyonu uygulanmıştır. Açık etiketli indüksiyon fazının sonunda, hastaların %52’si remisyona girmiş (MADRS toplam puanı <12) ve %66’sı yanıt vermiştir (MADRS toplam puanında >%50 düzelme). Yanıt veren hastalar (455), 12 haftalık optimizasyon fazında, SPRAVATO + oral AD kombinasyonu ile tedavi almaya devam etmiştir.

İndüksiyon fazından sonra, hastalar 4 hafta boyunca haftalık olarak SPRAVATO almış ve 8. haftadan itibaren, doz sıklığını belirlemek için bir algoritma (MADRS’ye dayalı) kullanılmıştır; remisyondaki hastalara (MADRS toplam puanı <12 olan hastalar) iki haftada bir doz uygulanmış, ancak MADRS toplam puanı >12’ye yükselmişse, hastanın yanıt/remisyonu devam ettirecek en düşük doz sıklığında tedaviye devam etmesini sağlamak amacıyla doz sıklığı gelecek 4 hafta için haftalık doz uygulamasına artırılmıştır. On altı haftalık tedavi döneminin sonunda stabil remisyon (n=176) veya stabil yanıt (n=121) sergileyen hastalar SPRAVATO’ya devam etmek ya da SPRAVATO’yu bırakıp plasebo burun spreye geçiş yapmak üzere randomize edilmiştir. Stabil remisyon, optimizasyon fazının son 4 haftasının en az 3’ünde MADRS toplam puanının <12 olması ve stabil yanıt, stabil remisyon olmaksızın optimizasyon fazının son 2 haftası için MADRS toplam puanında başlangıca göre meydana gelen > %50 azalma olarak tanımlanmıştır.

Stabil remisyon

SPRAVATO + oral AD kombinasyonu ile tedaviye devam eden stabil remisyonda olan hastalarda depresyon belirtilerinin relapsına kadar geçen süre, yeni başlanan bir oral AD (SNRI: duloksetin, uzatılmış salımlı venlafaksin; SSRI: essitalopram, sertralin) + plasebo burun sprey grubundaki hastalara kıyasla istatistiksel olarak anlamlı derecede daha uzun olmuştur (Şekil 1). Relaps, ardışık 2 hafta boyunca MADRS toplam puanının > 22 olması ya da kötüleşen depresyon veya relapsa işaret eden diğer klinik olarak ilgili olaylar için hastaneye yatış olarak tanımlanmıştır. Yeni başlanan bir oral AD (SNRI: duloksetin, uzatılmış salımlı venlafaksin; SSRI: essitalopram, sertralin) + plasebo burun sprey grubu için relapsa kadar geçen medyan süre 273 gün iken, SPRAVATO + oral AD grubu %50 relaps oranına hiç ulaşmadığından, bu grup için medyan değer tahmin edilememiştir.

Şekil 1:   TRD3003 çalışmasında stabil remisyonda olan hastalarda relapsa kadar geçen süre (tam analiz seti)

Stabil remisyonda olan hastalar için, 12 ve 24 haftalık çift kör takip döneminde Kaplan-Meier tahminlerine dayalı relaps oranı SPRAVATO için sırasıyla %13 ve %32; plasebo burun sprey için sırasıyla %37 ve %46 olmuştur.

Stabil yanıt

SPRAVATO + oral AD kombinasyonu ile tedaviye devam eden stabil yanıt durumunda olan hastalar için de etkililik sonuçları tutarlı olmuştur: hastaların depresyon belirtilerinin relapsına kadar geçen süre, yeni başlanan bir oral AD (SNRI: duloksetin, uzatılmış salımlı venlafaksin; SSRI: essitalopram, sertralin) + plasebo burun sprey grubundaki hastalara kıyasla istatistiksel olarak anlamlı derecede daha uzun olmuştur (Şekil 2). Yeni başlanan bir oral AD (SNRI: duloksetin, uzatılmış salımlı venlafaksin; SSRI: essitalopram, sertralin) + plasebo burun sprey grubu için relapsa kadar geçen medyan süre (88 gün), SPRAVATO + oral AD grubuna (635 gün) kıyasla daha kısa olmuştur.

Şekil 2:   TRD3003 çalışmasında stabil yanıt durumunda olan hastalarda relapsa kadar

Stabil yanıt durumunda olan hastalar için, 12 ve 24 haftalık çift kör takip döneminde Kaplan-Meier tahminlerine dayalı relaps oranı SPRAVATO için sırasıyla %21 ve %21; plasebo burun sprey için sırasıyla %47 ve %56 olmuştur.

TRD3003 çalışmasına kayıtlar yaklaşık 2 yıla yayılmıştır. Sürdürüm fazı değişken süreli olmuş ve bir hasta depresyon belirtilerinde relaps yaşayana veya başka sebeple tedaviyi bırakana ya da gerekli sayıda relaps olayı meydana geldiği için çalışma sonlandırılana dek devam etmiştir. Maruziyet sayıları, çalışmanın ara analize göre önceden belirlenmiş sayıda relaps olayı meydana geldiğinde durdurulmasından etkilenmiştir. SPRAVATO + oral AD ile tedavinin ilk 16 haftasından sonra, sürdürüm fazında SPRAVATO’ya medyan maruziyet süresi SPRAVATO ile tedavi edilen hastalarda (stabil remisyon ve stabil yanıt) 4,2 aydır (aralık: 1 gün ila 21,2 ay). Bu çalışmada, SPRAVATO sürdürüm fazında hastaların %31,6’sına 6 aydan fazla süreyle ve %7,9’una 1 yıldan fazla süreyle verilmiştir.

Dozlama sıklığı

Sürdürüm fazında çoğunlukla kullanılan dozlama sıklığı Tablo 7’de gösterilmektedir.

SPRAVATO’ya randomize edilen hastaların %60’ına 84 mg ve %40’ına 56 mg doz verilmiştir.

Tedaviye dirençli depresyon - Japon hastalarda kısa süreli çalışma

SPRAVATO’nun etkililiği, TDD’li (tedaviye dirençli depresyon) 202 yetişkin Japon hastada yapılan kısa süreli (4 haftalık) randomize, çift kör, aktif kontrollü bir çalışmada (TRD2005) değerlendirilmiştir. Hastalar, mevcut oral AD’ye (antidepresan) ek olarak SPRAVATO sabit doz 28 mg, 56 mg, 84 mg veya plasebo burun spreyi ile 4 haftalık indüksiyon tedavisi almıştır. Birincil etkililik sonlanım noktası, MADRS toplam skorundaki başlangıçtan 28. güne kadar olan değişiklikti. Hastaların temel demografik ve hastalık özellikleri, SPRAVATO artı AD ve plasebo burun spreyi artı AD grupları arasında benzerdir.

TRD2005 çalışmasında, oral AD artı plasebo burun spreyi ile karşılaştırıldığında SPRAVATO artı oral AD dozlarının herhangi biri için 4 haftalık indüksiyon aşamasının sonunda başlangıca göre MADRS toplam puanlarında istatistiksel olarak anlamlı bir değişiklik gözlemlenmemiştir (Tablo 8).

SD = standart sapma; SE = standart hata; LS Ortalaması = en küçük kareler ortalaması; GA = güven aralığı; AD =

antidepresan

En küçük kareler ortalama değişiminde başlangıca göre meydana gelen fark (SPRAVATO + oral AD eksi Oral AD + plasebo burun sprey)

^#Dunnett ayarlamasını temel alan güven aralığı.

Tedaviye dirençli depresyon - Çinli hastalarda kısa süreli çalışma

SPRAVATO’nun etkililiği, TDD’li 252 yetişkin hastada (224 Çinli hasta, 28 Çinli olmayan hasta) yapılan kısa süreli (4 hafta) randomize, çift kör, aktif kontrollü bir çalışmada da (TRD3006) değerlendirilmiştir.

Hastalar, yeni başlatılan bir oral AD’ye ek olarak, esnek dozlu SPRAVATO (56 mg veya 84 mg) veya plasebo burun spreyi ile 4 haftalık indüksiyon tedavisi almıştır. Primer etkinlik sonlanım noktası, MADRS toplam skorunda başlangıçtan 28. güne kadar olan değişiklikti. Hastaların temel demografik ve hastalık özellikleri, SPRAVATO artı AD grubu ile plasebo burun spreyi artı AD grupları arasında benzerdir.

TRD3006 çalışmasında, oral AD artı plasebo burun spreyi alan grup ile karşılaştırıldığında SPRAVATO artı oral AD alan grup için 4 haftalık indüksiyon aşamasının sonunda başlangıca göre MADRS toplam puanlarındaki değişiklikte istatistiksel olarak anlamlı bir fark gözlenmemiştir (Tablo 9).

SD = standart sapma; SE = standart hata; LS Ortalaması = en küçük kareler ortalaması; GA = güven aralığı; AD = antidepresan

^#İki hasta oral AD almamış ve etkinlik analizine dahil edilmemiştir.

t En küçük kareler ortalama değişiminde başlangıca göre meydana gelen fark (SPRAVATO + oral AD eksi Oral AD + plasebo burun spreyi).

Majör Depresif Bozukluğa bağlı psikiyatrik acil durumun akut kısa süreli tedavisi

SPRAVATO, Mini Uluslararası Nöropsikiyatrik Görüşme (MINI) sorularına olumlu yanıt veren orta ila şiddetli MDB’si olan yetişkin hastalarda (MADRS toplam puanı >28) iki özdeş Faz 3 kısa süreli (4 hafta) randomize, çift kör, çok merkezli, plasebo kontrollü çalışmada, Aspire I (SUI3001) ve Aspire II (SUI3002) araştırılmıştır: B3 (“[Bir anlığına bile olsa] kendinize zarar vermeyi, incitmeyi ya da yaralamayı düşünüyor musunuz: en azından bunun sonucunda ölebileceğinize dair bir niyet ya da farkındalıkla; ya da intiharı [yani, kendinizi öldürmeyi] düşünüyor musunuz?”) ve B10 (“Son 24 saat içinde kendinizi öldürme düşüncelerine göre hareket etmeye niyetli misiniz?”). Bu çalışmalarda, hastalar 4 hafta boyunca haftada iki kez SPRAVATO 84 mg veya plasebo burun spreyi ile tedavi görmüştür. Tüm hastalara, araştırmacı tarafından belirlendiği şekilde, ilk yatarak hastaneye yatış ve yeni başlatılan veya optimize edilmiş bir oral antidepresan (AD) tedavisi (AD monoterapisi veya AD artı güçlendirme) dahil olmak üzere kapsamlı standart bakım (SOC) tedavisi uygulanmıştır.

Hekimin görüşüne göre, hastanın ani intihar riski nedeniyle akut psikiyatrik hastaneye yatış klinik olarak gerekliydi. İlk dozdan sonra, 84 mg’lık dozu tolere edemeyen hastalarda SPRAVATO 56 mg’a tek seferlik bir doz azaltılmasına izin verilmiştir.

SUI3001 ve SUI3002’deki hastaların temel demografik ve hastalık özellikleri, SPRAVATO artı SOC veya plasebo burun spreyi artı SOC grupları arasında benzerdir. Ortanca hasta yaşı 40 (aralık 18 ila 64), %61’i kadın; %73 Kafkas ve %6 Siyah; ve hastaların %63’ü daha önce en az bir intihar 23

girişiminde bulunmuştur. Çalışmaya girmeden önce hastaların %92’si antidepresan tedavi almaktaydı. Çalışma sırasında, standart bakım tedavisinin bir parçası olarak hastaların %40’ı AD monoterapisi, hastaların %54’ü AD artı güçlendirme rejimi ve %6’sı hem AD monoterapisi/AD artı güçlendirme rejimi almıştır.

Birincil etkililik ölçüsü, ilk dozdan 24 saat sonra (2. gün) başlangıç MADRS toplam skorundan değişiklikle ölçüldüğü üzere MDB semptomlarının azalmasıydı.

SUI3001 ve SUI3002’de, SPRAVATO artı SOC, plasebo burun spreyi artı SOC’ye kıyasla birincil etkililik ölçüsünde istatistiksel üstünlük göstermiştir (bkz. Tablo 10).

Tablo 10:    İlk Dozdan 24 Saat Sonra MADRS Toplam Skorunda Başlangıca Göre

Değişim için Birincil Etkililik Sonuçları (Çalışmalar SUI3001 ve SUI3002 (ANCOVA BOCF*)

SD = standart sapma; SE = standart hata; LS Ortalaması = en küçük kareler ortalaması; GA = güven aralığı; SOC=standart bakım

^*İleriye Taşınan Temel Gözlem kullanılarak ANCOVA analizi: SUI3001’de 2 hasta (her grupta 1 hasta) 2. gün (ilk dozdan 24 saat sonra) MADRS toplam puanına sahip değildi ve SUI3002’de 6 hasta (Esketamine’de 4 hasta ve Plasebo’da 2 hasta) 2. gün (ilk dozdan 24 saat sonra) MADRS toplam puanına sahip değildi. Bu hastalar için, depresyon düzeyinin başlangıç düzeyine döndüğü (yani depresyon düzeyinin tedavinin başlangıcıyla aynı olduğu) varsayılır ve başlangıçtan itibaren MADRS toplam puanları analiz için ileriye taşınır.

fNazal yoldan uygulanan esketamin veya plasebo

^§En küçük kareler ortalama değişiminde başlangıca göre meydana gelen fark (SPRAVATO + SOC eksi plasebo burun sprey + SOC)

Plasebo burun spreyi + SOC’den istatistiksel olarak anlamlı derecede üstün olan tedavi grupları.

SPRAVATO + SOC ve plasebo + SOC arasındaki 2. günde (ilk dozdan 24 saat sonra) MADRS toplam skorunda başlangıca göre değişiklikteki tedavi farklılıkları (%95 GA), önceden intihar girişimi olduğu bildirilen alt popülasyon için (N=284) - 4,7 (-7,16; - 2,24) ve önceden intihar girişimi bildirmeyen alt popülasyon için (N=166) -2,34 (-5,59; 0,91) olmuştur.

Tedavi yanıtının zaman süreci

Hem SUI3001 hem de SUI3002’de SPRAVATO’nun plaseboya kıyasla tedavi farkı 4 saatten başlayarak gözlenmiştir. 4 saat ile tedavi aşamasının sonu olan 25. gün arasında, hem SPRAVATO hem de plasebo grupları iyileşmeye devam etmiştir; gruplar arasındaki fark genel olarak kalmıştır, ancak 25. gün boyunca zamanla artmadığı görülmüştür. Şekil 3, havuzlanmış çalışmalar SUI3001 ve SUI3002 kullanılarak MADRS toplam puanındaki değişimin birincil etkililik ölçüsünün zaman sürecini göstermektedir.

Şekil 3:   En Küçük Kareler SUI3001 ve SUI3002*’de Zaman İçinde MADRS Toplam

Puanında Taban Çizgisinden Ortalama Değişim (Havuzlanmış Veri, Güvenlik Analizi Seti) - ANCOVA BOCF

Not: Bu çalışmalarda, ilk dozdan sonra, 84 mg dozu tolere edemeyen hastalar için bir defaya mahsus SPRAVATO 56 mg’a doz azaltılmasına izin verilmiştir. Hastaların yaklaşık %16’sında SPRAVATO dozu haftada iki kez 84 mg’dan 56 mg’a düşürülmüştür.

Remisyon oranları

Faz 3 çalışmalarda, 4 haftalık çift kör tedavi çalışmaları boyunca tüm zaman noktalarında, remisyona ulaşan hastaların yüzdesi (çalışma sırasında herhangi bir zamanda MADRS toplam puanı <12), SPRAVATO + SOC grubunda plasebo + SOC grubuna göre daha yüksekti (Tablo 11).

SOC = standart bakım

Not: Remisyon, <12 MADRS toplam puanına dayanmaktadır. Bu kriteri karşılamayan veya herhangi bir nedenle zaman noktasından önce devam etmeyen hastalar remisyonda kabul edilmez.

İntihar üzerindeki etkiler

Her iki tedavi grubundaki genel hastalar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark olmamasına rağmen, Klinik Küresel İzlenim - İntihar Şiddeti - revize edilmiş (CGI-SS-r) ölçeği ile 24 saatlik sonlanım noktasında ölçülen intihar eğilimlerinin şiddetinde iyileşme yaşanmıştır.

SPRAVATO’nun intiharı önlemedeki uzun vadeli etkililiği belirlenmemiştir.

Pediatrik popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı, pediatrik popülasyonun bir veya daha fazla alt grubunda majör depresif bozukluğun tedavisinde SPRAVATO ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma yükümlülüğünü ertelemiştir (pediyatrik kullanım hakkında bilgi için bkz. Bölüm 4.2).

• 5.2. Farmakokinetik özellikler

  Emilim

  Burun sprey olarak uygulanan 84 mg esketaminin ortalama mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %48’dir.

  Esketamin, nazal uygulamanın ardından burun mukozası tarafından hızlıca emilir ve 28 mg doz uygulamasını takiben 7 dakika içinde plazmada ölçülebilir. Maksimum plazma konsantrasyonuna kadar geçen süreye (tmaks), tipik olarak tedavi seansının son nazal sprey uygulamasından 20 ila 40 dakika sonra ulaşılır (bkz. Bölüm 4.2).

  Esketamin burun spreyin maksimum plazma konsantrasyonunda (Cmaks) ve plazma konsantrasyon-zaman eğrisi altındaki alan (EAA) değerinde, 28 mg, 56 mg ve 84 mg dozlar ile doza bağlı artışlar meydana gelmiştir.

  Esketaminin farmakokinetik profili, tek ve tekrarlı doz uygulamasından sonra benzer olmuş, esketamin haftada iki kez uygulandığında plazmada birikim gözlenmemiştir.

  Dağılım

  İntravenöz yoldan uygulanan esketaminin ortalama kararlı durum dağılım hacmi 709 L’dir.

  İnsan plazma proteinlerine bağlanan toplam esketamin konsantrasyonu oranı ortalama %43 ila %45’tir. Esketaminin plazma proteinlerine bağlanma derecesi, hepatik veya renal fonksiyona bağlı değildir.

  Esketamin, P-glikoproteinin (P-gp; çoklu ilaç direnci ilişkili protein 1), meme kanseri direnç proteininin (BCRP) ya da organik anyon taşıyıcısı (OATP) 1B1 veya OATP1B3’ün substratı değildir. Esketamin, bu taşıyıcıları veya çoklu ilaç ve toksik bileşen ekstrüzyon 1 (MATE1) ve MATE2-K taşıyıcılarını ya da organik katyon taşıyıcısı 2 (OCT2), OAT1 veya OAT3’ü inhibe etmemektedir.

  Biyotransformasyon

  Esketamin büyük ölçüde karaciğerde metabolize olur. Esketaminin insan karaciğer mikrozomlarındaki primer metabolik yolağı, noresketaminin oluşturulduğu N-demetilasyondur. Esketaminin N-demetilasyonundan sorumlu başlıca sitokrom P450 (CYP) enzimleri CYP2B6 ve CYP3A4’tür. CYP2C19 ve CYP2C9 gibi diğer CYP enzimleri, çok daha az ölçüde katkı sağlamaktadır. Daha sonra noresketamin, CYP’ye bağlı yolaklar aracılığıyla diğer metabolitlere metabolize olur ve bunların bazıları glukuronidasyondan geçer.

  Eliminasyon

  İntravenöz yoldan uygulanan esketaminin ortalama klirensi saatte yaklaşık 89 L’dir. Nazal uygulama sonrası Cmaks’a ulaşıldıktan sonra, plazmadaki esketamin konsantrasyonlarında ilk birkaç saat hızlı ve sonrasında daha kademeli bir azalma meydana gelmiştir. Burun sprey olarak uygulama sonrası ortalama terminal yarılanma ömrü genel olarak 7 ile 12 saat arasında olmuştur.

  Radyoaktif işaretli esketaminin intravenöz yoldan alınmasından sonra, uygulanan radyoaktivitenin yaklaşık %78’i idrarda ve %2’si feçeste görülmüştür. Radyoaktif işaretli esketaminin oral yoldan 28

  alınmasından sonra, uygulanan radyoaktivitenin yaklaşık %86’sı idrarda ve %2’si feçeste görülmüştür. Geri kazanılan radyoaktivite, ağırlıklı olarak esketamin metabolitlerinden oluşmuştur. İntravenöz ve oral uygulama yolları için, dozun %1’inden daha azı idrarla değişmemiş ilaç olarak atılmıştır.

  Doğrusallık/doğrusal olmayan durum

  Esketamin maruziyeti 28 mg’dan 84 mg’a kadar olan doz aralığında artmıştır. Cmaks ve EAA değerlerindeki artış, 28 mg ile 56 mg veya 84 mg arasında doz oransallığından düşük olmuş, fakat 56 mg ve 84 mg arasında neredeyse dozla orantılı olmuştur.

  Etkileşimler

  Diğer tıbbi ürünlerin esketamin üzerindeki etkisi

  Hepatik enzim inhibitörleri

  Sağlıklı gönüllülerin, hepatik CYP2B6 aktivitesi inhibitörü olan oral tiklopidin ile ön tedavisi (esketamin uygulamasından önceki 9 gün boyunca ve esketamin uygulaması gününde günde iki kez 250 mg), nazal sprey olarak uygulanan esketaminin Cmaks değeri üzerinde hiçbir etkiye yol açmamıştır. Esketaminin EAAdeğeri, yaklaşık %29 oranında artmıştır. Esketaminin terminal yarılanma ömrü, tiklopidin ön tedavisinden etkilenmemiştir.

  Hepatik CYP3A4 aktivitesi inhibitörü olan oral klaritromisin ile ön tedavi (esketamin uygulamasından önceki 3 gün boyunca ve esketamin uygulaması gününde günde iki kez 500 mg), nazal yoldan uygulanan esketaminin ortalama Cmaks değerini yaklaşık %11 ve EAAdeğerini yaklaşık %4 oranında artırmıştır. Esketaminin terminal yarılanma ömrü, klaritromisin ön tedavisinden etkilenmemiştir.

  Hepatik enzim indükleyicileri

  CYP3A4 ve CYP2B6 gibi birden çok hepatik CYP enziminin güçlü bir indükleyicisi olan oral rifampisin ile ön tedavi (esketamin uygulamasından önceki 5 gün boyunca günde 600 mg), burun sprey olarak uygulanan esketaminin ortalama Cmaks değerini yaklaşık %17 ve EAAdeğerini yaklaşık %28 oranında azaltmıştır.

  Diğer burun sprey ürünleri

  Alerjik rinit öyküsüne sahip ve daha önce çim polenine maruz kalan hastaların burun sprey olarak uygulanan oksimetazolin ile ön tedavisi (nazal esketamin uygulamasından 1 saat önce uygulanan 2 sprey %0,05 çözelti), esketaminin farmakokinetiği üzerinde minör düzeyde etkili olmuştur.

  Sağlıklı gönüllülerin nazal mometazon furoat uygulaması ile ön tedavisi (son mometazon furoat dozunun nazal esketamin uygulamasından 1 saat önce uygulandığı, 2 hafta boyunca günde 200 mcg), esketaminin farmakokinetiği üzerinde minör düzeyde etkili olmuştur.

  Esketaminin diğer ilaçlar üzerindeki etkisi

  İki hafta boyunca haftada iki kez nazal yoldan uygulanan 84 mg esketamin, hepatik CYP3A4 substratı olan oral midazolamın (tek 6 mg doz) ortalama plazma EAAdeğerini yaklaşık %16 oranında azaltmıştır.

  İki hafta boyunca haftada iki kez nazal yoldan uygulanan 84 mg esketamin, hepatik CYP2B6 substratı olan oral bupropionun (tek 150 mg doz) ortalama plazma EAA değerini etkilememiştir.

  Hastalardaki karakteristik özellikler

  Özel popülasyonlar

  Yaşlılar (65 yaş ve üzeri)

  Burun sprey olarak uygulanan esketaminin farmakokinetiği, yaşlı fakat bunun dışında sağlıklı olan kişilerle daha genç sağlıklı yetişkinler arasında karşılaştırılmıştır. 28 mg doz ile elde edilen ortalama esketamin Cmaks ve EAAdeğerleri, yaşlı kişilerde (65 ila 81 yaş) daha genç yetişkinlere (22 ila 50 yaş) kıyasla sırasıyla %21 ve %18 daha yüksek olmuştur. 84 mg doz ile elde edilen ortalama esketamin Cmaks ve EAAdeğerleri, yaşlı kişilerde (75 ila 85 yaş) daha genç yetişkinlere (24 ila 54 yaş) kıyasla sırasıyla %67 ve %38 daha yüksek olmuştur. Esketaminin terminal yarılanma ömrü, yaşlı ve daha genç yetişkin kişilerde benzer olmuştur (bkz. Bölüm 4.2).

  Böbrek yetmezliği

  28 mg esketamin burun sprey dozu uygulandıktan sonra esketaminin Cmaks değeri, hafif (CLCR, 58 ila 77 mL/dk), orta şiddetli (CLCR, 30 ila 47 mL/dk) veya şiddetli (CLCR, 5 ila 28 mL/dk, diyalizde değil) böbrek yetmezliği olan hastalarda normal böbrek fonksiyonu (kreatinin klirensi [CLCR], 88 ila 140 mL/dk) olan hastalara göre ortalama %20 ila %26 daha yüksek olmuştur. EAAdeğeri, hafif ila şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda %13 ila %36 daha yüksek bulunmuştur.

  Diyaliz hastalarına burun sprey olarak uygulanan esketamin ile klinik deneyim mevcut değildir.

  Karaciğer yetmezliği

  28 mg esketamin dozları ile elde edilen Cmaks ve EAAdeğerleri, Child-Pugh sınıf A (hafif) karaciğer yetmezliği olan kişilerle sağlıklı kişiler arasında benzer olmuştur. Esketaminin Cmaks ve EAAdeğerleri, sağlıklı kişilere göre Child-Pugh sınıf B (orta şiddetli) karaciğer yetmezliği olan kişilerde sırasıyla %8 ve %103 oranında daha yüksek olmuştur.

  Child-Pugh sınıf C (şiddetli) karaciğer yetmezliği olan hastalarda, burun sprey olarak uygulanan esketamin ile klinik deneyim mevcut değildir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

  Irk

  Esketamin burun spreyin farmakokinetiği, sağlıklı Asyalı ve beyaz ırktan kişiler arasında karşılaştırılmıştır. Tek bir 56 mg’lık esketamin dozu ile elde edilen ortalama plazma esketamin Cmaks ve EAAdeğerleri, Çinlilerde beyazlara göre sırasıyla %14 ve %33 daha yüksek olmuştur. Ortalama olarak, beyazlara kıyasla Korelilerde esketamin Cmaks değeri %10 daha düşük ve EAAdeğeri %17 daha yüksek bulunmuştur. Sağlıklı Japon hastalara ek olarak tedaviye dirençli depresyonu olan Japon hastaları içeren bir popülasyon farmakokinetik analizi yapılmıştır. Bu analize göre, belirli bir doz için, Japon hastalarda plazma esketamin Cmaks ve AUC24s, Asyalı olmayan hastalara göre yaklaşık %20 daha yüksektir. Esketaminin plazmada ortalama terminal yarılanma ömrü, Asyalı kişilerde 7,1 ila 8,9 saat ve beyazlarda 6,8 saat olmuştur.

  Cinsiyet ve vücut ağırlığı

  Popülasyon PK analizine dayanarak, esketamin burun spreyin farmakokinetiğinde cinsiyet ve toplam vücut ağırlığı (>39 ila 170 kg) için anlamlı farklılıklar gözlenmemiştir.

  Alerjik rinit

  Burun sprey olarak uygulanan 56 mg’lık tek bir esketamin dozunun farmakokinetiği, sağlıklı kişilerle karşılaştırıldığında çim polenine maruz kalan alerjik rinitli kişilerde benzer olmuştur.

  • 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

    Geleneksel tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite, nörotoksisite, üreme toksisitesi ve karsinojenik potansiyel çalışmalarından elde edilen klinik dışı veriler insanlar için özel bir tehlikeyi göstermemiştir. Ketamin ile yapılan hayvan çalışmaları, gelişimsel nörotoksisite bulgusu göstermiştir. Esketaminin gelişmekte olan fetüs üzerindeki nörotoksik etki potansiyeli göz ardı edilemez (bkz. Bölüm 4.6).

    Genotoksisite

    Esketamin, Ames testinde metabolik aktivasyon ile veya metabolik aktivasyonsuz mutajenik etki sergilememiştir.

    Esketaminin genotoksik etkileri, tarama in vitro mikronükleus testinde metabolik aktivasyon varlığında görülmüştür. Bununla birlikte, sıçanlarda yapılan in vivo kemik iliği mikronükleus testinde ve sıçan karaciğer hücrelerinde yapılan in vivo Comet testinde, intravenöz yoldan uygulanan esketamin genotoksik özellikler göstermemiştir.

    Üreme toksisitesi

    Ketaminin nazal yoldan sıçanlara uygulandığı embriyo-fetal gelişimsel toksisite çalışmasında, yavrular, EAA değerlerine göre insanlardaki maruziyetin 6 misline kadar maruziyete yol açan dozlarda maternale toksisite varlığında advers olarak etkilenmemiştir. Ketaminin nazal yoldan tavşanlara uygulandığı embriyo-fetal gelişimsel toksisite çalışmasında, maternal olarak toksik dozlarda iskelet malformasyonları gözlenmiş ve fetal vücut ağırlığı azalmıştır. EAA değerlerine göre tavşanlardaki maruziyet insanlardaki maruziyet bölgesindeydi.

    Hafif ila orta dereceli anesteziye yol açan dozlarda yürütülen yayımlanmış hayvan çalışmaları (primatlar dâhil), hızlı beyin gelişimi ya da sinaps gelişim sürecinde anestetik ajan kullanımının gelişmekte olan beyinde, uzun süreli biliş eksiklikleri ile ilişkili olabilecek hücre kaybına neden olduğunu göstermiştir. Bu klinik dışı bulguların klinik anlamlılığı bilinmemektedir.

    Kolon, Rektum yada Bağırsak Kanseri Bağırsak kanseri kolon veya rektumda (arka geçit) herhangi bir bölgede ortaya çıkabilir.Kolorektal kanser erken safhalarda teşhis edilmesi halinde daha kolay ve daha başarılı bir şekilde tedavi edilir.

    En Yaygın Alerji Türleri Bağışıklık sistemi, polen, arı zehiri veya evcil hayvan gibi yabancı bir maddeye veya çoğu insanda reaksiyona neden olmayan bir yiyeceğe tepki gösterdiğinde alerjiler meydana gelir.