5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanılan antiviraller, direkt etkili antiviral, Hepatit C (HCV) enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılan antiviraller

ATC kodu: J05AP08

Etki mekanizması

Sofosbuvir, viral replikasyon için vazgeçilmez olan HCV NS5B RNA'ya bağımlı RNA polimerazının pangenotipik bir inhibitörüdür. Sofosbuvir, intrasellüler metabolizmaya uğrayarak HCV RNA, NS5B polimerazı tarafından birleştirilebilen ve zincir sonlandırıcısı görevi gören, farmakolojik olarak aktif trifosfat üridin analoğunu (GS-461203) oluşturan bir nükleotid ön ilaçtır. Biyokimyasal miktar tayininde, 0,7 ila 2,6 mikroM aralığında % 50 inhibitör konsantrasyon (IC) değeriyle HCV 1b, 2a, 3a ve 4a genotipinden rekombinant NS5B'nin polimeraz aktivitesi GS-461203 tarafından inhibe edilmiştir. GS-461203 (sofosbuvirin etkin metaboliti) insan DNA ve RNA polimerazlarının inhibitörü veya mitokondriyal RNA polimeraz inhibitörü değildir.

Antiviral aktivite

HCV replikon miktar tayinlerinde, sofosbuvirin 1a, 1b, 2a, 3a ve 4a genotipinden tam uzunluktaki replikonlara göre etkili konsantrasyon (EC) sırasıyla 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 ve 0,04 mikroM ve 2b, 5a veya 6a genotipinden NS5B'yi kodlayan kimerik 1b replikonlarına göre etkili konsantrasyon (EC) değerleri 0,014 ila 0,11 mikroM aralığında yer almıştır. Klinik izolatlardan NS5B dizilerini kodlayan kimerik replikonlara göre sofosbuvir ortalama ± SD EC değeri genotip 1a için 0,068 ± 0,024 mikroM (n = 67), genotip 1b için 0,11 ± 0,029 mikroM (n = 29), genotip 2 için 0,035 ± 0,018 mikroM (n = 15) ve genotip 3a için 0,085 ± 0,034 mikroM'dir (n = 106). Bu miktar tayinlerinde, sofosbuvirin daha az yaygın olan genotip 4, 5 ve 6'ya karşı in vitro antiviral aktivitesi, genotip 1, 2 ve 3 için gözlemlenen ile benzer olmuştur.

% 40 insan serumunun varlığının sofosbuvirin anti-HCV aktivitesi üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır.

Direnç

Hücre kültüründe

Hücre kültüründe, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a ve 6a da dahil olmak üzere çok sayıda genotip için, sofosbuvire karşı duyarlılığı düşük HCV replikonları seçilmiştir. Sofosbuvire karşı düşük duyarlılık, incelenen tüm replikon genotiplerinde birincil NS5B substitüsyonu S282T ile ilişkilendirilmiştir. 8 genotipin replikonunda S282T substitüsyonunun bölge hedefli mutajenezi, sofosbuvire 2 ila 18 kat düşük duyarlılık sergilemiş ve replikasyonun viral kapasitesini, ilgili doğal türe kıyasla % 89 ila % 99 azaltmıştır. Biyokimyasal miktar tayinlerinde, S282T substitüsyonunu eksprese eden 1b, 2a, 3a ve 4a genotiplerinden elde edilen rekombinant NS5B polimerazı,ilgilidoğaltürlerekıyaslaGS -461203'e karşı düşük duyarlılık

Klinik çalışmalarda - Yetişkinler

Faz 3 çalışmalarda sofosbuvir alan 991 hastanın havuzlanmış analizinde, 226 hasta virolojik başarısızlık veya çalışma ilacının erken bırakılması ve HCV RNA değerlerinin > 1000 IU/ml olması nedeniyle, direnç analizi için uygun bulunmuştur. 226 hastadan 225'inde başlangıç sonrası NS5B dizileri bulunurken bu hastalardan 221'inde derin dizileme verileri (miktar tayini eşiği % 1) bulunmuştur. Bu hastaların hiç birinde derin dizileme veya popülasyon dizilemesi yoluyla, sofosbuvirle ilişkili direnç substitüsyon S282T saptanmamıştır. NS5B'de S282T sübstitüsyonu, bir Faz 2 çalışmada SOVALDI monoterapisi alan tek bir gönüllüde saptanmıştır. Bu gönüllü, başlangıçta < % 1 S282T barındırmış ve tedaviden 4 hafta sonra S282T (> % 99) geliştirmiştir. Bu da sofosbuvir EC değerinde 13,5 kat değişikliğe neden olmuş ve viral replikasyon kapasitesini azaltmıştır. S282T sübstitüsyonu, sonraki 8 haftada doğal tipe dönmüş ve tedaviden 12 hafta sonra artık derin dizilemeyle saptanamaz olmuştur.

Faz 3 klinik çalışmalarda çoklu genotip 3 HCV ile enfekte olmuş hastalardan alınan tedavi sonrası nüks numunelerinde iki NS5B substitüsyonu olan L159F ve V321A saptanmıştır. Bu substitüsyonların olduğu gönüllü izolatlarının sofosbuvir veya ribavirine fenotipik duyarlılığında hiçbir kayma saptanmamıştır. Ayrıca, kısmi tedavi yanıtı veren bir transplant öncesi gönüllüde derin dizilemeyle tedavi sırasında S282R ve L320F substitüsyonları saptanmıştır. Bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir.

Başlangıç HCV polimorfizmlerinin tedavi sonucu üzerindeki etkisi

Yetişkin popülasyon

Faz 3 çalışmalardaki 1292 hasta için popülasyon dizilemesi yoluyla başlangıç NS5B dizileri elde edilmiştir ve başlangıç dizisi mevcut olan hiçbir gönüllüde S282T substitüsyonu saptanmamıştır. Başlangıç polimorfizmlerinin tedavi sonucu üzerindeki etkisinin değerlendirildiği bir analizde, başlangıçta herhangi bir HCV NS5B varyantının varlığı ile tedavi sonucu arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki gözlenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon

Başlangıç NS5B sekansı Faz 2 çalışmasında 47 hastada elde edilmiştir. Bunlar arasında bir hastanın NS5B RAV substitüsyonu (F289L) olduğu bulunmuştur. Bu hasta KVY12'ye ulaşmıştır.

Çapraz direnç

Sofosbuvirle ilişkili direnç substitüsyonu S282T'yi eksprese eden HCV replikonları diğer anti- HCV ajanı sınıflarına tam olarak duyarlıdır. Sofosbuvir, diğer nükleozid inhibitörlerine dirençle ilişkili NS5B substitüsyonları L159F ve L320F'ye karşı aktivitesini korumuştur. Sofosbuvir, NS5B non-nükleozid inhibitörleri, NS3 proteaz inhibitörleri ve NS5A inhibitörleri gibi farklı etki mekanizmalarına sahip doğrudan etkili diğer antivirallere karşı direnç ile ilişkili substitüsyonlara karşı tam olarak aktiftir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Sofosbuvir'in etkililiği, genotip 1 ila 6 kronik hepatit C'si olan toplam 1.568 yetişkin hastada yapılan beş Faz 3 çalışmada değerlendirilmiştir. Bir çalışma daha önce tedavi görmemiş genotip 1, 4, 5 veya 6 kronik hepatit C hastalarında peginterferon alfa 2a ve ribavirin ile kombinasyon halinde yürütülmüş, diğer dört çalışma ise, biri tedavi görmemiş hastalarda, biri interferon intoleransı olan, uygun olmayan veya katılmak istemeyen hastalarda, biri ise daha önce interferon temelli bir rejimle tedavi görmüş hastalarda ve biri tedavi öncesi geçmişe ya da interferon alma yetisine bakılmaksızın tüm hastalarda olmak üzere, genotip 2 veya 3 kronik hepatit C'li hastalarda ribavirin ile kombinasyon halinde yürütülmüştür. Bu çalışmalara katılan hastaların siroz dahil olmaküzerekompansekaraciğerhastalıkları vardır. Sofosbuvir, günde

bölünmüş doz halinde günde 1.000-1.200 mg şeklinde uygulanmış ve peginterferon alfa 2a

dozu, uygun olan hallerde, haftada 180 microgram olarak belirlenmiştir. Tedavi süresi her çalışmada sabittir ve hastaların HCV RNA düzeylerine göre belirlenmemiştir (yanıta dayalı algoritma yoktur).

Plazma HCV RNA değerleri, High Pure System ile kullanıma yönelik COBAS TaqMan HCV testinin (versiyon 2.0) kullanıldığı klinik çalışmalarda ölçülmüştür. Miktar tayininin ölçüm alt limiti (LLOQ) 25 IU/mL'dir. Tüm çalışmalar için HCV tedavi oranını belirlemek üzere birincil sonlanım noktası kalıcı virolojik yanıttır (KVY) ve tedavi sona erdikten 12 hafta sonra LLOQ'nin altında HCV RNA olarak tanımlanmıştır (KVY12).

Genotip 1, 4, 5 ve 6 kronik hepatit C'li hastalarda yapılan klinik çalışmalar Daha önce tedavi görmemiş yetişkin hastalar - NEUTRINO (çalışma 110)

NEUTRINO, HCV genotip 1, 4, 5 veya 6 enfeksiyonu olan, daha önce tedavi görmemiş hastalarda peginterferon alfa 2a ve ribavirin ile kombinasyon halinde sofosbuvir ile yapılan 12 haftalık tedavinin değerlendirildiği açık etiketli, tek kollu bir çalışmadır.

Tedavi edilen hastaların (n = 327) medyan yaşı 54'tür (aralık: 19 ila 70); hastaların % 64'ü erkektir; % 79'u beyaz, % 17'si siyah; % 14'ü Hispanik veya Latin'dir; ortalama vücut kitle endeksi 29 kg/m2'dir (aralık: 18 ila 56 kg/m2); % 78'inin başlangıç HCV RNA düzeyi 6 log IU/mL'nin üzerindedir; % 17'sinde siroz, % 89'unda HCV genotip 1 ve % 11'inde HCV genotip 4, 5 veya 6 vardır. Tablo 6'da, sofosbuvir + peginterferon alfa + ribavirin tedavi grubu için yanıt oranları sunulmaktadır.

Tablo 6: NEUTRINO çalışmasındaki yanıt oranları

	SOF+PEG+RBV 12 hafta (n = 327)
Genel KVY12	% 91 (296/327)
KVY12 görülmeyen hastalarda sonuç
Tedavi sırasında virolojik başarısızlık	0/327
Nüks	% 9 (28/326)
Diğer	% 1 (3/327)

Nüks paydası, tedavi sırasındaki son değerlendirmelerinde HCV RNA düzeyi < LLOQ olan hastaların sayısıdır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Sofosbuvir, yaygın şekilde metabolize olan bir nükleotid ön ilaçtır. Aktif metabolit, hepatositlerde oluşur ve plazmada gözlenmez. Baskın (> % 90) metabolit olan GS 331007 inaktiftir. Aktif metabolitin oluşumuna giden sıralı ve paralel yolaklarda oluşur.

Emilim:

Sofosbuvirin ve dolaşımdaki baskın metaboliti GS-331007'nin farmakokinetik özellikleri sağlıklı yetişkin gönüllülerde ve kronik hepatit C'li hastalarda değerlendirilmiştir. Oral uygulamanın ardından sofosbuvir hızla absorbe edilmiş ve doz düzeyinden bağımsız olarak pik plazma konsantrasyonu dozsonrasıyaklaşık0,5-2.saattegözlenmiştir. GS-331007'nin pik

enfeksiyonlu hastalarda (n = 986) popülasyon farmakokinetik analizine göre, sofosbuvir ve GS-331007 için kararlı durum EAA değeri sırasıyla 1010 ng•sa/mL ve 7200 ng•sa/mL çıkmıştır. Sağlıklı gönüllülere kıyasla (n = 284), sofosbuvir ve GS-331007 EAA değerleri HCV enfekte hastalarda sırasıyla % 57 daha yüksek ve % 39 daha düşük çıkmıştır.

Gıdanın etkileri

Açlık koşullarına göre, standart bir yağ içeriği yüksek yiyecekle tek bir sofosbuvir dozunun uygulanması, sofosbuvirin absorpsiyon hızını yavaşlatmıştır. Sofosbuvirin absorpsiyon derecesi yaklaşık 1,8 kat artmış, pik konsantrasyon çok az etkilenmiştir. GS-331007'nin maruziyeti yüksek yağ içerikli öğün varlığında değişmemiştir.

Dağılım:

Sofosbuvir, organik anyon taşıyıcı polipeptid (OATP) 1B1 ya da 1B3, ve organik katyon taşıyıcı (OCT) 1 dahil olmak üzere hepatik taşıyıcılara yönelik bir substrat değildir. Aktif tübüler sekresyona tabi olmakla birlikte, GS-331007, organik anyon taşıyıcı (OAT) 1 ya da 3, OCT2, MRP2, P-gp, BCRP veya MATE1 dahil olmak üzere renal taşıyıcılara yönelik bir substrat değildir. Sofosbuvir ve GS 331007, ilaç taşıyıcıları olan P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 ve OCT1'in inhibitörleri değildir. GS 331007; OAT1, OCT2 ve MATE1'in inhibitörü değildir.

Sofosbuvir insan plazma proteinlerine (ex vivo veriler) yaklaşık % 85 oranında bağlanır ve bağlanma 1 mikrog/mL ila 20 mikrog/mL aralığında ilaç konsantrasyonundan bağımsızdır. GS-331007'nin proteine bağlanması insan plazmasında minimum düzeydedir. Sağlıklı gönüllülerde tek 400 mg [14C]-sofosbuvir dozundan sonra 14C-radyoaktivitesinin kan:plazma oranı yaklaşık 0,7 olmuştur.

Biyotransformasyon:

Sofosbuvir karaciğerde büyük ölçüde metabolize olarak farmakolojik olarak aktif nükleozid analog trifosfat GS-461203'ü oluşturur. Metabolik aktivasyon yolağı, insan katepsin A (CatA) veya karboksilesteraz 1 (CES1) ile katalize olan karboksil ester kısmının ardışık hidrolizini ve histidin triad nükleotid bağlayan protein 1 (HINT1) tarafından fosforamidat bölünmeyi içerir ve ardından pirimidin nükleotid biyosentez yolağı tarafından fosforilasyon oluşur. Defosforilasyon, etkili bir şekilde yeniden fosforile edilemeyen ve in vitro anti-HCV aktivitesi olmayan nükleozid metabolit GS-331007'nin oluşmasıyla sonuçlanır. Sofosbuvir ve GS- 331007; UGT1A1 veya CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ve

CYP2D6 enzimlerinin substratı veya inhibitörü değildir.

Tek 400 mg oral [14C]-sofosbuvir dozundan sonra, sofosbuvir ve GS-331007 ilaçla ilgili materyalin sistemik maruziyetinin sırasıyla yaklaşık % 4 ve > % 90'ını oluşturmuştur (sofosbuvir ve metabolitlerinin moleküler ağırlıkla düzeltilmiş EAA toplamı).

Eliminasyon:

Tek 400 mg oral [14C]-SOF dozunun ardından, dozun ortalama toplam geri kazanımı % 92'den yüksektir, yaklaşık % 80, % 14 ve % 2,5'i sırasıyla idrar, dışkı ve dışarı verilen havada geri kazanılmıştır. İdrarda geri kazanılan sofosbuvir dozunun çoğu (% 78) GS-331007 şeklindedir,

% 3,5'i sofosbuvir olarak geri kazanılmıştır. Bu veriler, büyük bölümü aktif biçimde salgılanan GS-331007 için ana eliminasyon yolağının renal klirens olduğunu göstermektedir. Sofosbuvir ve GS-331007'nin medyan terminal yarı ömrü sırasıyla 0,4 ve 27 saattir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Sofosbuvir ve primer metaboliti GS-331007'nin doz doğrusallığı sağlıklı aç gönüllülerde değerlendirilmiştir. Sofosbuvir ve GS-331007'nin EAA düzeyleri 200 ila 400 mg doz aralığında yaklaşık olarak dozla orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet ve ırk

Sofosbuvir ve GS-331007 için cinsiyete veya ırka bağlı klinik olarak anlamlı farmakokinetik farklılıklar tanımlanmamıştır.

Yaşlılar

HCV ile enfekte hastalarda popülasyon farmakokinetik analizi, analiz edilen yaş aralığı dahilinde (19 ila 75 yaş) yaşın sofosbuvir ve GS-331007'ye maruziyet üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmadığını göstermiştir. Sofosbuvir klinik çalışmalarında 65 yaş ve üzeri 65 hasta yer almıştır. 65 yaş üzeri hastalarda gözlenen yanıt oranları tedavi grupları arasında genç hastalarda gözlenenle benzerdir.

Böbrek yetmezliği

Sofosbuvir ve GS-331007 maruziyetleri üzerinde, normal böbrek fonksiyonuna sahip gönüllülerde karşılaştırıldığında böbrek yetmezliğinin (BY) değişken derecelerinin etkisinin özeti aşağıdaki metinde tanımlandığı gibi, Tablo 23'te sunulmaktadır.

Tablo 23: Sofosbuvir ve GS-331007 maruziyeti üzerinde (AUC) Normal Böbrek Fonksiyonlu Gönüllülere kıyasla Böbrek Yetmezliğinin Değişik Derecelerinin Etkisi

	HCV-Negatif Gönüllüler					HCV Enfekte Gönüllüler
	Hafif derece BY (eGFR ≥ 50 ve < 80 mL/dak/1,73 m)	Orta derece BY (eGFR ≥ 30 ve < 50 mL/dak/1,73 m)	Şiddetli derece BY (eGFR < 30 mL/dak/1,7 3m)	Diyaliz Gerektiren SEBH		Şiddetli BY (eGFR < 30 mL/dak/1,7 3m)	Diyaliz Gerektiren SEBH
				Diyalizden 1 saat önce doz alımı	Diyalizden 1 saat sonra doz alımı
Sofosbuvir	1,6 kat↑	2,1 kat↑	2,7 kat↑	1,3 kat↑	1,6 kat↑	~2 kat↑	1,9 kat↑
GS- 331007	1,6 kat↑	1,9 kat↑	5,5 kat↑	≥ 10 kat↑	≥ 20 kat↑	~7 kat↑	21 kat↑

Sofosbuvirin farmakokinetiği böbrek fonksiyonu normal olan (eGFR > 80 mL/dak/1.73 m2)

yetişkin hastalara göre hafif (eGFR ≥ 50 ve < 80 mL/dak/1,73 m2), orta (eGFR ≥ 30 ve

< 50 mL/dak/1,73 m2), şiddetli (eGFR < 30 mL/dak/1,73 m2) böbrek yetmezliği olan HCV negatif yetişkin hastalarda ve hemodiyaliz gerektiren SEBH olan hastalarda tek 400 mg sofosbuvir dozunun ardından araştırılmıştır. GS- 331007, yaklaşık % 53'lük bir ekstraksiyon katsayısıyla hemodiyalizle etkili şekilde uzaklaştırılmıştır. 400 mg'lık tek bir sofosbuvir dozu sonrasında 4 saatlik bir hemodiyalizle uygulanan sofosbuvir dozunun % 18'i uzaklaştırılmıştır.

24 hafta ribavirin ile birlikte 200 mg sofosbuvir (n=10) veya ribavirin ile birlikte 400 mg sofosbuvir (n=10) veya 12 hafta 90/400 mg ledipasvir/sofosbuvir (n=18) ile tedavi edilen şiddetli böbrek yetmezliği bulunan HCV enfekte yetişkin hastalarda, sofosbuvir ve GS- 331007'nin farmakokinetiği, şiddetli böbrek yetmezliği bulunan HCV negatif yetişkin hastalarda gözlenen ile tutarlıdır.

Sofosbuvir ve GS-331007'nin farmakokinetiği, 8, 12 veya 24 hafta ledipasvir/sofosbuvir ile tedavi edilen HCV ile enfekte, diyaliz gerektiren SEBH'li hastalarda (n=94) veya 12 hafta sofosbuvir/velpatasvir ile tedavi edilen yetişkin hastalarda (n = 59) araştırılmış ve ledipasvir/sofosbuvir ve sofosbuvir/velpatasvir ile yapılan Faz 2/3 çalışmalarda böbrek yetmezliği olmayan hastalarla karşılaştırılmıştır (bkz. Bölüm 4.4).

Karaciğer yetmezliği

Sofosbuvirin farmakokinetiği orta ila şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf B ve C) olan HCV-enfekte yetişkin hastalarda 7 günlük 400 mg sofosbuvir dozlamasının ardından incelenmiştir. Böbrek fonksiyonu normal olan hastalara kıyasla orta ve şiddetli böbrek yetmezliğinde sırasıyla sofosbuvir EAA % 126 ve % 143 daha yüksek bulunmuştur, GS-331007 EAA ise % 18 ve % 9 daha yüksektir. HCV-enfekte yetişkin hastalarda popülasyon farmakokinetik analizi, sirozun sofosbuvir ve GS-331007'ye maruziyet üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmadığını göstermiştir. Hafif, orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar için sofosbuvir doz ayarlaması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.2).

Pediyatrik popülasyon

12 yaşından 18 yaşına kadar olan adölesanlarda sofosbuvir ve GS-331007 maruziyeti, sofosbuvir (400mg) uygulamasını takiben Faz 2/3 çalışmalarında yetişkinlerden elde edilenlere benzerdi. Sofosbuvir ve GS-221007'nin farmakokinetikleri 12 yaşın altındaki pediyatrik hastalarda belirlenmemiştir (bkz. Bbölüm 4.2).

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişkiler

Hızlı virolojik yanıt açısından etkililiğin sofosbuvirin yanı sıra GS 331007'ye maruziyetle ilişkili olduğu gösterilmiştir. Ancak bu iki maddenin de 400 mg terapötik dozda etkililik (KVY12) için genel bir temsili belirteç olduğu kanıtlanmamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlarda ve köpeklerde yürütülen tekrarlı doz toksikolojisi çalışmalarında, 1:1 diastereomerik karışımın yüksek dozları karaciğer (köpekler) ve kalpte (sıçanlar) advers etkilere ve gastrointestinal reaksiyonlara (köpekler) neden olmuştur. Kemirgen çalışmalarında, muhtemelen yüksek esteraz aktivitesi nedeniyle, sofosbuvire maruziyet saptanamamıştır; ancak advers dozda majör metabolit olan GS 331007'ye maruziyet, 400 mg sofosbuvir dozundaki klinik maruziyetten 29 kat (sıçanlar) ve 123 kat (köpekler) daha yüksektir. Klinik maruziyetten 9 kat (sıçanlar) ve 27 kat (köpekler) yüksek maruziyetlerde kronik toksisite çalışmalarında karaciğer veya kalp bulguları gözlenmemiştir.

Sofosbuvir, bakteriyel mutajenisite, insan periferik kan lenfositlerinin kullanıldığı kromozom aberasyon testi dahil bir dizi in vitro ve in vivo miktar tayininde ve in vivo fare mikronükleus miktar tayininde genotoksik bulunmamıştır.

Farelerde ve sıçanlarda karsinojenisite çalışmalarında farelerde 600 mg/kg/gün ve sıçanlarda 750 mg/kg/güne kadar dozlarda uygulanan sofosbuvirde herhangi bir karsinojenisite potansiyeli görülmemiştir. Bu çalışmalarda GS 331007'ye maruziyet, 400 mg sofosbuvir dozunda klinik maruziyetten 30 kat (fareler) ve 15 kat (sıçanlar) daha yüksektir.

Sofosbuvir sıçanlarda embriyofetal viabilitesi veya fertilitesi üzerinde hiçbir etki göstermemiştir ve sıçan ve tavşan gelişim çalışmalarında teratojenik bulunmamıştır. Sıçanlarda yavruların davranışı, üremesi veya gelişimi üzerinde hiçbir advers etki rapor edilmemiştir. Tavşan çalışmalarında sofosbuvire maruziyet, beklenen klinik maruziyetten 9 kat yüksektir. Sıçan çalışmalarında sofosbuviremaruziyetsaptanamamıştır fakat majör insan metabolitine

yüksektir.

Sofosbuvirden elde edilen materyal, gebe sıçanlarda plasentaya ve emziren sıçanlarda süte aktarılmıştır.

Gıda Alerjisi Her yıl milyonlarca insan yiyeceklere alerji gösteriyor.

Depresyonu Anlamak Depresyon farklı kişileri farklı biçimlerde etkiler. Duygusal veya fiziksel olmak üzere geniş alanda belirtilere sebep olabilir.Depresyona neler sebep olur?