SEROTOP 100 mg 14 film tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Faıimakoterapötik grup: Antidepresanlar; S elekti f Serotonin Geri Alım İnhibitörleri (S SRİ’lar) ATİC kodu: N06AB06

Seıjtralin, nöronal 5-HT’nin in vitro güçlü ve spesifik bir gerialım inhibitörüdür ki bu hayvanlarda 5- HT’nin etkilerinin kuvvetlendirilmesi ile sonuçlanır. Norepinefrin ve dopamin nöıjonal gerialımı üzerinde sadece çok küçük bir etkisi vardır. Klinik dozlarda, sertralin troinbositlere serotonin alimim bloke eder. Hayvanlarda stimulan, sedatif veya antikolineıjik aktivitesi ya da kardiyotoksisitesi yoktur. Sağlıklı gönüllülerde yapılan kontrollü klinik çalışmalarda sertralin sedasyon yapmamıştır ve psikomotor performansı etkilememiştir, 5-HT geri alımı üzerine yaptığı selektif inhibisyon ile uyumlu olarak, sertralin katekolaminerjik aktiviteyi artırmaz.

In yiiro çalışmalar, sertralinin muskarinik (kolinerjik), serotoneıjik, (5-HTı_A, 5-HTı_B, 5-HT₂) doaminerjik, adreneıjik (alfaj, alfa₂, beta), histaminerjik, GABA veya benzodiazepin reseptörlerine belirgin afınitesi olmadığını göstermiştir. Bu reseptörlerin diğer psikotrop ilahlarla antagonizmasmm çeşitli antikolineıjik, sedatif ve kardiyovasküler etkilere yol açabileceği öngörülmektedir. Hayvanlarda sertralinin kronik uygulanması, majör depresyon tediavisinde etkili diğer ilaçlarda gözlendiği gibi beyin norepinefrin reseptörlerinin azalması (dâwn-regülasyon) ile ilişkilidir.

Kontrollü klinik çalışmalarda depresyon ve obsesif kompulsif bozukluk tedavisi sırasında kilo alrûa görülmemiştir; bazı hastalarda sertralin uygulamasıyla vücut ağırlığında azalma görülebilir.

Sertralinin suistimal edilme potansiyeli saptanmamıştır. İnsanlarda sertralin, alprazolam ve d-amjfetaminin suistimal eğiliminin karşılaştırıldığı plasebo kontrollü, çift kör, randomize çalışmada, sertralin suistimal potansiyelinin pozitif sübjektif etkilerinin belirtilerini göstermemiştir. Buna karşın, hem alprazolam hem de d-amfetamin ile değerlendirilen vakalarda ilaca eğilim, öfori ve suistimal potansiyeli plasebodan anlamlı şekilde daha fazla olajrak ölçülmüştür. Sertralin, d-amfetamine eşlik eden anksiyete ve stimülasyon veya alpjrazolama eşlik eden sedasyon ve psikomotor bozukluklara yol açmamıştır. Sertralin, kendi kendine kokain almak için eğitilmiş rhesus maymunlarında bir pozitif pekiştirici gibi forjksiyon göstermez, ayrıca rhesus maymunlarında d-amfetamin veya pentobarbital için ayıirıcı stimulus yerine geçmez.

Klinik çalışmalar:

Maör Depresif Bozukluk

Başlangıç olarak 8 hafta süreli açık tedavi fazında, 50-200 mg/gün sertralin uygulamasına

yaıiıt veren ve ayaktan tedavi alan hastaları içeren bir çalışma yürütülmüştür. Bu hastalar (n4295) rastgele olarak 44 hafta süreyle çift kör 50-200 mg/gün sertralin veya plasebo tedjavisi gruplarına ayrılmıştır. Sertralin kullanan hastalarda, plasebo uygulanan hastalara kıyjasla istatistiksel olarak anlamlı ölçüde daha düşük relaps oranı gözlenmiştir. Çalışmayı taniıamlayan hastalar için ortalama doz 70 mg/gün olmuştur.

Obşesif-Kompulsif Bozukluk (OKB)

Uzjun süreli bir çalışmada, 52 haftalık, tek kör, 50-200 mg/gün sertralin kullanımına yanıt alııhmış olan ve OKB için DSM-III-R kriterlerini karşılayan hastalar (n=224), relaps veya yetjersiz klinik yanıt nedeniyle çalışmadan ayrılmaların gözlenmesi için 28 hafta süreyle rasgele olarak sertraline devam veya plasebo ikamesi uygulamalarına ayrılmıştır. Sertralin tedjavisine devam eden hastalarda, 28 haftalık süre boyunca, relaps veya yetersiz klinik yanıt ne4eniyle çalışmadan ayrılma oranının, plasebo uygulanan hastalara göre anlamlı ölçüde düŞük olduğu görülmüştür. Bu patem kadın ve erkek hastalarda gösterilmiştir.

Panik Bozukluğu

Uzjun süreli bir çalışmada, 52 haftalık, açık etiketli, 50-200 mg/gün sertralin kullanımına yaıiıt alınmış olan ve Panik Bozukluğu için DSM-III-R kriterlerini karşılayan hastalar (n4l83), relaps veya yetersiz klinik yanıt nedeniyle çalışmadan ayrılmaların gözlenmesi için 28 j hafta süreyle rastgele olarak sertraline devam veya plasebo ikamesi uygulamalarına ayrılmıştır. Sertralin tedavisine devam eden hastalarda, 28 haftalık süre boyunca, relaps veya yetjersiz klinik yanıt nedeniyle çalışmadan ayrılma oranının, plasebo uygulanan hastalara kıyasla anlamlı ölçüde düşük olduğu görülmüştür. Bu patem kadın ve erkek hastalarda

gö|terilmiştir.

Travma-Sonrası Stres Bozukluğu (TSSB)

Popülasyon genelinde TSSB üzerine yapılan 3 çalışmadan elde edilen veriler erkeklerde alıiıan yanıtın kadınlara göre daha düşük olduğunu göstermiştir. İki pozitif genel popülasyon çalışmasında, erkek ve kadınlarda sertralin ve plaseboya verilen cevap oranı benzerdir (kadınlarda %57.2 sertraline karşılık %34.5 plasebo, erkeklerde %53.9 sertraline karşılık %38.2 plasebo). Derlenmiş toplam popülasyon çalışmalarında erkek ve kadın hasta sayıları sırasıyla 184 ve 430 olmuştur. Bu nedenle kadınlarda alman sonuçlar daha sağlıklıdır ve erkekler, daha düşük etkiyi açıklayan farklı başlangıç değişkenleriyle (daha fazla madde kö(üye kullanım, oranlan hastalığın daha uzun süredir devam etmesi, travmanın kaynağı, vs.) ilişkilidir.

Uzjun süreli bir çalışmada, 24 haftalık, açık etiketli, 50-200 mg/gün sertralin kullanımına yahıt alınmış olan ve TSSB için DSM-III-R kriterlerini karşılayan hastalar (n=96), relapsın gözlenmesi için 28 hafta süreyle rastgele olarak sertraline devam veya plasebo ikamesi uygulamalarına aynlmıştır. Sertralin tedavisine devam eden hastalarda, 28 haftalık süre bolunca, relaps oranının, plasebo uygulanan hastalara kıyasla anlamlı ölçüde düşük olduğu görülmüştür. Bu patem kadın ve erkek hastalarda gösterilmiştir.

Petfiyatrik Obsesif Kompulsif Bozukluk

50(200 mg/gün dozlarında sertralinin etkililiği ve güvenliliği, obsesif kompulsif bozukluğun ayâktan tedavisinde depresyonu olmayan çocuklarda (6-12 yaş arası) ve ergenlerde (13-17 yaş arası) incelenmiştir. Bir haftalık plasebo uygulamasından sonra, hastalar 12 haftalık plasebo veya sertralin esnek tedavisi olarak rasgele gruplara ayrılmıştır. 6-12 yaş arası çocuklarda günde 25 mg doz ile başlanmıştır. Sertralin grubuna dağıtılan çocuklar Çocuklar İçin Yale-Bröwn Obsesif Kompülsif Bozukluk Skalası (CY-BOCS) (p = 0,005), NIMH Global Obsesif Kojnpülsif Bozukluk Skalası (p = 0.019) ve CGI İyileşme (p = 0.002) ölçeklerine göre plaseboya oranla önemli ölçüde iyileşme göstermiştir. Buna ek olarak, CGI Hastalık Şiddeti (p j= 0.089) ölçeğinde de sertralin grubunda plaseboya oranla iyileşme eğilimi görülmüştür. CY-BOCS ölçeğine göre plasebo grubu için başlangıç ortalaması 22.25 + 6.15 ve başlangıca göıie değişim -3.4 + 0.82 olmuştur. Sertralin grubunda bu değerler başlangıç ortalaması için 23.36 + 4,56 ve başlangıca göre değişim için -6.8 + 0.87 olmuştur. Başlangıçtan sonlanım noktasına CY-BOCSMe (birincil etkililik ölçeği) %25 veya daha fazla azalma gösteren hastaların tedaviye yanıt veren olarak değerlendirildiği çalışma sonrası yapılan bir analizde, sertralin grubunda tedaviye yanıt verenler %53’ken plaseboda %37 olmuştur (p = 0.03). Bu pediyatrik popülasyonda uzun süreli kullanım için güvenlilik ve etkililik verileri yeterli değildir.

6 yaşın altındaki çocuklar için veri mevcut değildir.

Sosyal Fobi (Sosyal Anksiyete Bozukluğu)

Sertralin (50-200 mg/gün) ve plasebonun karşılaştınldığı çok merkezli, esnek dozlu bir sosyal fotji relaps önleme çalışmasında, 20 haftanın sonunda tedaviye yanıt veren hastalar rastgele olajrak 24 haftalık ek bir süre boyunca, sertraline devam (50-200mg/gün doz sınırları içinde), veya plaseboya devam uygulamalarına ayrılmıştır, plaseboya yanıt veren hastalar ise plasebo ile I çalışmaya devam etmiştir. 24 haftalık çalışmanın sonunda, sertralin ile tedaviye devam eden hastalar, sertralinin plasebo ile değiştirildiği hastalara göre istatistiksel olarak anlamlı şekilde düşük relaps oranı göstermiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Emilim:

50-200 mg dozlannda sertralin doza bağlı bir farmakokinetik profil sergiler. Erkeklerde, 14 gün boyunca günde tek doz 50-200 mg uygulanmasını takiben, sertralin doruk plazma düzeylerine 4.5 - 8.4 saatte ulaşılır. Gıdalar ile beraber alınması sertralin tabletin biyoyararlanımını anlamlı ölçüde değiştirmez.

Dağılım:

Dolaşımdaki ilacın takriben %98’i plazma proteinlerine bağlıdır. Hayvan çalışmaları sertralinin büyük bir dağılım hacmi olduğunu göstermektedir. İnsanda, sertralinin 50-200 mg dokunun, 14 gün süresince, günde bir kez oral almımından sonra doruk plazma konsantrasyonları (C_maks) dozdan sonraki yaklaşık 4.5 - 8.4’üncü (t_maks) saatlerde görülür.

B iyotransformasyon:

Seitralin, büyük oranda karaciğerde ilk geçiş metabolizmasına uğrar. Klinik ve in vitro velilerin ışığında, sertralinin karaciğerde çoklu biyotransformasyon yolakları (CYP3A4,

CYP2C19 ve CYP2B6 dahil) aracılığıyla metabolize olduğu saptanmıştır. Sertralinin temel metabolizma yolağı N-demetilasyondur. Plazmadaki ana metaboliti olan N-desmetilsertralin, seriralinden in vitro olarak yaklaşık 20 kat daha az aktiftir ve in vivo depresyon modellerindeki aktiviteye dair hiçbir kanıt mevcut değildir. N-desmetilsertralin aynı zamanda p-ğlikoproteinin in vitro substratıdır. N-desmetilsertralinin yarılanma ömrü takriben 62-104 saaittir. Hem sertralin hem de N-desmetilsertralin oksitatif deaminasyona ve bunu takiben recfüksiyona, hidroksilasyona ve glukuronit konjügasyonuna uğrar.

Eliininasyon:

Farmakokinetik profil adolesan veya yaşlılarda 18-65 yaş arasındaki yetişkinlerden anlamlı şekilde farklı değildir. Genç ve yaşlı erkek ve kadınlarda ortalama sertralinin yanlanma ömrü 22436 saattir. Terminal eliminasyon yarılanma ömrüne uygun olacak şekilde, bir haftalık gühde tek doz uygulama ile elde edilen kararlı durum konsantrasyonlarının yaklaşık iki katına kaçlar birikim olabilir. Sertralin ve N-desmetilsertralin yoğun bir biçimde metabolize olur ve sonuçta oluşan metabolitler idrar ve feçesle eşit miktarlarda atılır. Sertralinin sadece çok az birimiktarı (< %0.2) değişmeden idrarla atılır.

Döğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Sertralin 50-200 mg doz aralığında, dozla orantılı farmakokinetik aktivite gösterir. Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği:

Priiner olarak metabolize edildiği yer olduğu için karaciğer yetmezliği sertralin elijninasyonunu etkileyebilir. 21 gün boyunca günde 50 mg sertralin uygulanan ve kronik hafif karaciğer yetmezliği (n=10, Child-Pugh skorları 5-6 arasında olan 8 hasta ve Child-Pugh skorları 7-8 arasında olan 2 hasta) olan hastalarda sertralin klerensi, karaciğer yetmezliği olmayan aynı yaştaki gönüllülere (n=10) göre yaklaşık 3 kat daha fazla maruziyet yaratacak şekilde azalmıştır. Desmetilsertraline maruziyet ise yaklaşık 2 kat daha fazla olmuştur. İki grpp arasında plazma proteinlerine bağlanma oranı açısından belirgin bir fark görülmemiştir. Sertralinin orta ve ileri evre karaciğer yetmezliği hastalarındaki etkileri araştın İmamı ştır, Sotıuçlar karaciğer yetmezliği olan hastalarda sertralin kullanılacaksa dikkatli olunması, daha düşük doz veya daha seyrek doz aralığında uygulanması gerektiğini göstermektedir (bkz. bölüm 4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri).

Böbrek yetmezliği:

Orta ve ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda, önemli derecede sertralin birikimi olıtıamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Sertralin farmakokinetiği, OKB’si bulunan 6-12 yaş arası 29 pediyatrik hasta ile 13-17 yaş arası 32 ergen hastada çalışılmıştır. Hastalar, 25 mgTık başlangıç dozu 25 mg’lık aralıklarla arttırılarak, ya da 50 mgTık başlangıç dozu 50 mgTık aralıklarla arttınlarak, 32 gün içinde 200 mg/gün dozuna yükseltilmiştir. 25 mg ve 50 mgTık tedaviler benzer şekilde tolere edilmiştir. 200 mg’lık dozun kararlı durumunda, 6-12 yaş grubunda sertralin plazma seviyeleri, 13-17 yaş grubuna göre %35, erişkin gruba göre %21 daha yüksek olmuştur. Klerens bakımından erkek ve kız çocuklar arasında fark olmamıştır. Bu nedenle çocuklarda, özöllikle düşük vücut ağırlığında olanlarda, 25 mgTık başlangıç ve titrasyon aralığı dozu önerilmektedir.

Pediyatrik hastalar, sertralini biraz daha büyük oranda verimlilikle metabolize etseler de, pediyatrik OKB hastalarında, sertralinin farmakokinetiği yetişkinlerle karşılaştırılabilir durumdadır. Ancak, düşük vücut ağırlığına (özellikle 6-12 yaş arası hastalarda) bağlı olarak, aşırı plazma seviyelerinden kaçınmak için, pediyatrik hastalarda daha düşük dozlar önerilebilir. Sertralinin ergenlerdeki farmakokinetik profili 18-65 yaş arası erişkinlerden farklı değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Sertralinin yaşlılardaki farmakokinetiği daha genç yetişkinlerdekine (18 - 65 yaş) benzer olnfıuştur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinogenez çalışmalarından elde edilen klinik öncesi veriler insanlar için özel bir tehlikeye işaret etmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan üreme toksisitesi çalışmaları teratojenite veya erkek fertilitesi üzerinde advers etki göstermemiştir. Fötotoksisite muhtemelen matemal tokisisite ile ilişkilidir. Köpek yavrularında doğum sonrası hayatta kalım oranı ve kilo sadece doğumdan sonraki ilk birkaç günde düşüktür. Erken doğum sonrası mortalitenin hamileliğin 15.: günü sonrası rahim içi maruziyet nedenli olduğunu gösteren bulgular vardır. Tedavi uygulanan anne köpeklerin yavrularında doğum sonrası görülen gelişme geriliklerinin, anne köpeklerdeki etkilerden kaynaklandığı düşünülmektedir ve insandaki risklerle ilgili değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan geniş çaptaki kronik güvenlilik değerlendirme çalışmaları, sertralinin klinik açıdan etkili olduğu dozdan birkaç katı daha fazla verilmesi durumunda bile genellikle iyi tolere edildiğini göstermiştir. Ayrıca sertralinin mutajenik etkilerinin olmadığı gösterilmiştir.

Kemirgen veya kemirgen olmayan hayvan çalışmalarında fertilite üzerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir.

Parkinson Hastalığı Hastalık ilk kez 1817 de İngiliz doktor James Parkinson tarafından tanımlanmış ve Dr. Parkinson hastalığı “sallayıcı felç” olarak kaleme almış.

Depresyonu Anlamak Depresyon farklı kişileri farklı biçimlerde etkiler. Duygusal veya fiziksel olmak üzere geniş alanda belirtilere sebep olabilir.Depresyona neler sebep olur?