4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Cerrahi müdahalenin bir tedavi seçeneği olmadığı ya da başarısız olduğu, Cushing hastalığı olan erişkin hastaların tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Uygulama sıklığı ve süresi:

SIGNIFOR'un önerilen başlangıç dozu, günde iki kere subkutan (s.c.) enjeksiyon yoluyla 0,6

mg'dır.

SIGNIFOR tedavisine başlandıktan iki ay sonra hastalar, klinik fayda açısından değerlendirilmelidir. Üriner serbest kortizol [UFC] düzeylerinde klinik açıdan anlamlı azalmanın olduğu hastalar, fayda elde ettikleri müddetçe SIGNIFOR ile tedavi almaya devam etmelidir. 0,6 mg dozaj hasta tarafından iyi tolere edildiği sürece, tedaviye verilen yanıta göre dozu 0,9 mg'a yükseltmek düşünülebilir. günde iki kez 0,9 mg'a doz artışı düşünülebilir. İki ay tedavi sonrası SIGNIFOR'a yanıt vermeyen hastalar için tedavinin bırakılması düşünülmelidir.

Şüpheli advers reaksiyonların tedavisi, SIGNIFOR dozunun geçici olarak azaltılmasını

gerektirebilir. Günde iki kere 0,3 mg'lık adımlarla doz azaltımı önerilmektedir.

Bir SIGNIFOR dozu atlanırsa, bir sonraki enjeksiyon planlandığı saatte uygulanmalıdır. Atlanan bir dozu telafi etmek için çift doz uygulanmamalıdır.

Uygulama şekli:

Subkutan (s.c.) enjeksiyon şeklinde uygulanır. Hastalar, SIGNIFOR'un subkutan yolla nasıl enjekte edileceğine dair hekimden ya da bir sağlık profesyonelinden talimat almalıdır.

Arka arkaya iki enjeksiyon için aynı enjeksiyon bölgesinin kullanılması önerilmemektedir. Enflamasyon ya da iritasyon belirtileri gösteren bölgelerde uygulamadan kaçınılmalıdır. Subkutan enjeksiyon için tercih edilen enjeksiyon bölgeleri, uyluk kemiğinin üst kısmı ve karındır (göbek ve bel çizgisi hariç).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyonu bozulmuş olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif şiddette bozulmuş karaciğer fonksiyonuna (Child-Pugh A) sahip hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Orta şiddette bozulmuş karaciğer fonksiyonu (Child-Pugh B) olan hastalar için önerilen başlangıç dozu günde iki kere 0,3 mg'dır (bkz. bölüm 5.2). Orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalar için maksimum önerilen doz günde iki kere 0,6 mg'dır. SIGNIFOR şiddetli karaciğer yetmezliği (Child Pugh C) olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3 ve 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

SIGNIFOR'un18 yaşın altındaki çocuk ve ergen hastalarda güvenliği ve etkililiği ile ilgili veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaşından büyük hastalarda SIGNIFOR kullanımı ile ilgili veriler sınırlıdır; fakat yaşlı hastalarda bir doz ayarlamasının gerekli olduğuna işaret eden kanıtlar mevcut değildir (bkz. bölüm 5.2)

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Glukoz metabolizması

Pasireotid ile tedavi edilen sağlıklı gönüllüler ve hastalarda sıklıkla kan glukoz düzeylerinde değişiklikler gözlenmiştir. Pasireotid ile yapılan klinik çalışmalara katılanlarda hiperglisemi ve daha seyrek olarak hipoglisemi gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Hiperglisemi derecesinin, prediyabetik durumlar ya da tanı almış diyabeti olan hastalarda daha yüksek olduğu görülmektedir. Pivot çalışma sırasında HbA1c düzeyleri anlamlı düzeyde yükselmiş ve stabilize olmuş, fakat başlangıç değerlerine geri dönmemiştir (bkz. bölüm 4.8).

Günde iki kez 0,9 mg dozu uygulanan hastalarda, hiperglisemi nedeniyle daha fazla çalışmadan ayrılma ve daha yüksek şiddetli advers olaylar bildirme oranı bildirilmiştir.

Hiperglisemi gelişimi, insülin (özellikle doz sonrası dönemde) ve ayrıca inkretin hormonların (yani, glukagon benzeri peptid-1 [GLP-1] ve glukoza bağlı insülinotropik polipeptid [GIP]) salgısında azalma ile bağlantılı görünmektedir.

Glisemik durum (açlık plazma glukozu/hemoglobin A[AKŞ/HbA1c]), pasireotid ile tedaviye başlanmadan önce değerlendirilmelidir. Tedavi sırasında AKŞ /HbA1c takibinde mevcut kılavuzlar takip edilmelidir. Kan glukozu ve/veya AKŞ değerlendirmelerinin hasta tarafından takibi, ilk iki ila üç ayda haftada bir ve ardından klinik olarak endike olduğu şekilde periyodik olarak ve yine dozda herhangi bir artırmadan sonraki ilk iki ila dört haftada yapılmalıdır. Tedavinin bırakılmasından 4 hafta sonra FGP ve 3 ay sonra HbA1c monitörizasyonu yapılmalıdır.

Eğer SIGNIFOR ile tedavi edilen bir hastada hiperglisemi gelişirse, hiperglisemi tedavisine yönelik bilinen tedavi kılavuzları takip edilerek anti-diyabetik tedavinin başlatılması ya da ayarlanması önerilmektedir. Eğer uygun tıbbi tedaviye rağmen kontrol edilemeyen hiperglisemi devam ederse, SIGNIFOR dozu azaltılmalı ya da tedavi bırakılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

SIGNIFOR kullanan, diyabet öyküsü olan ve olmayan hastalarda pazarlama sonrası ketoasidoz vakaları görülmüştür. Şiddetli metabolik asidoz ile uyumlu belirti ve bulgular görülen hastalar, diyabet geçmişine bakılmaksızın ketoasidoz yönünden değerlendirilmelidir.

Glisemik kontrolü zayıf olan hastalarda (anti-diyabetik tedavi görürken HbA1c değerleri >%8 olarak tanımlanmaktadır), pasireotid tedavisi başlatılmadan önce ve tedavi sırasında diyabet kontrolü ve izlemi yoğunlaştırılmalıdır.

Karaciğer testleri

Pasireotid ile tedavi edilmiş hastalarda, aminotransferazlarda hafif ve geçici yükselmeler yaygın olarak gözlenmiştir. Birkaç vakada ALT'de (alanin aminotransferaz) 3 x normalin üst sınırından (ULN) daha yüksek ve bilirubinde 2 x ULN'den daha yüksek eşzamanlı yükselmeler de gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.8). SIGNIFOR ile tedaviden önce ve tedavi sırasında bir, iki, dört, sekiz ve on ikinci haftadan sonra karaciğer fonksiyonunun takibi önerilmektedir. Bundan sonra karaciğer fonksiyonu klinik açıdan gerekli olduğu durumlarda takip edilmelidir.

Transaminaz düzeyleri artan hastalar bulgunun doğrulanması için ikinci bir karaciğer fonksiyonu değerlendirmesi ile takip edilmelidir. Eğer bulgu doğrulanırsa, hastaya, değerler tedavi öncesi düzeylere gerileyene kadar sık sık karaciğer fonksiyonu takibi yapılmalıdır. Hasta sarılık geliştirirse veya klinik açıdan anlamlı karaciğer fonksiyon bozukluğuna işaret eden semptomlar ortaya çıkarsa (AST [aspartat aminotransferaz] ya da ALT'de 5 x ULN ya da daha yüksek sürekli bir artış veya 3 x ULN'den daha yüksek ALT veya AST yükselmeleri 2 x ULN'den daha yüksek bilirubin yükselmeleri ile eşzamanlı meydana gelirse) pasireotid ile tedavi bırakılmalıdır. Pasireotid ile tedavinin bırakılmasını takiben, hastalar durumları düzelene kadar takip edilmelidir. Tedavi yeniden başlatılmamalıdır.

Kardiyovasküler bağlantılı olaylar

Pasireotid kullanımı ile bağlantılı bradikardi bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Kalp hastalığı ve/veya bradikardi için risk faktörleri olan hastalar (örn., klinik açıdan anlamlı bradikardi ya da akut miyokard infarktüsü öyküsü, yüksek dereceli kalp bloku, konjestif kalp yetmezliği (NYHA Sınıf III ya da IV), stabil olmayan angina, devamlı (sustained) ventriküler taşikardi, ventriküler fibrilasyon) dikkatli bir şekilde takip edilmelidir. Beta-blokörler, kalsiyum kanal blokörleri ya da elektrolit dengesini kontrol eden ajanlar gibi ilaçlarda doz ayarlaması gerekli olabilir.

Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan iki çalışmada pasireotidin EKG üzerinde QT aralığını uzattığı gösterilmiştir. Bu uzamanın klinik önemi bilinmemektedir.

Cushing hastalığı olan hastalar üzerinde gerçekleştirilen klinik çalışmalarda, 201 hastanın ikisinde >500 msn QTcF gözlenmiştir. Bu epizotlar sporadiktir ve klinik sonuç gözlenmeden bir kez meydana gelmiştir. Bu çalışmalarda ya da diğer hasta popülasyonları üzerinde yapılan klinik çalışmalarda torsade de pointes epizotları gözlenmemiştir.

Pasireotid, aşağıdakiler gibi QT uzaması geliştirme için anlamlı risk altında olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır:

konjenital uzun QT sendromu

kısa zaman önce meydana gelmiş miyokard infarktüsü, konjestif kalp yetmezliği, stabil olmayan angina ya da klinik açıdan anlamlı bradikardi dahil olmak üzere kontrol edilemeyen ya da önemli kalp hastalığı

QT uzamasına yol açtığı bilinen anti-aritmik tıbbi ürünlerin ya da diğer maddelerin alınması

hipokalemi ve/veya hipomagnezemi

QTc aralığındaki olası bir etkinin izlenmesi önerilir ve SIGNIFOR ile tedavi başlatılmadan önce, tedavi başladıktan bir hafta sonra ve sonrasında klinik açıdan endike olduğu durumlarda EKG uygulanmalıdır.

Hipokalemi ve/veya hipomagnezemi SIGNIFOR tedavisine başlanmadan önce düzeltilmelidir ve tedavi sırasında periyodik olarak izlenmelidir.

Hipokortizolizm

SIGNIFOR ile tedavi Cushing hastalığında ACTH (adrenokortikotropik hormon) salgısının hızlı bir şekilde baskılanmasına yol açar. Hızlı ve tam ya da tama yakın ACTH baskılanması dolaşımdaki kortizol düzeylerinde bir azalmaya neden olabilir ve geçici hipokortizolizm/hipoadrenalizme yol açabilir.

Dolayısıyla hastaları hipokortizolizm ile bağlantılı işaretler ve semptomlar (örn., güçsüzlük, yorgunluk, anoreksi, mide bulantısı, kusma, hipotansiyon, hiperkalemi, hiponatremi ya da hipoglisemi) açısından takip etmek ve bilgilendirmek gerekmektedir. Belgelenmiş hipokortizolizm durumunda, geçici ekzojen steroid (glukokortikoid) replasman tedavisi ve/veya doz azaltımı ya da SIGNIFOR ile tedavinin kesilmesi gerekli olabilir.

Safra kesesi ve bağlantılı olaylar

Kolelitiyazis (safra kesesi taşı), somatostatin analoglarının uzun süreli kullanımı ile bağlantılı iyi bilinen bir advers ilaç reaksiyonudur ve pasireotid ile yapılan klinik çalışmalarda sıklıkla bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

SIGNIFOR kullanan hastalarda pazarlama sonrası kolanjit vakaları görülmüştür, bu vakaların çoğu, safra taşı komplikasyonu olarak bildirilmiştir. SIGNIFOR tedavisinden önce ve SIGNIFOR tedavisi sırasında 6 ila 12 ay aralıklarla safra kesesinin ultrasonla incelenmesi önerilmektedir. SIGNIFOR ile tedavi edilen hastalarda safra taşlarının varlığı büyük oranda asemptomatiktir; semptomatik taşlar klinik uygulamaya göre tedavi edilmelidir.

Hipofiz hormonları

Pasireotidin farmakolojik aktivitesi somatostatini taklit ettiğinden, ACTH dışındaki hipofiz hormonlarının inhibisyonu da olasılıdır. Dolayısıyla, SIGNIFOR ile tedavi başlatılmadan önce ve tedavi sırasında periyodik olarak hipofiz fonksiyonunun (örn., TSH/serbest T, GH/IGF-1) takibi yapılmalıdır.

Kadın fertilitesi üzerindeki etki

Cushing hastalığı olan kadın hastalarda serum kortizol düzeylerinin azaltılması veya normalleştirilmesinin terapötik faydaları fertiliteyi olasılıkla eski haline getirebilir. Gebe kalma potansiyeline sahip kadın hastalara, Signifor ile tedavi süresince yeterli doğum kontrolü uygulamaları tavsiye edilmelidir (bkz. bölüm 4.6).

Böbrek yetmezliği

Bağlanmamış ilaca maruziyetteki artış sebebiyle SIGNIFOR, şiddetli böbrek yetmezliği ya da son evre böbrek hastalığı olan kişilerde dikkatle kullanılmalıdır (bkz. bölüm 5.2).

Bu tıbbi ürün her “dozâ€�unda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermezâ€�.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Pasireotid üzerinde etkilere yol açacak, beklenen farmakokinetik etkileşimler

P-gp inhibitörü verapamilin subkutan pasireotidin farmakokinetiği üzerindeki etkisi sağlıklı gönüllülerde yürütülen bir ilaç-ilaç etkileşimi çalışmasında test edilmiştir. Pasireotidin farmakokinetiğinde (maruziyet hızı veya boyutu) bir değişiklik gözlenmemiştir.

Diğer tıbbi ürünler üzerinde etkilere yol açacak, beklenen farmakokinetik etkileşimler Pasireotid siklosporinin bağıl biyoyararlanımını düşürebilir. SIGNIFOR ve siklosporinin eşzamanlı uygulanması, ilacın terapötik düzeylerinin korunması amacıyla siklosporin dozunda bir ayarlamanın yapılmasını gerektirebilir.

Beklenen farmakodinamik etkileşimler QT aralığını uzatan tıbbi ürünler:

Sınıf Ia antiaritmikler (örn., kinidin, prokainamid, disopiramid), sınıf III antiaritmikler (örn., amiodaron, dronedaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), belirli antibakteriyeller (intravenöz eritromisin, pentamidin enjeksiyonu, klaritromisin, moksifloksasin), belirli antipsikotikler (örn., klorpromazin, tioridazin, flufenazin, pimozid, haloperidol, tiaprid, amisülpirid, sertindol, metadon), belirli antihistaminikler (örn., terfenadin, astemizol, mizolastin), antimalaryaller (örn., klorokin, halofantrin, lumefantrin), belirli antifungaller (ketokonazol,

şampuan içinde olduğu durumlarda hariç) gibi, QT aralığında uzamaya yol açan ürünleri eşzamanlı olarak alan hastalarda pasireotid dikkatle kullanılmalıdır (ayrıca bkz. bölüm 4.4).

Bradikardik tıbbi ürünler:

Pasireotid ile beta blokörler (örn., metoprolol, karteolol, propranolol, sotalol), asetilkolinesteraz inhibitörleri (örn., rivastigmin, fizostigmin), belirli kalsiyum kanal blokörleri (örn., verapamil, diltiazem, bepridil), belirli antiaritmatikler gibi bradikardik tıbbi ürünleri bir arada alan hastalarda, özellikle tedavinin başında olmak üzere, kalp hızının klinik takibi önerilmektedir (ayrıca bkz. bölüm 4.4).

İnsülin ve antidiyabetik tıbbi ürünler:

Pasireotid ile eşzamanlı uygulandığında, insülin ve antidiyabetik tıbbi ürünlerin (örn., metformin, liraglutid, vildagliptin, nateglinid) dozunda ayarlamalar (azaltma veya artırma) gerekli olabilir (ayrıca bkz. bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) SIGNIFOR kullanan kadınların tedavi süresince etkin bir doğum kontrol yöntemi kullanmaları tavsiye edilir.

Gebelik dönemi

Pasireotidin gebe kadınlarda kullanımı hakkında sınırlı veri mevcuttur. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesine işaret etmiştir (bkz. bölüm 5.3). Pasireotidin gebelik süresince ve çocuk doğurma potansiyeli bulunan ve doğum kontrolü uygulamayan kadınlarda kullanılması önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4).

Laktasyon dönemi

Pasireotidin insanda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Sıçanlardan elde edilen veriler pasireotidin süte geçtiğini göstermiştir (bkz. bölüm 5.3). SIGNIFOR bebek emziren kadınlarda kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Sıçanlar üzerinde gerçekleştirilen çalışmalarda, dişi üreme parametreleri üzerinde etkiler gösterilmiştir (bkz. bölüm 5.3). Bu etkilerin insanlar açısından klinik ilgisi bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

SIGNIFOR'un araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkileri yok sayılabilecek derecede azdır. Hastalar, yorgunluk veya başağrısı hissetmeleri durumunda, araç ve makine kullanırken dikkatli olmaları konusunda uyarılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Faz II ve Faz III çalışmalarda toplam 201 Cushing hastalığı olan hasta SIGNIFOR almıştır. SIGNIFOR'un güvenlilik profili, hipokortizolizm oluşumu ve hiperglisemi derecesi dışında somatostatin analog sınıfı ile tutarlıdır.

Aşağıda tarif edilmiş olan veriler, bir Faz III çalışmada, 162 Cushing hastalığı olan hastanın SIGNIFOR'a maruziyetini yansıtmaktadır. Çalışmaya girişte hastalar günde iki kere (b.i.d.) 0,6 mg ya da 0,9 mg SIGNIFOR dozları alacak şekilde randomize edilmiştir. Hastaların ortalama yaşı 40'tır ve hastaların büyük kısmı kadınlardan oluşmaktadır (%77,8). Hastaların çoğunda (%83,3) persistan ya da nükseden Cushing hastalığı vardır ve her iki tedavi grubunda birkaç hastaya (≤%5) daha önce hipofiz radyoterapisi uygulanmıştır. Birincil etkililik ve güvenlilik analizinin veri kesme tarihine kadar tedaviye medyan maruziyet 10,37 aydır (0,03 ila 37,8) ve hastaların % 66'sında en az altı aylık maruziyet vardır.

Hastaların %57,4'ünde 1. ve 2. derece ADR (Advers İlaç Reaksiyonu)'ler bildirilmiştir. Hastaların %35,8'inde 3. derece yan etkiler ve hastaların %2,5'inde 4. derece yan etkiler gözlenmiştir. 3. ve 4. derece yan etkiler çoğunlukla hiperglisemi ile ilişkilidir. En yaygın yan etkiler (insidans ≥%10) şunlardır: ishal, mide bulantısı, abdominal ağrı, kolelitiyazis, enjeksiyon bölgesi reaksiyonları, hiperglisemi, diyabetes mellitus, yorgunluk, glikozile hemoglobin miktarında artış.

Yan etkiler MedDRA primer Sistem Organ Sınıfı'na göre listelenmektedir. Her bir Sistem Organ Sınıfı içinde yan etkiler sıklığa göre sıralanmış ve en sık reaksiyonlar ilk olarak gösterilmiştir. Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila

<1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki

verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Cushing hastalığı olan hastalar üzerinde gerçekleştirilen bir Faz III çalışmadaki ve pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilen advers ilaç reaksiyonları aşağıda belirtilmektedir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Anemi

Endokrin hastalıkları

Yaygın: Adrenal yetmezlik

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Hiperglisemi, diyabetes mellitus

Yaygın: İştah azalması, tip 2 diyabetes mellitus, bozulmuş glukoz toleransı Bilinmiyor: Diyabetik ketoasidoz

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Sinüs bradikardisi, QT uzaması

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipotansiyon

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: İshal, abdominal ağrı, mide bulantısı Yaygın: Kusma, üst abdominal ağrı

Hepato-bilier hastalıklar

Çok yaygın: Kolelitiyazis Yaygın: Kolesistit*, kolestaz

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Alopesi, prurit

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Miyalji, artralji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin rahatsızlıklar

Çok yaygın: Enjeksiyon yeri reaksiyonu, yorgunluk

Araştırmalar

Çok yaygın: Glikozile hemoglobinde artış

Yaygın: Gama-glutamiltransferazda artış, alanin aminotransferazda artış, artmış aspartat aminotransferaz, lipazda artış, kan glukozunda artış, kan amilazda artış, protrombin zamanında uzama

* Kolesistit akut kolesistiti içerir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Glukoz metabolizması bozuklukları:

Yüksek glukoz seviyeleri, Cushing hastalığı olan hastalar üzerinde gerçekleştirilen Faz III çalışmada en sık bildirilen 3. derece laboratuvar anormalliğidir (hastaların %23,2'si). Pre diyabetik ya da diyabetik hastalarla karşılaştırıldığında, çalışmaya girişte normal glisemisi olan hastalarda ortalama HbA1c artışları daha az belirgindir (Tablo 1).

Tablo 1 Çalışmaya girişteki glisemik duruma göre 6. ayda ortalama HbA1c'deki değişiklikler

Çalışmaya girişte glisemik durum (n = hastaların toplam sayısı)	600 µg b.i.d.		900 µg b.i.d.
	Başlangıç	6. ay	Başlangıç	6. ay
Normoglisemik hastalar (n = 62)	5,29	6,50	5,22	6,75
Pre diyabetik hastalar (n = 38)	5,77	7,45	5,71	7,13
Diyabetik hastalar (n = 54)	6,50	7,95	6,42	8,30

Ortalama açlık plazma glukoz (FPG) düzeylerinin, yaygın olarak tedavinin ilk ayında artış gösterdiği ve takip eden aylarda azaldığı ve kararlı hale geldiği gözlenmiştir. Açlık plazma glukozu ve HbA1c değerleri genel olarak pasireotidin bırakılmasını takiben 28 günlük

dönemde azalmış, fakat başlangıç değerlerinin üzerinde kalmıştır. Uzun vadeli veriler mevcut değildir. Başlangıçta HbA1c değeri ≥%7 olan ya da randomizasyon öncesinde antidiyabetik tıbbi ürünler alan hastalarda, diğer hastalara göre, açlık plazma glukozu ve HbA1c değerlerinde daha yüksek ortalama değişiklikler yönünde bir eğilim olmuştur. Hiperglisemi ve diyabetes mellitus advers reaksiyonları, sırasıyla 5 (%3,1) ve 4 (%2,5) hastada çalışmanın bırakılmasına neden olmuştur. SIGNIFOR'un insani amaçlı ilaca erken erişim programı dahilinde bir ketoz olgusu ve bir ketoasidoz olgusu bildirilmiştir.

SIGNIFOR ile tedavi edilmiş hastalarda kan glukoz düzeylerinin takip edilmesi önerilmektedir (bkz. bölüm 4.4).

Gastrointestinal bozukluklar:

Diğer somatostatin analoglarıyla olduğu gibi, SIGNIFOR kullanımıyla bağlantılı olarak sık sık gastrointestinal bozukluklar bildirilmiştir. Bu olaylar genellikle düşük derecelidir, girişim gerektirmez ve tedavinin sürdürülmesi neticesinde iyileşmiştir.

Enjeksiyon yeri reaksiyonları:

Cushing hastalığı olan kişilerde yapılan Faz III çalışmaya kaydolmuş hastaların %13,6'sında enjeksiyon yeri reaksiyonları bildirilmiştir. Enjeksiyon yeri reaksiyonları diğer popülasyonlarda yapılan klinik çalışmalarda da bildirilmiştir. En sık bildirilen olaylar lokal ağrı, eritem, hematom, hemoraji ve prurittir. Bu olaylar kendi kendine ortadan kalkmıştır ve girişim gerekmemiştir.

Karaciğer enzimleri:

Somatostatin analoglarının kullanımı ile birlikte karaciğer enzimlerinde geçici yükselmeler bildirilmiştir; bu durum aynı zamanda pasireotid ile yapılan klinik çalışmalardaki hastalarda da gözlenmiştir. Yükselmeler genellikle asemptomatiktir, düşük derecelidir ve tedavinin devam ettirilmesini takiben ortadan kalkmaktadır. Birkaç vakada ALT'de 3 x ULN'den daha yüksek ve bilirubinde 2 x ULN'den daha yüksek eşzamanlı yükselmeler gözlenmiştir. Tüm eşzamanlı yükselme vakaları SIGNIFOR ile tedavi başlatıldıktan sonraki on gün içinde belirlenmiştir. Hastalar klinik sekel olmadan iyileşmiş ve karaciğer fonksiyon testi sonuçları tedavi bırakıldıktan sonra başlangıç düzeylerine dönmüştür.

SIGNIFOR ile tedavi başlatılmadan önce ve tedavi sırasında karaciğer enzimlerinin izlenmesi önerilmektedir (bkz. bölüm 4.4).

Pankreatik enzimler:

Klinik çalışmalarda pasireotid alan hastalarda lipaz ve amilazda asemptomatik yükselmeler gözlenmiştir. Yükselmeler büyük oranda düşük derecelidir ve tedavinin sürdürülmesi neticesinde ortadan kalkmıştır. Pankreatit; kolelitiyazis ve akut pankreatit arasındaki ilişki nedeniyle somatostatin analoglarının kullanımı ile bağlantılı potansiyel bir advers reaksiyondur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Sağlıklı gönüllülerde günde iki kere 2,1 mg'a kadar olan dozlar sağlıklı gönüllüler üzerinde kullanılmış ve en sık gözlenen advers reaksiyon ishal olmuştur.

Doz aşımı durumunda semptomlar ortadan kalkana kadar hastanın klinik durumuna uygun destekleyici tedavinin başlatılması önerilmektedir.

Tiroid Kanseri En sık görülen tiroid kanseri türü olan papiller tiroid kanseri, tüm tiroid kanserlerinin yaklaşık %70'ini oluşturur.

Travma Sonrası Bunalımı Travmatik bir olay, günlük olağan olayların dışında olan ve kişiyi derinden rahatsız eden bir olaydır.Birçok olay böyle bir etki gösterebilir.