4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Psöriatik artrit

Apremilast, tek başına veya Hastalığı Modifiye Edici Antiromatizmal İlaçlarla (DMARD'lar) kombinasyon halinde önceki DMARD tedavisine yetersiz yanıt veren veya tolere edemeyen yetişkin hastalarda aktif psöriatik artritin (PsA) tedavisinde endikedir (bölüm 5.1'e bakınız).

Psöriazis

Apremilast siklosporin, metotreksat veya psoralen ve ultraviyole-A ışığı (PUVA) dahil olmak üzere diğer sistemik tedavilere yanıt vermeyen, söz konusu tedavilere karşı kontrendikasyonu veya intoleransı bulunan yetişkin hastalarda orta ve şiddetli kronik plak tipi psöriazisin tedavisinde endikedir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi, psöriazis veya psöriatik artrit tanı ve tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalı ve kontrol edilmelidir.

Apremilastın önerilen dozu yemek kısıtlaması olmaksızın yaklaşık 12 saat arayla sabah ve akşam olmak üzere günde iki kez oral yoldan alınan 30 mg'dır. Aşağıdaki Tablo 1'de gösterildiği şekilde bir başlangıç titrasyon programı gerekmektedir. Başlangıç titrasyonundan sonra başka bir titrasyon gerekli değildir.

Tablo 1: Doz titrasyonu programı

1. Gün	2. Gün		3. Gün		4. Gün		5. Gün		6. Gün ve sonrası
Sabah	Sabah	Akşam	Sabah	Akşam	Sabah	Akşam	Sabah	Akşam	Sabah	Akşam
10 mg	10 mg	10 mg	10 mg	20 mg	20 mg	20 mg	20 mg	30 mg	30 mg	30 mg

Hastalar bir dozu atlarsa, bir sonraki doz mümkün olan en kısa zamanda alınmalıdır. Bir sonraki dozları için zaman yaklaşmışsa atlanan doz alınmamalı ve sonraki doz normal zamanında alınmalıdır.

Pivotal çalışmalar sırasında en fazla iyileşme tedavinin ilk 24 haftası içinde gözlenmiştir. Bir hasta 24 haftadan sonra terapötik fayda kanıtı göstermezse tedavi yeniden değerlendirilmelidir. Hastanın tedaviye yanıtı düzenli olarak değerlendirilmelidir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

SERONDİR ağızdan kullanım içindir.

SERONDİR film kaplı tabletler aç veya tok karnına bütün olarak yutulmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hafif ve orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur. Apremilast dozu ciddi böbrek yetmezliği (Cockcroft-Gault denklemi ile hesaplanan dakikada 30 mL'den az kreatinin klirensi) olan hastalarda günde bir kez 30 mg'a azaltılmalıdır. Bu grup hastalarda başlangıç doz titrasyonu için apremilastın sadece Tablo 1'de listelenen SABAH programı kullanılarak titre edilmesi ve AKŞAM dozlarının atlanması önerilir (bölüm 5.2'ye bakınız).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalar için herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur (bölüm 5.2'ye bakınız).

Pediyatrik popülasyon:

0-18 yaş arasındaki çocuklarda apremilastın güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Herhangi bir veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Bu hasta popülasyonu için herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur (bölüm 4.8 ve 5.2'ye bakınız).

4.3. Kontrendikasyonlar

Gebelikte (bölüm 4.6'ya bakınız) kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İshal, Bulantı ve Kusma

Pazarlama sonrası apremilast kullanımı ile ilişkili şiddetli ishal, bulantı ve kusma raporları alınmıştır. Çoğu olay tedavinin ilk birkaç haftası içinde meydana gelmiştir. Bazı durumlarda hastalar hastaneye yatırılmıştır. 65 yaş veya üzerindeki hastalar komplikasyonlar açısından daha yüksek risk taşıyabilir. Hastalarda şiddetli ishal, bulantı veya kusma gelişirse apremilast ile tedavinin kesilmesi gerekebilir.

Psikiyatrik bozukluklar

Apremilast kullanımı, uykusuzluk ve depresyon gibi psikiyatrik bozuklukların artma riski ile ilişkilidir. Depresyon öyküsü olan veya olmayan hastalarda intihar da dahil olmak üzere intihar düşüncesi ve davranışı gözlemlenmiştir (bölüm 4.8'e bakınız). Hastalar öncesine ait veya mevcut psikiyatrik semptomlar bildirirlerse ya da psikiyatrik olaylara neden olması olası diğer tıbbi ürünlerle eşzamanlı tedavi yapılması planlanıyorsa apremilast ile tedaviye başlamanın veya devam etmenin riskleri ve faydaları dikkatli bir şekilde değerlendirilmelidir. Hastalara ve bakıcılarına davranış veya ruh halinde herhangi bir değişikliği veya herhangi bir intihar düşüncesini reçete yazan hekimlerine bildirmeleri söylenmelidir. Hastaların yeni veya kötüleşen psikiyatrik semptomlardan muzdarip olması veya intihar düşüncesi ya da intihar girişimi tespit edildiği durumlarda apremilast ile tedavinin bırakılması önerilir.

Şiddetli böbrek yetmezliği

Apremilast dozu, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda günde bir kez 30 mg'a düşürülmelidir (bölüm 4.2 ve 5.2'ye bakınız).

Zayıf hastalar

Tedavinin başlangıcında olması gerekenden zayıf hastaların vücut ağırlıkları düzenli olarak izlenmelidir. Açıklanmayan ve klinik anlamlı kilo kaybı durumunda bu hastalar bir hekim tarafından değerlendirilmeli ve tedavinin kesilmesi düşünülmelidir.

Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Güçlü sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) enzim indükleyicisi rifampisinin eşzamanlı uygulanması apremilastın sistemik maruziyetinde bir azalma ile sonuçlanmıştır, bu da apremilast etkinliğinin kaybıyla sonuçlanabilir. Bu nedenle güçlü CYP3A4 enzim indükleyicilerinin (örn., rifampisin, fenobarbital, karbamazepin, fenitoin ve sarı kantaron) apremilast ile kullanımı önerilmemektedir. Apremilastın birden fazla rifampisin dozu ile eşzamanlı uygulanması apremilastın konsantrasyon zaman eğrisi altındaki alan (EAA) ve maksimum serum konsantrasyonu (Cmaks) değerlerinde sırasıyla yaklaşık %72 ve %43 azalma ile sonuçlanmıştır. Apremilast maruziyeti güçlü CYP3A4 indükleyicileri (örn., rifampisin) ile eşzamanlı uygulandığında azalır ve azalmış klinik yanıtla sonuçlanabilir.

Klinik çalışmalarda, apremilast topikal tedavi (kortikosteroidler, katranlı şampuan ve salisilik asit kafa derisi preparatları dahil) ve UVB fototerapisi ile eşzamanlı olarak uygulanmıştır. Ketokonazol ve apremilast arasında klinik olarak anlamlı bir ilaç-ilaç etkileşimi olmamıştır. Apremilast ketokonazol gibi potent bir CYP3A4 inhibitörü ile birlikte uygulanabilir.

Psöriatik artrit hastalarında apremilast ve metotreksat arasında farmakokinetik ilaç-ilaç etkileşimi yoktur. Apremilast metotreksat ile birlikte uygulanabilir.

Apremilast ve etinil östradiol ve norgestimat içeren oral kontraseptifler arasında farmakokinetik ilaç-ilaç etkileşimi olmamıştır. Apremilast oral kontraseptiflerle birlikte uygulanabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Tedaviye başlamadan önce hastanın gebe olup olmadığı mutlaka kontrol edilmelidir. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi sırasında gebeliği önlemek için etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda apremilast kullanımı ile ilgili veriler sınırlıdır.

Apremilast gebelik sırasında kontrendikedir. Apremilastın gebelik üzerindeki etkileri halihazırda önerilen en yüksek insan dozundan daha yüksek dozlarda fareler ve maymunlarda embriyofetal kaybı ve farelerde azalmış fetüs ağırlığı ve gecikmiş kemikleşmeyi içermiştir. Klinik maruziyetin 1.3 katı maruziyetle hayvanlarda bu tip etkiler gözlenmemiştir (bölüm 5.3'e bakınız).

Laktasyon dönemi

Apremilast laktasyondaki farelerin sütünde tespit edilmiştir (bölüm 5.3'e bakınız). Apremilastın ya da metabolitlerinin insanlarda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emzirilen bebekler için risk dışlanamaz, bu nedenle apremilast emziren annelerde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

İnsanlarda fertilite verisi yoktur. Farelerde yürütülen hayvan çalışmalarında klinik maruziyetin 3 katı maruziyet düzeylerinde erkeklerde ve klinik maruziyetin 1 katı maruziyet düzeylerinde dişilerde hiçbir advers etki gözlenmemiştir. Klinik öncesi fertilite verileri için bölüm 5.3'e bakınız.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Apremilastın araç ve makine kullanma becerisi üzerinde bir etkisi yoktur ya da ihmal edilebilir düzeydedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

PsA ve PSOR'da apremilastın en yaygın bildirilen yan etkileri, ishal (%15.7) ve mide bulantısı (%13.9) dahil olmak üzere gastrointestinal (GI) bozukluklardır. En sık bildirilen diğer yan etkiler arasında üst solunum yolu enfeksiyonları (%8.4), baş ağrısı (%7.9) ve gerilim tipi baş

ağrısı (%7.2) yer alır ve çoğunlukla hafif ila orta şiddettedir.

Gastrointestinal yan etkiler genellikle tedavinin ilk 2 haftasında meydana gelir ve genellikle 4 hafta içinde düzelir.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları apremilast klinik çalışmalarında nadiren gözlenmiştir (bölüm 4.3'e bakınız).

Apremilast ile tedavi edilen hastalarda ortaya çıkan istenmeyen etkiler Tablo 2'de MedDRA organ sistemine göre sıralanmıştır.

Advers ilaç reaksiyonları apremilast klinik geliştirme programından veriler temelinde belirlenmiştir. Advers ilaç reaksiyonlarının sıklıkları psöriatik artritte yürütülen dört Faz III çalışmanın (n=1945) veya psöriaziste yürütülen iki Faz III çalışmanın (n=1184) ) apremilast kollarında bildirilenlerdir (Tablo 2'de her iki veri havuzuna ait en yüksek sıklık gösterilmektedir).

Advers ilaç reaksiyonları aşağıda tanımlanan sıklığa göre listelenmiştir:

Çok yaygın (1/10); yaygın (1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (1/1.000 ila <1/100); seyrek (1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olarak sınıflandırılır.

Tablo 2. Psöriatik artrit ve/veya psöriazisteki advers reaksiyonların özeti

Sistem Organ Sınıfı	Sıklık	Advers reaksiyon
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Çok yaygın	Üst solunum yolu enfeksiyonu
	Yaygın	Bronşit
		Nazofarenjit*
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Yaygın olmayan	Aşırı duyarlılık
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Yaygın	İştah azalması *
Psikiyatrik hastalıklar	Yaygın	Uykusuzluk Depresyon
	Yaygın olmayan	İntihar düşüncesi ve davranışı#
Sinir sistemi hastalıkları	Çok yaygın	Baş ağrısı*
	Yaygın	Gerilim tipi baş ağrısı*
		Migren*
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar	Yaygın	Öksürük
Gastrointestinal hastalıklar	Çok Yaygın	İshal* Bulantı*
	Yaygın	Kusma* Dispepsi Sık bağırsak hareketleri Üst karın ağrısı* Gastrointestinal reflü hastalığı
	Yaygın olmayan	Gastrointestinal hemoraji
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Yaygın olmayan	Döküntü Ürtiker
	Bilinmiyor

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları	Yaygın	Sırt ağrısı*
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Yaygın	Yorgunluk
Araştırmalar	Yaygın olmayan	Kilo kaybı

*Bu advers reaksiyonlardan en az biri ciddi olarak bildirilmiştir.

Seçili advers reaksiyonların tanımı Psikolojik bozukluklar

#Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimde, yaygın olmayan intihar düşüncesi ve davranışı vakaları bildirilirken, pazarlama sonrasında gerçekleştirilmiş intihar bildirilmiştir. Hastalara ve bakıcılarına herhangi bir intihar düşüncesini hekimlerine bildirmeleri söylenmelidir (bölüm 4.4'e bakınız).

Kilo kaybı

Hasta kilosu klinik çalışmalarda rutin olarak ölçülmüştür. Apremilast ile 52 haftaya kadar tedavi edilen hastalarda ortalama gözlenen kilo kaybı 1.99 kg'dır. Apremilast alan hastaların toplamda %14.3'ünde %5-10 arası kilo kaybı gözlenirken, %5.7'sinde %10'dan fazla kilo kaybı gözlenmiştir. Bu hastaların hiçbirinde kilo kaybına bağlı aşikar klinik sonuçlar gelişmemiştir. Apremilast ile tedavi edilen hastaların toplamda %0.1'i azalmış kilo advers reaksiyonu nedeniyle ilacı bırakmıştır.

Tedavinin başlangıcında zayıf olan hastalar için bölüm 4.4'teki ilave uyarıya bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Geriyatrik popülasyon:

Pazarlama sonrası deneyime göre 65 yaş ve üstündeki hastalar şiddetli ishal, bulantı ve kusma komplikasyonları açısından daha yüksek risk taşıyabilir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan psöriatik artritli veya psöriazisli hastalarda apremilastın güvenliliği değerlendirilmemiştir.

Böbrek yetmezliği:

Psöriatik artrit veya psöriazis klinik çalışmalarında, hafif böbrek yetersizliği olan hastalarda gözlenen güvenlilik profili normal böbrek fonksiyonuna sahip hastalardakine benzerdir.

Klinik çalışmalarda orta şiddette veya şiddetli böbrek yetersizliği olan psöriatik artritli veya psöriazisli hastalarda apremilastın güvenliliği değerlendirilmemiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Apremilast sağlıklı gönüllülerde4.5günboyunca100mg'lık (50 mg BID olarak verilen)

Bir doz aşımı durumunda hastanın advers etki bulgu ve belirtileri açısından izlenmesi ve uygun semptomatik tedavinin başlatılması önerilir. Doz aşımı durumunda semptomatik ve destekleyici bakım tavsiye edilir.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.