5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ve immünomodülatör ajanlar, selektif immünosupresanlar

ATC kodu: L04AA25

SOLIRIS®, insan C5 kompleman proteinine bağlanan ve terminal komplemanın aktivasyonunu inhibe eden bir rekombinant hümanize monoklonal IgGantikorudur. SOLIRIS®, insan sabit bölgelerini ve insan hafif ve ağır zincir değişebilir bölgelerine bağlanmış mürin komplementerlik-belirleyici bölgelerini içeren bir antikordur. SOLIRIS® iki tane 448 aminoasitlik ağır zincirden ve iki tane 214 amino asitlik hafif zincirden oluşur ve moleküler ağırlığı yaklaşık olarak 148 kDa'dur.

SOLIRIS® bir mürin miyelom (NS0 hücre hattı) ekspresyon sisteminde üretilir, afinite ve iyon değiş-tokuş kromatografisi ile saflaştırılır. Yığın halindeki ilaç etkin maddesinin üretim işlemi ayrıca spesifik viral inaktivasyon ve uzaklaştırma adımlarını da kapsar.

Etki mekanizması:

SOLIRIS®'in etkin maddesi olan eculizumab, spesifik olarak kompleman proteini C5'e yüksek afiniteyle bağlanan bir terminal kompleman inhibitörüdür. Bu şekilde, C5'in C5a ve C5b'ye parçalanmasını inhibe eder ve terminal kompleman kompleksi C5b-9'un oluşmasını engeller. Eculizumab, mikroorganizmaların opsonizasyonu ve immün komplekslerin klerensi için esas olan kompleman aktivasyonunun erken bileşenlerini korur.

PNH hastalarında kontrollü olmayan terminal kompleman aktivasyonu ve ortaya çıkan

kompleman-aracılı intravasküler hemoliz SOLIRIS® tedavisi ile bloke olur.

Çoğu PNH hastasında eculizumabın serumdaki konsantrasyonunun yaklaşık olarak

35 mikrogram/ml olması, terminal kompleman-aracılı intravasküler hemolizin tam

inhibisyonu için temelde yeterlidir.

PNH'de SOLIRIS®'in kronik uygulanması kompleman-aracılı hemolitik aktivitede hızlı ve

sürekli bir azalmaya yol açmıştır.

aHÜS hastalarında, kontrollü olmayan terminal kompleman aktivasyonu ve ortaya çıkan

kompleman-aracılı trombotik mikroanjiyopati SOLIRIS® tedavisi ile bloke olur.

Önerildiği gibi uygulanan SOLIRIS® ile tedavi edilen tüm hastalar, terminal kompleman aktivasyonunda hızlı ve sürekli bir azalma göstermiştir. Tüm aHÜS hastalarında, eculizumabın serumdaki konsantrasyonunun yaklaşık olarak 50-100 mikrogram/ml olması, terminal kompleman aktivitesinin tam inhibisyonu için temelde yeterlidir.

aHÜS'te SOLIRIS®'in kronik uygulanması kompleman-aracılı trombotik mikroanjiyopatide hızlı ve sürekli bir azalmayayolaçmıştır.

Refrakter jMG hastalarında, kontrolsüz terminal kompleman aktivasyonu, membran atak kompleksine (MAK) bağımlı lizise ve Nöromusküler Kavşakta (NMK) C5a-bağımlı enflamasyon sonucu nöromusküler aktarımda bozukluğa neden olur. SOLIRIS®'in kronik uygulanması terminal kompleman aktivitede hızlı, tam ve sürekli inhibisyon ile sonuçlanır (eculizumab serum konsantrasyonu ≥ 116 mikrogram/ml).

NMOSB hastalarında, AQP4'e karşı otoantikorların neden olduğu kontrolsüz terminal kompleman aktivasyonu sonucu oluşan MAK ve C5a bağımlı enflamasyon, astrosit nekrozuna ve kan beyin bariyerinin geçirgenliğinin artmasına, ayrıca çevreleyen oligodendrositlerin ve nöronların ölümüne neden olur. SOLIRIS®'in kronik uygulaması, terminal kompleman aktivitesinin hızlı, tam ve kalıcı olarak inhibe edilmesi ile sonuçlanır (eculizumab serum konsantrasyonu ≥ 116 mikrogram/ml).

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Paroksismal Noktürnal Hemoglobinüri

Hemolizi olan PNH hastalarında SOLIRIS®'in etkililiği ve güvenliliği randomize, çift kör, plasebo kontrollü 26 haftalık bir çalışmada (C04-001) değerlendirilmiştir. PNH hastaları aynı zamanda tek kollu 52 haftalık bir çalışmada (C04-002) ve bir uzun vadeli uzatma çalışmasında da (E05-001) SOLIRIS® ile tedavi edilmiştir. Hastalara SOLIRIS® almadan önce meningokok aşısı yapılmıştır. Tüm çalışmalarda uygulanan eculizumab dozları şu şekildedir: 4 hafta boyunca her 7 ± 2 günde bir kez 600 mg; ardından 7 ± 2 gün sonra 900 mg ve daha sonra çalışma süresi boyunca her 14 ± 2 günde bir kez 900 mg. SOLIRIS® 25-45 dakikalık (35 dakika ± 10 dakika) bir intravenöz infüzyon yoluyla uygulanmıştır. Tedavi edilmeyen hastalarda PNH'nin doğal seyrini ve SOLIRIS® tedavisi sırasındaki klinik sonuçları karakterize etmek üzere PNH hastalarında gözlemsel, girişimsel olmayan bir kayıt sistemi (M07-001) başlatılmıştır.

Çalışma C04-001'de (TRIUMPH), önceki 12 ayda en az 4 transfüzyon yapılmış, en az %10 PNH hücresinin olduğu akış sitometrisi ile doğrulanmış ve trombosit sayımları en az 100.000/mikrolitre olan PNH hastaları, SOLIRIS® (n = 43) ya da plasebo (n = 44) alacak şekilde randomize edilmiştir. Randomizasyondan önce tüm hastalar, eritrosit transfüzyonuna olan gereksinimin doğrulanması ve her hastanın hemoglobin stabilizasyonu ve transfüzyon sonuçlarını tanımlayacak olan hemoglobin konsantrasyonunun (“ayar noktasıâ€�) belirlenmesi için başlangıçta bir gözlem döneminden geçmişlerdir. Hemoglobin ayar noktası, semptomları olan hastalar için 9 g/dl ya da daha düşük ve semptomların olmadığı hastalar için 7 g/dl ya da daha düşük olarak belirlenmiştir. Primer etkililik sonlanım noktaları; hemoglobin stabilizasyonu (26 haftalık dönemin tamamında hemoglobin ayar noktası üzerinde bir hemoglobin konsantrasyonunu sürdürmüş ve eritrosit transfüzyonundan kaçınmış hastalar) ve kan transfüzyonu gereksinimidir. Yorgunluk ve sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi, uygun ikincil sonlanım noktaları olarak belirlenmiştir. Hemoliz, esas olarak serum LDH düzeylerinin ölçülmesi ile ve PNH eritrositlerin oranı, akış sitometrisi ile izlenmiştir. Başlangıçta antikoagülan ve sistemik kortikosteroidler alan hastalar bu ilaçlara devam etmiştir. Majör başlangıç özellikleri dengelenmiştir (bkz. Tablo 1).

Kontrollü olmayan çalışma C04-002'de (SHEPHERD) önceki 24 ayda en az bir transfüzyon yapılmış ve trombosit değeri en az 30.000/mikrolitre olan PNH hastalarına 52 haftalık dönem boyunca SOLIRIS® uygulanmıştır. Eşzamanlı ilaçlar olarak hastaların %63'ünde anti- trombotik ajanlar ve hastaların %40'ında sistemik kortikosteroidler kullanılmıştır. Başlangıç özellikleri Tablo 1'de gösterilmektedir.

Tablo 1: C04-001 ve C04-002'de Hasta Demografikleri ve Özellikleri

	C04-001		C04-002
Parametre	Plasebo N = 44	SOLIRIS N = 43	SOLIRIS N = 97
Ortalama Yaş (SS)	38,4 (13,4)	42,1 (15,5)	41,1 (14,4)
Cinsiyet – Kadın (%)	29 (65,9)	23 (53,5)	49 (50,5)
Aplastik Anemi ya da MDS Öyküsü (%)	12 (27,3)	8 (18,7)	29 (29,9)
Eşzamanlı Antikoagülanlar (%)	20 (45,5)	24 (55,8)	59 (61)
Eşzamanlı Steroidler/İmmünosupresan Tedaviler (%)	16 (36,4)	14 (32,6)	46 (47,4)
Tedaviyi bırakanlar	10	2	1
Önceki 12 ayda paketlenmiş eritrosit (medyan (Q1, Q3))	17,0 (13,5, 25,0)	18,0 (12,0, 24,0)	8,0 (4,0, 24,0)
Ayar noktasında ortalama Hgb düzeyi (g/dl) (SS)	7,7 (0,75)	7,8 (0,79)	Geçerli değildir
Tedavi öncesi LDH düzeyleri (medyan, U/L)	2.234,5	2.032,0	2.051,0
Başlangıçta Serbest Hemoglobin (medyan, mg/dl)	46,2	40,5	34,9

TRIUMPH'da SOLIRIS® ile tedavi edilmiş çalışma hastalarında plasebo ile tedavi edilmiş hastalarla karşılaştırıldığında, hemoliz anlamlı oranda (p<0,001) azalmış ve hemoglobin stabilizasyonundaki artış ve eritrosit transfüzyonlarına olan gereksinimdeki azalmadan da görüleceği gibi anemide iyileşmeler meydana gelmiştir (bkz. Tablo 2). Bu etkiler, üç çalışma öncesi eritrosit transfüzyonu sınıfında yer alan hastalar arasında da gözlenmiştir (4-14 ünite; 15-25 ünite; >25 ünite). 3 haftalık SOLIRIS® tedavisini takiben, daha az yorgunluk ve sağlıkla ilişkili yaşam kalitesinde iyileşme bildirilmiştir. Çalışmanın örnek büyüklüğü ve süresi nedeniyle, SOLIRIS®'in trombotik olaylar üzerindeki etkileri belirlenememiştir. SHEPHERD çalışmasında, kaydolmuş 97 hastanın 96'sı çalışmayı tamamlamıştır (bir hasta bir trombotik olayı takiben hayatını kaybetmiştir). Serum LDH düzeylerinin ölçülmesiyle belirlenen intravasküler hemolizdeki azalma tedavi dönemi boyunca sürdürülmüş ve transfüzyondan daha fazla kaçınılmasına, eritrosit transfüzyonuna olan gereksinimde azalmaya ve daha az yorgunluğa yol açmıştır (bkz. Tablo 2).

Tablo 2: C04-001 ve C04-002'de Etkililik Sonuçları

	C04-001			C04-002*
	Plasebo N = 44	SOLIRIS N = 43	P - Değeri	SOLIRIS N = 97	P – Değeri
Çalışmanın sonunda Hemoglobin düzeyleri stabilize olan hastaların yüzdesi	0	49	<0,001	Geçerli değildir
Tedavi sırasında transfüzyonla uygulanan paketlenmiş eritrosit (medyan)	10	0	<0,001	0	<0,001

Tedavi sırasında Transfüzyondan Kaçınma (%)	0	51	<0,001	51	<0,001
Çalışma sonunda LDH düzeyleri (medyan, U/L)	2.167	239	<0,001	269	<0,001
Çalışma sonunda LDH EAA (medyan, U/L x Gün)	411.822	58.587	<0,001	-632.264	<0,001
Çalışma sonunda Serbest Hemoglobin (medyan, mg/dl)	62	5	<0,001	5	<0,001
FACIT – Yorgunluk (etki büyüklüğü)		1,12	<0,001	1,14	<0,001

*Çalışma C04-002'den elde edilen sonuçlar tedavi öncesi ile sonrası arasında yapılan karşılaştırmaları ifade etmektedir.

C04-001, C04-002 ve diğer başlangıç çalışmalarındaki 195 hastadan, SOLIRIS® ile tedavi edilen PNH hastaları uzun vadeli uzatma çalışmasına (E05-001) kaydedilmiştir. Tüm hastalarda 10 ila 54 ay süren toplam SOLIRIS® maruziyeti sırasında intravasküler hemolizde bir azalma meydana gelmiştir. SOLIRIS® tedavisinden önceki tedavisiz dönemle karşılaştırıldığında, aynı süre zarfında SOLIRIS® tedavisi sırasında görülen trombotik olay sıklığı tedavisiz döneme göre daha az bulunmuştur. Bununla birlikte, bu bulgu kontrollü olmayan klinik çalışmalarda gösterilmiştir.

PNH Kaydı (M07-001) RBC transfüzyonu öyküsü olmayan PNH hastalarında SOLIRIS®'in etkililiğini değerlendirmek üzere kullanılmıştır. Bu hastalar, hemolizde artış (LDH ≥1,5 x ULN) ve yorgunluk, hemoglobinüri, abdominal ağrı, nefes darlığı (dispne), anemi (hemoglobin <100 g/L), majör advers vasküler olay (tromboz dahil), disfaji veya erektil fonsiyon bozukluğunu içeren ilişkili klinik semptomların varlığı ile tanımlanan yüksek hastalık aktivitesine sahiptir.

PNH Kaydında, SOLIRIS® ile tedavi edilen hastalarda hemoliz ve ilişkili semptomlarda azalma olduğu gözlenmiştir. 6. ayda, eritrosit transfüzyonu öyküsü olmayan SOLIRIS® ile tedavi edilen hastalarda LDH düzeyleri anlamlı olarak (p<0,001) azalmıştır (medyan LDH 305 U/L; Tablo 3). Ayrıca, SOLIRIS® ile tedavi edilen ve transfüzyon öyküsü olmayan hastaların %74'ü FACIT-Yorgunluk skorunda (yani 4 puan veya daha fazla artış) ve %84'ü EORTC yorgunluk skorunda (yani 10 puan veya daha fazla azalma) klinik olarak anlamlı iyileşmeler yaşamıştır.

Tablo 3: M07-001'de Transfüzyon Öyküsü Olmayan PNH Hastalarında Etkililik

Sonuçları (LDH düzeyi ve FACIT-Yorgunluk)

	M07-001
Parametre	SOLIRIS Transfüzyonsuz
Başlangıçta LDH düzeyi (medyan, U/L)	N = 43 1447
6. ayda LDH düzeyi (medyan, U/L)	N = 36 305
Başlangıçta FACIT-Yorgunluk skoru (medyan)	N = 25 32
Son mevcut değerlendirmedeFACIT-Yorgunlukskoru(medyan)

FACIT-Yorgunluk 0-52'lik bir ölçekte ölçülür ve daha yüksek değerler daha az yorgunluğa işaret eder.

Atipik Hemolitik Üremik Sendrom

aHÜS tedavisinde SOLIRIS®'in etkililiğini değerlendirmek için 3'ü erişkin ve ergen hastalarla (C08-002A/B, C08-003A/B, C10-004), 1'i ise pediyatrik ve ergen hastalarla (C10-003) gerçekleştirilen prospektif kontrollü 4 çalışmadaki 100 hastadan ve bir retrospektif çalışmadaki (C09-001r) 30 hastadan elde edilen veriler kullanılmıştır.

Çalışma C08-002A/B, aHÜS'ün erken fazında, klinik trombotik mikroanjiyopati belirtileri olan, PD/Pİ'ye rağmen trombosit sayımı ≤150 x 109/l, ve LDH ve serum kreatinin düzeyleri normalin üst sınırlarının üzerinde olan hastaların dahil edildiği prospektif, kontrollü, açık etiketli çalışmadır. Çalışma C08-003A/B, klinik trombotik mikroanjiyopati belirtilerinin belirgin kanıtı olmayan ve kronik PD/Pİ alan (iki haftada bir ≥1 PD/Pİ tedavisi ve ilk dozdan önce en az 8 hafta süreyle haftada en fazla 3 PD/Pİ tedavisi), uzun vadeli aHÜS hastalarının dahil edildiği prospektif, kontrollü, açık etiketli bir çalışmadır. Her iki prospektif çalışmadaki hastalar 26 hafta süreyle SOLIRIS® ile tedavi edilmiştir ve hastaların çoğu uzun süreli açık etiketli uzatma çalışmasına kaydedilmiştir. Her iki prospektif çalışmaya kaydedilen tüm hastalarda ADAMTS-13 düzeyi %5'in üzerinde olmuştur.

Hastalara, SOLIRIS® almadan önce meningokok aşısı uygulanmış ya da aşılamadan sonraki

2. haftaya kadar uygun antibiyotiklerle profilaktik tedavi verilmiştir. Tüm çalışmalarda, erişkin ve ergen aHÜS hastalarına uygulanan SOLIRIS® dozu şu şekildedir: 4 hafta boyunca her 7 ± 2 günde bir 900 mg, ardından 7 ± 2 gün sonra 1200 mg ve daha sonra, çalışma süresi boyunca, 14 ± 2 günde bir 1200 mg. SOLIRIS® 35 dakika süreyle intravenöz infüzyon yoluyla uygulanmıştır. Pediyatrik hastalarda ve 40 kg'dan daha düşük kilolu ergenlerde doz uygulaması rejimi, önerilen dozu ve planı vücut ağırlığını esas alarak tanımlayan farmakokinetik (FK) simülasyonuna dayalı olarak belirlenmiştir (bkz. Bölüm 4.2).

Birincil sonlanma noktaları arasında, çalışma C08-002A/B'de başlangıca göre trombosit sayımı değişikliği ve çalışma C08-003A/B'de TMA olayının olmaması durumu yer almıştır. Ek sonlanma noktaları arasında TMA müdahale oranı, hematolojik normalizasyon, tam TMA yanıtı, LDH, böbrek fonksiyonu ve yaşam kalitesindeki değişiklikler yer almıştır. TMA olayının olmama durumu, en az 12 hafta boyunca aşağıdakilerin olmaması olarak tanımlanmıştır: trombosit sayımında başlangıca göre >%25 azalma, PD/Pİ ve yeni diyaliz. TMA müdahaleleri, PD/Pİ ya da yeni diyaliz şeklinde tanımlanmıştır. Hematolojik normalizasyon, trombosit sayımlarının normalizasyonu ve ≥4 hafta boyunca LDH düzeylerinin ≥2 ardışık ölçümde sürdürülmesi olarak tanımlanmıştır. Tam TMA yanıtı, hematolojik normalizasyon ve serum kreatinin düzeyinde ≥4 hafta boyunca ≥2 ardışık ölçümde devam eden ≥%25 düşüş olarak tanımlanmıştır. Tedavi başlangıcındaki özellikler Tablo 4'te gösterilmektedir.

Tablo 4: C08-002A/B ve C08-003A/B'de Hasta Demografik Verileri ve Özellikleri

Parametre	C08-002A/B	C08-003A/B
	SOLIRIS N = 17	SOLIRIS N = 20
İlk tanı zamanından taramaya kadar geçen süre; ay, medyan (min., maks.)	10 (0,26, 236)	48 (0,66, 286)
Mevcut klinik TMA belirtisinden taramaya kadar geçen süre; ay, medyan (min., maks.)	<1 (<1, 4)	9 (1, 45)

Mevcut klinik TMA belirtisi için PD/Pİ seanslarının sayısı, medyan (min., maks.)	17 (2, 37)	62 (20, 230)
İlk eculizumab dozundan 7 gün önce PD/Pİ seanslarının sayısı, medyan (min., maks.)	6 (0, 7)	2 (1, 3)
Başlangıçtaki trombosit sayımı (× 10/l), ortalama (SS)	109 (32)	228 (78)
Başlangıçtaki LDH düzeyi (U/L), ortalama (SS)	323 (138)	223 (70)
Tanımlanan mutasyonu olmayan hastalar, n (%)	4 (24)	6 (30)

aHÜS Çalışması C08-002 A/B'deki hastalar en az 26 hafta süreyle SOLIRIS® almıştır. İlk 26 haftalık tedavi dönemi tamamlandıktan sonra hastaların çoğu, bir uzatma çalışmasına kaydedilerek SOLIRIS® almaya devam etmiştir. aHÜS çalışması C08-002A/B'de SOLIRIS® tedavisinin medyan süresi yaklaşık 100 haftadır (aralık: 2 hafta ila 145 hafta).

SOLIRIS® tedavisine başlandıktan sonra başlangıca göre terminal kompleman aktivitesindeki azalma ve trombosit sayımında artış gözlenmiştir. Terminal kompleman aktivitesindeki azalma, SOLIRIS® tedavisine başlandıktan sonra tüm hastalarda gözlenmiştir. Tablo 5'te aHÜS Çalışması C08-002A/B'nin etkililik sonuçları özetlenmektedir. Etkililik sonlanma noktalarındaki tüm oranlar iyileşmiş ya da 2 yıllık tedavi boyunca korunmuştur. Tam TMA yanıtı, yanıt veren tüm hastalarda sürdürülmüştür. Tedavi 26 haftadan daha uzun süre devam ettiğinde iki hasta daha LDH'nin normalizasyonu (1 hasta) ve serum kreatinin düzeyindeki azalmaya (2 hasta) bağlı olarak tam TMA yanıtına ulaşmış ve bu yanıtı sürdürmüştür. Tahmini glomerüler filtrasyon hızı (eGFR) ile ölçülen böbrek fonksiyonu, SOLIRIS® tedavisi sırasında iyileşmiş ve korunmuştur. Çalışma başlangıcında diyalizin gerekli olduğu beş hastanın dördü, SOLIRIS® tedavisi süresi boyunca diyalizi bırakabilmiş ve bir hastada yeni diyaliz gereksinimi olmuştur. Hastalar, sağlıkla ilişkili yaşam kalitelerinde (QoL) düzelme olduğunu bildirmiştir.

aHÜS Çalışması C08-002A/B'de SOLIRIS®'e yanıtlar, kompleman düzenleyici faktör proteinlerini kodlayan genlerde tanımlanmış mutasyonları olan ve olmayan hastalar arasında benzer olmuştur.

aHÜS Çalışması C08-003A/B'deki hastalar en az 26 hafta süreyle SOLIRIS® almıştır. İlk 26 haftalık tedavi dönemi tamamlandıktan sonra hastaların çoğu, bir uzatma çalışmasına kaydedilerek SOLIRIS® almaya devam etmiştir. aHÜS Çalışması C08-003A/B'de SOLIRIS® tedavisinin medyan süresi yaklaşık 114 haftadır (aralık: 26 ila 129 hafta). Tablo 5'te aHÜS Çalışması C08-003A/B'nin etkililik sonuçları özetlenmektedir.

aHÜS Çalışması C08-003A/B'de SOLIRIS®'e yanıtlar, kompleman düzenleyici faktör proteinlerini kodlayan genlerde tanımlanmış mutasyonları olan ve olmayan hastalar arasında benzer olmuştur. Terminal kompleman aktivasyonundaki azalma, SOLIRIS® tedavisine başlandıktan sonra tüm hastalarda gözlenmiştir. Etkililik sonlanma noktalarındaki tüm oranlar iyileşmiş ya da 2 yıllık tedavi boyunca korunmuştur. Tam TMA yanıtı, yanıt veren tüm hastalarda sürdürülmüştür. Tedavi 26 haftadan daha uzun süre devam ettiğinde, altı hasta daha serum kreatinin düzeyinde azalmaya bağlı olarak tam TMA yanıtına ulaşmış ve bu yanıtı sürdürmüştür. Herhangi bir hasta SOLIRIS® ile yeni diyalize gereksinim duymamıştır. eGFR ile ölçülen böbrek fonksiyonu, SOLIRIS® tedavisi sırasında artmıştır.

Tablo 5: Prospektif aHÜS Çalışmaları C08-002A/B ve C08-003A/B'de Etkililik

Sonuçları

	C08-002A/B N=17		C08-003A/B N=20
	26 haftada	2 yılda	26 haftada	2 yılda
Trombosit sayımında normalizasyon	14 (82)	15 (88)	18 (90)	18 (90)
Tüm hastalar, n (%) (%95 GA)	(57-96)	(64-99)	(68-99)	(68-99)
Başlangıç değeri anormal hastalar, n/n (%)	13/15 (87)	13/15 (87)	1/3 (33)	1/3 (33)
TMA olayının olmama durumu, n (%)	15 (88)	15 (88)	16 (80)	19 (95)
(%95 GA)	(64-99)	(64-99)	(56-94)	(75-99)
TMA müdahale oranı
Günlük eculizumab öncesi oranı,	0,88	0,88	0,23	0,23
medyan (min., maks.)	(0,04, 1,59)	(0,04, 1,59)	(0,05, 1,09)	(0,05, 1,09)
Gün boyunca eculizumab oranı, medyan (min., maks.)	0 (0, 0,31)	0 (0, 0,31)	0	0
P-değeri	P<0,0001	P<0,0001	P <0,0001	P<0,0001
Kronik Böbrek Yetmezliği'nde ≥1	10 (59)	12 (71)	7 (35)	12 (60)
aşamalık iyileşme,	(33-82)	(44-90)	(15-59)	(36-81)
n (%) (%95 GA)
eGFR değişikliği, ml/dak/1,73 m medyan (aralık)	20 (-1, 98)	28 (3, 82)	5 (-1, 20)	11 (-42, 30)
eGFR'de ≥15 ml/dak/1,73 m iyileşme,	8 (47)	10 (59)	1 (5)	8 (40)
n (%) (%95 GA)	(23-72)	(33-82)	(0-25)	(19-64)
Hgb'de > 20 g/l değişiklik, n (%)	11 (65)	13 (76)	9 (45)	13 (65)
(%95 GA)	(38-86)	(50-93)	(23-68)	(41-85)
Hematolojik normalizasyon, n (%)	13 (76)	15 (88)	18 (90)	18 (90)
(%95 GA)	(50-93)	(64-99)	(68-99)	(68-99)
Tam TMA yanıtı, n (%)	11(65)	13(76)	5 (25)	11(55)
(%95 GA)	(38-86)	(50-93)	(9-49)	(32-77)

eculizumab başlandıktan sonra ESA kesilmiştir.

Çalışma C08-003: 8 hasta ESA almış olup, eculizumab tedavi sırasında bu hastaların 3'ünde ESA

kesilmiştir.

aHÜS Çalışması C10-004'e trombotik mikroanjiyopati (TMA) belirtileri gösteren 41 hasta kaydedilmiştir. Çalışmaya kaydedilebilmeleri için hastaların trombosit sayımının normal aralığın alt sınırından düşük olması (LLN), serum LDH yükselmesi gibi hemoliz kanıtının bulunması ve kronik diyaliz gerektirmeksizin serum kreatinin düzeyinin normalin üst sınırlarının üzerinde olması gerekmiştir. Medyan hasta yaşı 35 yıldır (aralık: 18 ila 80 yaş). aHÜS Çalışması C10-004'e kaydedilen tüm hastalarda ADAMTS-13 düzeyi %5'in üzerindedir. Hastaların %51'inde tanımlanmış kompleman düzenleyici faktör mutasyonu veya otoantikor bulunmaktadır. Toplam 35 hasta, eculizumab öncesinde PD/Pİ almıştır. Tablo 6'da aHÜS C10-004'e kaydedilen hastaların başlıca başlangıç klinik ve hastalıkla ilişkili özellikleri özetlenmektedir.

Tablo 6: aHÜS Çalışması C10-004'e Kaydedilen Hastaların Tedavi Başlangıcındaki

Özellikleri

Parametre	aHÜS Çalışması C10-004 N = 41
aHÜS tanısından ilk çalışma dozuna kadar geçen süre; (ay), medyan (min., maks.)	0,79 (0,03, 311)
Mevcut klinik TMA belirtisinden ilk çalışma dozuna kadar geçen süre; (ay), medyan (min., maks.)	0,52 (0,03, 19)
Başlangıçtaki trombosit sayımı (× 10/l), medyan (min., maks.)	125 (16, 332)
Başlangıçtaki LDH düzeyi (U/L), medyan (min., maks.)	375 (131, 3318)
Başlangıçtaki eGFR (ml/min/1,73 m), medyan (min., maks.)	10 (6, 53)

aHÜS Çalışması C10-004'teki hastalar en az 26 hafta süreyle SOLIRIS® almıştır. İlk 26 haftalık tedavi dönemi tamamlandıktan sonra hastaların çoğu kronik doz uygulamalarına devam etmeyi seçmiştir.

SOLIRIS® tedavisine başlandıktan sonra başlangıca kıyasla terminal kompleman aktivitesinde azalma ve trombosit sayımında artış gözlenmiştir. SOLIRIS®, başlangıçtan 26. haftaya kadar ortalama trombosit sayımlarında artış ile gösterildiği üzere, kompleman-aracılı TMA aktivitesinin belirtilerini azaltmıştır. aHÜS C10-004'te ortalama (± SS) trombosit sayımı bir hafta itibariyle başlangıçtaki 119 ± 66 x109/l'den 200 ± 84 x109/l'ye yükselmiştir; bu etki 26 hafta boyunca devam etmiştir (26. haftada ortalama trombosit sayımı (± SS): 252 ± 70 x109/l). SOLIRIS® tedavisi sırasında medyan eGFR ile ölçülen böbrek fonksiyonunda iyileşme olmuştur. Başlangıçta diyalize gereksinim duyan 24 hastanın 20'si SOLIRIS® tedavisi süresince diyalizi bırakabilmiştir. Tablo 7'de aHÜS Çalışması C10-004'ün etkililik sonuçları özetlenmektedir.

Tablo 7: Prospektif aHÜS Çalışması C10-004'ün Etkililik Sonuçları

Etkililik Parametresi	aHÜS Çalışması C10-004 (N = 41) 26. haftada
Trombosit sayımında 26 hafta boyunca değişiklik (10/L)	111 (-122, 362)
Hematolojik Normalizasyon, n (%) Hematolojik normalizasyona kadar geçen medyan süre, haftalar (aralık)	36 (88) 46 (10, 74)
Tam TMA yanıtı, n (%) Tam TMA yanıtının medyan süresi, haftalar (aralık)	23 (56) 42 (6, 74)
TMA Olayının olmama Durumu, n (%) %95 GA	37 (90) 77; 97
Günlük TMA Müdahale Oranı, medyan (aralık) Eculizumab öncesinde Eculizumab tedavisi sırasında	0,63 (0, 1,38) 0 (0, 0,58)

ila 86 hafta).

SOLIRIS® ile daha uzun süreli tedavi (15 ila 126 hafta aralığında medyan 52 hafta) yetişkin aHÜS hastalarında artmış oranda klinik olarak anlamlı iyileşmeler ile ilişkilendirilmiştir. SOLIRIS® tedavisi 26 haftadan uzun süre devam ettiğinde, 3 ilave hastada (toplamda

hematolojik normalizasyon elde etmiştir. Son değerlendirmede, 41 hastadan 25'i (%61)

eGFR'de başlangıca göre ≥15 ml/dakika/1,73 m2 iyileşme göstermiştir.

Refrakter Jeneralize Miyastenia Gravis

İki prospektif kontrollü çalışmada (C08-001 ve ECU-MG-301 çalışmaları) ve bir açık etiketli uzatma çalışmasında (ECU-MG-302) 139 hastadan elde edilen veriler, refrakter jMG'li hastaların tedavisinde SOLIRIS®'in etkililiğini değerlendirmek için kullanılmıştır.

ECU-MG-301 (REGAIN) çalışması daha önceki tedavilerin başarısız olduğu ve semptomatik kalan hastalarda SOLIRIS®'e ilişkin 26 haftalık, çift kör, randomize, plasebo kontrollü, çok merkezli bir Faz 3 çalışmadır. Yüz yirmi beş hastadan 118'i (%94) 26 haftalık tedavi periyodunu tamamlamış ve takiben 117 (%94) hasta tüm hastaların SOLIRIS® tedavisi aldığı, açık etiketli, çok merkezli, uzun dönem güvenlilik ve etkililik uzatma çalışması olan ECU- MG-302'ye kaydedilmiştir.

ECU-MG-301 çalışmasında, anti-AChR antikorları için pozitif serolojik teste sahip, MGFA (Amerika Miyastenia Gravis Vakfı) klinik sınıflandırma derecesi II ila IV olan ve MG-ADL toplam skoru ≥6 olan jMG hastaları SOLIRIS® (n=62) ya da plasebo (n=63) alacak şekilde randomize edilmiştir. Çalışmaya dahil edilen tüm hastalar refrakter jMG hastaları olup, aşağıdaki önceden tanımlanmış kriterleri karşılamıştır:

İki ya da daha fazla immünosupresan tedavi (ya kombinasyon halinde ya da monoterapi olarak) ile en az bir yıl başarısız tedavi; yani hastalar immünosupresan tedavilere rağmen günlük yaşam aktivitelerinde azalma göstermeye devam etmiştir.

VEYA

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

SOLIRIS®'in intravenöz infüzyon yoluyla uygulanması nedeniyle emilim söz konusu

değildir.

Dağılım:

Dağılım konusunda detaylı bilgi için Bölüm 5.2 – Farmakokinetik Parametrelere bakınız.

Biyotransformasyon:

İnsan antikorları retiküloendotelyal sistem hücrelerinde endositotik sindirime uğrarlar. Eculizumab yalnızca doğal aminoasitleri içermektedir ve bilinen aktif metaboliti yoktur. İnsan antikorları büyük oranda lizozomal enzimler tarafından küçük peptitlere ve aminoasitlere katabolize edilir.

Eliminasyon:

SOLIRIS®'in karaciğer, böbrek, akciğer ya da gastrointestinal yollarla eliminasyonunun değerlendirilmesi amacıyla spesifik çalışmalar gerçekleştirilmemiştir. Normal böbreklerde, antikorlar sekrete edilmez ve büyüklüklerinden dolayı filtrasyona uğramazlar.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişki(ler):

PNH'si olan 40 hastada, çoklu dozlardan sonra farmakokinetik parametrelerin tahmin edilmesi için 1-kompartmanlı bir model kullanılmıştır. Ortalama klerens; 0,31 ± 0,12 ml/saat/kg; ortalama dağılım hacmi 110,3 ± 17,9 ml/kg ve ortalama eliminasyon yarılanma ömrü 11,3 ± 3,4 gündür. Kararlı duruma PNH erişkin doz rejimi kullanılarak 4 haftada ulaşılmıştır.

PNH hastalarında, farmakodinamik aktivite ile eculizumab serum konsantrasyonları arasında doğrudan bir korelasyon vardır ve ≥35 mikrogram/ml'nin üzerindeki minimum konsantrasyonun idamesi, PNH hastalarının büyük kısmında esasen hemolitik aktivitenin tamamen blokajına yol açar.

C08-002A/B ve C08-003A/B çalışmalarında önerilen SOLIRIS® rejimi almış 37 aHÜS hastasından alınan çoklu doz FK verileri üzerinde, standart 1 kompartman modelli ikinci bir popülasyon FK analizi gerçekleştirilmiştir. Bu modelde, 70 kg vücut ağırlığına sahip tipik bir aHÜS hastasında SOLIRIS® klerensi 0,0139 l/saat ve dağılım hacmi 5,6 l'dir. Eliminasyon yarılanma ömrü 297 saattir (yaklaşık 12,4 gün).

İkinci popülasyon FK modeli, aHÜS C10-003'te önerilen SOLIRIS® rejimini almış olan

22 pediyatrik aHÜS hastasından elde edilen çoklu doz FK verilerine uygulanmıştır. SOLIRIS®'in klerensi ve dağılım hacmi pediyatrik hastalarda ağırlık kategorisine dayalı doz rejiminin temelini oluşturan ağırlığa bağımlıdır (bkz. Bölüm 4.2). Pediyatrik aHÜS hastalarında SOLIRIS®'in klerens değerleri 70, 30 ve 10 kg vücut ağırlıkları için sırasıyla 10,4, 5,3 ve 2,2 ml/saat ve karşılık gelen dağılım hacmi değerleri sırasıyla 5,23, 2,76 ve 1,21 l'dir. Karşılık gelen eliminasyon yarılanma ömrü, 349 ila 378 saat (yaklaşık 14,5 ila 15,8 gün) aralığında neredeyse hiç değişmemiştir.

Eculizumabın klerens ve yarılanma ömrü de plazma değiş-tokuş girişimleri sırasında değerlendirilmiştir. Plazma değiş-tokuş, 1 saatlik girişimi takiben eculizumab konsantrasyonlarında yaklaşık olarak %50 azalma ile sonuçlanmıştır ve eculizumab eliminasyon yarılanma ömrü 1,3 saate düşmüştür. Plazma infüzyonu veya değiş-tokuş alan aHÜS hastalarına SOLIRIS® uygulandığında ek doz uygulamaları önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2).

Önerildiği gibi uygulanan SOLIRIS® ile tedavi edilen tüm aHÜS hastaları terminal kompleman aktivasyonunda hızlı ve sürekli bir azalma göstermiştir. aHÜS hastalarında, farmakodinamik aktivite doğrudan eculizumab serum konsantrasyonları ile korelasyon halindedir ve en alt değerlerin yaklaşık 50-100 mikrogram/ml düzeyinde korunması tüm aHÜS hastalarında terminal kompleman aktivasyonunda esas olarak tam bir blokaj sağlamaktadır.

FK parametreleri PNH, aHÜS, refrakter jMG ve NMOSB hasta popülasyonları arasında tutarlıdır.

0,5 µg/mL altındaki serbest C5 konsantrasyonları ile ölçülen farmakodinamik aktivite PNH, aHÜS, refrakter jMG ve NMOSB hastalarında terminal kompleman aktivitesinin hemen hemen tam blokajı ile korelasyon gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet, ırk, yaş (geriyatrik), vücut ağırlığı veya böbrek ya da karaciğer yetmezliğinin varlığına göre belirlenen özel PNH veya refrakter jMG hasta popülasyonlarında SOLIRIS® farmakokinetiğinin değerlendirilmesi amacıyla spesifik çalışmalar yürütülmemiştir. PNH, aHUS, refrakter jMG ve NMOSB hastalarında yapılan çalışmalar arasında toplanan veriler üzerinde yapılan popülasyon FK analizi cinsiyet, ırk, yaş (geriyatrik) veya böbrek veya karaciğer fonksiyon bozukluğu varlığının eculizumab farmakokinetiğini etkilemediğini göstermiştir. Vücut ağırlığı, pediatrik hastalarda, bu hastalarda vücut ağırlığına dayalı doz gerektiren, daha düşük bir eculizumab klerensiyle sonuçlanan önemli bir eşdeğişken olmuştur.

Pediyatrik popülasyon:

Eculizumabın farmakokinetiği, vücut ağırlığına dayalı doz rejimiyle ücut ağırlığına bağlı doz rejimi alan Çalışma M07-005'teki pediatrik PNH hastalarında (11 ila 18 yaşından küçük) ve C08-002, C08-003, C09-001r ve C10-003 Çalışmalarındaki pediatrik aHÜS hastalarında (2 ay ila 18 yaşından küçük) değerlendirilmiştir.

Vücut ağırlığı, ergen PNH hastalarında daha düşük bir eculizumab klerensi (0,0105 L/s) ile sonuçlanan anlamlı bir eşdeğişken olmuştur. <40 kg pediatrik hastalar için doz, aHÜS pediatrik hastalarına dayanmaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İnsan serumunda eculizumabın C5 için özgüllüğü iki in vitro çalışmada değerlendirilmiştir.

Eculizumabın doku çapraz-reaktivitesi 38 insan dokusundan oluşan bir panele bağlanma değerlendirilerek incelenmiştir. Bu çalışmada incelenmiş insan doku panelindeki C5 ekspresyonu, yayınlanmış C5 ekspresyonu ile ilgili raporlarla tutarlıdır; düz kas, çizgili kas ve böbrek proksimal tübüler epitelinde C5 ekspresyonu bildirilmiştir. Beklenmedik doku çapraz- reaktivitesi gözlenmemiştir.

İnsanların dışındaki türlerde farmakolojik aktivite olmadığından eculizumab ile hayvanlar üzerinde üreme çalışmaları gerçekleştirilmemiştir.

Mürin C5'ini hedefleyen bir vekil surrogate antikor ile farelerde gerçekleştirilen 26 haftalık bir toksisite çalışmasında, tedavi incelenmiş herhangi bir toksisite parametresini etkilememiştir. Çalışma sırasında hem dişi hem de erkek farelerde hemolitik aktivite etkili bir şekilde bloke edilmiştir.

C5 blokajının üreme açısından güvenliliğini değerlendirmek amacıyla kullanılan, Bbir surrogate terminal kompleman inhibitör antikorla fareler üzerinde yapılan üreme toksikolojisi çalışmalarında tedaviyle ilişkili belirgin etkiler ya da advers etkiler gözlenmemiştir. Bu çalışmalar fertilite ve erken embriyonik gelişim, gelişimsel toksisite ve pre- ve postnatal gelişim değerlendirmesini içermiştir.

Organogenez sırasında antikora maternal maruziyet meydana geldiğinde, yüksek antikor dozuna maruz kalmış (vücut ağırlığı karşılaştırmasına dayalı olarak insanda önerilen maksimum SOLIRIS® dozunun yaklaşık 4 katı) annelerin doğurduğu 230 yavrunun içinde iki retinal displazi vakası ve bir umbilikal herni vakası gözlenmiştir. Bununla birlikte, maruziyet fetal kaybı ya da neonatal ölümü artırmamıştır.

Hayvanlar üzerinde, eculizumabın genotoksik ve karsinojenik potansiyelini değerlendiren çalışmalar yürütülmemiştir.

Rahim Boyu ( Serviks ) Kanseri Rahim boynu (serviks) kanseri 35 yaş altı kadınlarda görülen vakalarda meme kanserinden sonra ikinci sırayı alır.Serviks kanserinin gelişmesi yıllarca sürebilir.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.