4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

SİMENDAN konvansiyonel tedavinin yeterli olmadığı ve inotropik desteğin uygun görüldüğü durumlarda akut dekompanse şiddetli kronik kalp yetmezliğinin (ADHF) kısa dönem tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji / Uygulama sıklığı ve süresi

SİMENDAN, sadece klinik kullanıma mahsustur. Uygulama, inotropik ajanların kullanımı için yeterli izleme imkanları ve uzmanlığı olan hastanelerde yapılmalıdır.

Pozoloji

Tedavinin dozu ve süresi, her hastanın klinik durumuna ve verdiği cevaba göre ayarlanmalıdır. Tedaviye 10 dakikalık bir süre içinde infüzyonla verilen 6-12 (mikrogram/kg yükleme dozu ile başlanmalı ve bunu 0,1 mikrogram/kg/dak dozdaki sürekli infüzyon takip etmelidir (Bkz. Bölüm 5.1.)

İnfüzyonun başlangıcında hastalara, 6 mikrogram/kg'lık düşük yükleme dozu ile birlikte IV vazodilatör veya inotroplar ya da her ikisi ile birlikte uygulanması önerilir.

Bu sınırlar içerisindeki yüksek yükleme dozu daha güçlü bir hemodinamik etki oluşturur, ancak yanı sıra daha yüksek bir geçici yan etki insidansını da beraberinde getirebilir.

Hastanın yükleme dozuna veya 30-60 dakika içerisinde doz ayarlamasına verdiği cevap değerlendirilmelidir. Eğer cevap aşırı olursa (hipotansiyon, taşikardi) infüzyon hızı 0,05 mikrogram/kg/dak olarak azaltılabilir veya infüzyon kesilebilir (Bkz. Bölüm 4.4.). Eğer başlangıç dozu tolere edilirse ve daha fazla bir hemodinamik etki gerekli görülürse infüzyon hızı 0,2 mikrogram/kg/dak olacak şekilde artırılabilir.

Ciddi kronik kalp yetersizliğinin akut dekompansasyonu durumunda tavsiye edilen infüzyon süresi 24 saattir. SİMENDAN infüzyonunun kesilmesinden sonra herhangi bir tolerans gelişmesi olayı veya rebound fenomeni işareti gözlenmemiştir. Hemodinamik etkiler en az 24 saat devam eder ve 24 saatlik bir infüzyon sonrası 9 güne kadar gözlenebilir (Bkz. Bölüm 4.4, 4.5 ve 5.1).

Uygulama sıklığı ve süresi:

SİMENDAN'in tekrarlanan uygulaması konusunda deneyimler sınırlıdır. Digoksin hariç inotropik ajanları içeren vazoaktif ajanlarla birlikte kullanımı ile ilgili deneyimler sınırlıdır. REVIVE programında, tedavi başlangıcındaki vazoaktif ajanlarla birlikte daha düşük yükleme dozu (6 mikrogram/kg) uygulanmıştır.

Uygulama şekli:

SİMENDAN uygulanmadan önce seyreltilmelidir (Bkz. Bölüm 6.6). Seyreltme işlemi %5 glikoz çözeltisi ile yapılır.

İnfüzyon sadece intravenöz kullanım içindir ve periferal veya merkezi yol uygulanabilir.

Tedavinin izlenmesi

En son tıbbi deneyimlere bağlı olarak; tedavi süresince EKG, kan basıncı ve kalp atım hızı izlenmeli ve idrar miktarı ölçülmelidir. İnfüzyonun bitimini müteakip en az 3 gün süreyle veya hastanın klinik olarak stabilize olmasına kadar bu parametrelerin izlenmesi tavsiye edilir (Bkz. Bölüm 4.4.).

Hafif veya orta şiddette böbrek veya karaciğer bozukluğu olan hastalarda bu izlemenin 5 gün boyunca sürdürülmesi tavsiye olunur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

SİMENDAN hafif ile orta şiddette böbrek bozukluğu olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. SİMENDAN ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <30 mL/dak) kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

SİMENDAN hafif ile orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır, ancak bu hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. SİMENDAN ciddi karaciğer yetmezliğinde kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4, ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

SİMENDAN çocuklara ve 18 yaş altındaki gençlere uygulanmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir.

Aşağıdaki tablo, 0,05 mg/mL'lik SİMENDAN infüzyon preparatı için yükleme ve idame infüzyon dozları için detaylı infüzyon hızlarını vermektedir.

Hasta	Yükleme dozu, 10 dakikalık infüzyon hızı üzerinden aşağıda verilmiştir (mL/saat)		Sürekli infüzyon hızı (mL/saat)
ağırlığı (kg)	6 mikrogram/kg' lık yükleme dozu	12 mikrogram/kg' lık yükleme dozu	0,05 mikrogram /kg/dak	0,1 mikrogram /kg/dak	0,2 mikrogram /kg/dak
40	29	58	2	5	10
50	36	72	3	6	12
60	43	86	4	7	14
70	50	101	4	8	17
80	58	115	5	10	19
90	65	130	5	11	22
100	72	144	6	12	24
110	79	158	7	13	26
120	86	173	7	14	29

Aşağıdaki tablo, 0,025 mg/mL'lik SİMENDAN infüzyon preparatı için yükleme ve idame infüzyon dozları için detaylı infüzyon hızlarını vermektedir.

Hasta ağırlığı (kg)	Yükleme dozu, 10 dakikalık infüzyon hızı üzerinden aşağıda verilmiştir (mL/saat)		Sürekli infüzyon hızı (mL/saat)
	6 mikrogram/kg'lık yükleme dozu	12 mikrogram/kg'lık yükleme dozu	0,05 mikrogram /kg/dak	0,1 mikrogram /kg/dak	0,2 mikrogram /kg/dak
40	58	115	5	10	19
50	72			12	24

60	86	173	7	14	29
70	101	202	8	17	34
80	115	230	10	19	38
90	130	259	11	22	43
100	144	288	12	24	48
110	158	317	13	26	53
120	173	346	14	29	58

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Levosimendan'ın başlangıçtaki hemodinamik etkisi, sistolik ve diyastolik kan basıncında azalmaya sebep olabilir. Bu nedenle; levosimendan ile tedavi öncesinde düşük sistolik veya diyastolik basıncı olan hastalarda ya da hipotansiyon açısından risk taşıyan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Bu tür hastalar için daha tedbirli bir doz rejimi önerilir. Hekimler, duruma ve hastanın cevabına göre tedavi süresini ve dozu ayarlamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4, ve 5.1)

Ciddi hipovoleminin, levosimendan infüzyonundan önce düzeltilmesi gerekmektedir. Eğer kan basıncı veya kalp hızında aşırı değişme gözlenirse, infüzyon hızı azaltılmalı veya kesilmelidir.

Bütün hemodinamik etkilerin tam olarak devam etme süresi belirlenmemiştir, hemodinamik etkiler genellikle 7-10 gün sürer. Bu durum kısmen, maksimum plazma konsantrasyonuna infüzyonun durdurulmasından yaklaşık 48 saat sonra ulaşan bir aktif metabolitin varlığına bağlıdır. İnfüzyonun bitimini müteakip en az 4-5 gün süreyle non-invaziv izleme tavsiye edilir. Kan basıncı düşüşü maksimuma ulaşana ve kan basıncı tekrar yükselmeye başlayana kadar izlemeye devam edilmesi önerilir ve devam eden kan basıncı düşüşüne dair herhangi bir belirti varsa 5 günden daha uzun sürebilir, ancak hasta klinik olarak stabil ise 5 günden daha kısa olabilir. Hafif veya orta şiddette böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda bu izlemenin sürdürülmesi tavsiye olunur.

SİMENDAN, hafif ve orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Böbrek fonksiyonları bozuk olan hastalarda aktif metabolitin eliminasyonu hakkında sınırlı sayıda veri mevcuttur. Bozuk renal fonksiyon, aktif metabolit konsantrasyonunun artmasına sebep olabilir, bu da hemodinamikparametrelerüzerindedahabelirgin ve daha uzamış bir etki ile

SİMENDAN, hafif veya orta şiddette karaciğer bozukluğu olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Bozuk karaciğer fonksiyonları, aktif metabolitlere maruziyet süresinin uzamasına yol açar ki, bu da hemodinamik parametreler üzerinde daha belirgin ve uzamış bir etki ile sonuçlanır (Bkz. Bölüm 5.2).

SİMENDAN, infüzyon serum potasyum konsantrasyonunda azalmaya neden olabilir. Dolayısıyla, düşük serum potasyum konsantrasyonlan SİMENDAN uygulamasından önce düzeltilmeli ve tedavi boyunca serum potasyumu izlenmelidir. Diğer kalp yetersizliği ilaçlarında da olduğu gibi, SİMENDAN infüzyonu sonrası hemoglobin ve hematokrit seviyelerinde düşme ortaya çıkabilir, bu nedenle iskemik kardiyovasküler hastalığı ve beraberinde anemisi olan hastalarda dikkatli olunmalıdır.

SİMENDAN infüzyonu taşikardi, çabuk ventriküler cevap veren atriyal fıbrilasyon sorunu olan veya potansiyel olarak yaşamı tehdit eden aritmisi olan hastalarda dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır.

SİMENDAN'ın tekrarlanan uygulamaları ile deneyim sınırlıdır. Diğer inotropik ajanları (digoksin hariç) içeren vazoaktif ajanların, levosimendan ile birlikte konkomitan kullanımları konusunda sınırlı bir deneyim vardır. Yarar ve risk durumu hasta bazında değerlendirilmelidir.

SİMENDAN süregelen koroner iskemisi, veya etiyolojisi ne olursa olsun QTc aralığı uzun olan hastalarda kullanılırken, veya QTc aralığını uzatan ilaçlarla birlikte uygulanıldığında dikkatli bir şekilde ve sıkı EKG gözlemi altında kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.9).

Levosimendanın kardiyojenik şokta kullanımı çalışılmamıştır. SİMENDAN'ın şu hastalıklarda kullanımı konusunda herhangi bir bilgi mevcut değildir: Restriktif kardiyomiyopati, hipertrofik kardiyomiyopati, ciddi mitral kapak yetmezliği, miyokard yırtılması, kardiyak tamponat, sağ ventrikül enfarktüsü.

Çocuklarda ve 18 yaş altı gençlerde SİMENDAN kullanımı hakkında çok az deneyim olması nedeniyle çocuklarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 5.2).

Cerrahi müdahale sonrası kalp yetmezliği olan hastalarda ve kalp transplantasyonu bekleyen hastalardaki ciddi kalp yetmezliğinde, SİMENDAN kullanımı ile sınırlı sayıda deneyim mevcuttur.

SİMENDAN 100 mg/mL'den daha az miktarda etanol (alkol) içermektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

En son tıbbi deneyimlere bağlı olarak; levosimendan kullanımında hipotansiyondaki potansiyel artma riskine bağlı olarak diğer IV vazoaktif tıbbi ürünlerle kullanılırken özel dikkat gösterilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

Digoksin: Digoksin ve SİMENDAN infüzyonu uygulanan hastaların popülasyon analizinde farmakokinetik bir etkileşim gözlenmemiştir.

Beta blokerler: SİMENDAN infüzyonu, beta-bloker alan hastalarda herhangi bir etki kaybı olmadan kullanılabilir.

İsosorbid mononitrat: İsosorbid mononitrat ve levosimendanın sağlıklı gönüllülerde birlikte kullanımı ortostatik hipotansif cevabın belirgin şekilde potansiyalize olması sonucunu doğurmuştur.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Bu konuda spesifik bir bilgi bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve/veya embriyonel/fetal gelişim ve/veya doğum ve/veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır.

Levosimendanın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Bu sebeple levosimendan, hamilelerde yalnızca anne için yararları fetus için potansiyel risklerden daha ağır basıyorsa kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Emziren kadınlarda pazarlama sonrası kullanımden elde edilen bilgiler, levosimendanın aktif metabolitleri olan OR-1896 ve OR-1855'in anne sütüne geçtiğini ve 24 saat levosimendan infüzyonunun başlangıcından sonra en az 14 gün anne sütünde saptandığını ortaya koymuştur.

Bebeği potansiyel kardiyovasküler advers etkilerden korumak amacıyla, levosimendan alan anneler bebeklerini emzirmemelidir.

Üreme yeteneği (Fertilite)

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelikpotansiyelriskbilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Klinik kullanıma mahsus bir ilaç olduğu için geçerli değildir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Akut dekompanse kronik kalp yetmezliği (ADHF) (REVIVE programı) için yapılan plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, advers reaksiyon görülen hastaların %53'ünde, en sık rastlanan yan etkiler ventriküler taşikardi, hipotansiyon ve baş ağrısıdır.

Akut dekompanse kronik kalp yetmezliği (ADHF) (SURVIVE) için yapılan dobutamin kontrollü klinik çalışmada, levosimendan ile advers reaksiyon görülen hastaların %18'inde, en sık rastlanan yan etkiler ventriküler taşikardi, atriyal fıbrilasyon, hipotansiyon, ventriküler ekstrasistoller, taşikardi ve baş ağrısıdır.

Aşağıdaki sınıflandırma tüm klinik çalışmalar esnasında hastaların %1 veya daha fazlasında REVIVE I, REVIVE II, SURVIVE, LIDO, RUSSLAN, 300105 ve 3001024 klinik çalışmalarında gözlenen yan etkileri göstermektedir. Bireysel bir araştırmadaki herhangi bir özel olayın insidansı diğer denemelerde görülenden daha fazlaysa, daha yüksek insidans tabloda bildirilir.

Aşağıda, advers etkiler sıklık sınıflandırmasına göre sıralanmıştır:

Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 3

SURVIVE Klinik Çalışması, REVIVE Programı ve LIDO/RUSSLAN/300105/3001024 Klinik Çalışmalarından derlenen advers reaksiyonların özeti

MedDRA Sistem Organ Sınıfı	Sıklık	Advers reaksiyonlar
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Yaygın	Hipokalemi
Psikiyatrik hastalıklar	Yaygın	Uykusuzluk
Sinir sistemi hastalıkları	Çok yaygın Yaygın	Baş ağrısı Baş dönmesi
Kardiyak hastalıklar	Çok yaygın Yaygın	Ventriküler taşikardi Atriyal fibrilasyon, taşikardi, ventriküler ekstrasistoller, kardiyak yetmezlik miyokard iskemisi, ekstrasistoller
Vasküler hastalıklar	Çok yaygın	Hipotansiyon
Gastrointestinal hastalıkları	Yaygın	Bulantı, kabızlık, diyare,

Araştırmalar

Yaygın

Azalan hemoglobin

Pazarlama sonrası yan etkiler:

Pazarlama sonrası deneyimlerde, SİMENDAN uygulanan hastalarda çok seyrek ventriküler fıbrilasyon rapor edilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensupları herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)' ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

SİMENDAN'ın doz aşımı hipotansiyon ve taşikardiyi indükleyebilir. Levosimendan ile yürütülen klinik çalışmalarda, hipotansiyon vazopressör ajanlarla (örn. konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda dopamin ve kalp ameliyatı geçiren hastalarda adrenalin) başarılı bir şekilde tedavi edilmiştir. Kalp dolum basıncındaki aşırı düşme SİMENDAN'a olan cevabı sınırlayabilir ve parenteral sıvılarla tedavi edilebilir. Yüksek dozlar (0,4 mikrogram/kg/dak. veya üzeri) ve 24 saati aşan infüzyonlar kalp atım hızını artırır ve bazı durumlarda QTc aralığının uzamasına yol açar. Bir SİMENDAN doz-aşımı durumunda, sürekli EKG takibi, serum elektrolitlerinin sıklıkla ölçümü ve invaziv hemodinamik takip göz önüne alınmalıdır. SİMENDAN doz-aşımı aktif metabolitin plazma konsantrasyonunda da artışa yol açar ki bu durum kalp atım hızı üzerinde daha belirgin ve uzamış bir etkiye neden olabilir, bu ise gözlem süresinin uygun bir süre daha uzatılmasını gerekli kılar.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.