5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer sinir sistem ilaçları, alkol bağımlılığında kullanılan ilaçlar ATC kodu: N07BB05

Etki mekanizması

Nalmefen belirgin μ, δ, ve κ reseptör profiline sahip bir opioid sistem modülatörüdür.

In vitro çalışmalar, nalmefenin μ ve δ reseptörlerine antagonist ve κ reseptörüne

parsiyel agonist etkisi olan selektif bir opioid reseptör ligandı olduğunu göstermiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Emilim:

Nalmefen, 18,06 mg tek doz oral uygulama sonrası hızlı bir şekilde absorbe olur, yaklaşık 1,5 saat sonunda maksimum doruk konsantrasyonu (C) 16,5 ng/ml ve eğri altında kalan alanı (EAA) ise 131 ng*s/ml'dir.

Nalmefenin mutlak oral biyoyararlanımı %41'dir. Yüksek yağ içeren besinlerle uygulanması toplam maruziyeti (EAA) %30 ve doruk konsantrasyonu (C) %50 arttırır. Doruk konsantrasyona ulaşma süresi (t) ise 30 dk gecikir (t 1,5 saat). Bu değişikliğin klinik açıdan anlamlı olmadığı düşünülür.

Dağılım:

Plazmada nalmefenin ortalama proteine bağlanma fraksiyonu yaklaşık %30'dur. Tahmin

edilen dağılım hacmi (V/F) yaklaşık 3200 l'dir.

Nalmefenin 18,06 mg dozda tek doz ve tekrarlanan günlük dozlarla verilmesinden sonra yapılan bir PET çalışmasından elde edilen bağlanma oranı (occupancy) verileri, dozlamadan sonraki 3 saat içinde %94-100 reseptöre bağlanma oranı göstermiştir. Bu durum, nalmefenin kolaylıkla kan-beyin bariyerini geçtiğini düşündürür.

Biyotransformasyon:

Oral uygulamayı takiben nalmefen, yoğun ve hızlı bir şekilde metabolize olarak, dönüştürülmesinden birincil olarak sorumlu enzim UGT2B7 ve minor katkıları olan enzimler UGT1A3 ve UGT1A8 ile, major metaboliti olan nalmefen 3-O-glukuronide dönüşür. Nalmefenin küçük bir kısmı sülfatasyon ile nalmefen 3-O-sülfata ve CYP3A4/5 ile nornalmefene dönüşür. Nornalmefen daha sonra nornalmefen 3-O-glukuronid ve nornalmefen 3-O-sülfata dönüşür. Nalmefen 3–O-sülfat hariç, diğer metabolitlerin insanlardaki opioid reseptörler üzerine önemli farmakolojik etkilerinin olmadığı düşünülür. Nalmefen 3-O-sülfat ise nalmefen benzeri potense sahiptir. Bununla birlikte, nalmefen 3-O-sülfat, nalmefenin

%10'undan daha az konsantrasyonlarda bulunur ve bu nedenle nalmefenin farmakolojik etkisine major bir katkısının olmadığı şeklinde değerlendirilir.

Eliminasyon:

Glukuronid konjugasyonu ile metabolizasyonu nalmefen klirensinin başlıca mekanizmasıdır ve nalmefen ve metabolitlerinin başlıca eliminasyon yolu renal atılımdır. Toplam dozun %54'ü idrarla, nalmefen 3-O-glukuronid halinde atılırken, nalmefen ve diğer metabolitlerinin idrardaki miktarları ayrı ayrı %3'ten daha azdır.

Nalmefenin oral klirensi (CL/F) 169 l/saat ve terminal yarı ömrü 12,5 saat olarak tahmin edilir. Dağılma, metabolizma ve atılım verilerinden, nalmefenin yüksek hepatik ekstraksiyon oranına sahip olduğu görülmektedir.

Doğrusalık/Doğrusal olmayan durum:

Nalmefen 18,06 mg ila 72,24 mg doz aralığında, C düzeyinde 4,4 kat artış ve EAA (kararlı durumda veya kararlı durum yakınında) düzeyinde 4,3 kat artışla, dozdan bağımsız bir lineer farmakokinetik profili sergiler.

Nalmefen kadın-erkek, genç-yaşlı veya etnik gruplar arasında herhangi anlamlı farmakokinetik farklılık göstermez. Bununla birlikte, vücut ağırlığı, nalmefenin klirensini küçük miktarda etkilemektedir (klirens vücut ağırlığında artış ile artmaktadır), ancak bu durumun klinik olarak anlamlı olmadığı düşünülmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Tahmini glomerüler filtrasyon hızı kullanılarak sınıflandırılmış hafif, orta veya şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalara tek oral doz nalmefen 18,06 mg uygulaması sağlıklı gönüllülere kıyasla daha yüksek bir nalmefen maruziyetiyle sonuçlanmıştır. Hafif, orta veya şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda EAA değeri sırasıyla 1,1 kat, 1,4 kat ve 2,4 kat daha yüksek olmuştur. Buna ilaveten, nalmefenin C ve eliminasyon yarılanma ömrü şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda 1,6 kata kadar daha yüksek olmuştur. Herhangi bir grupta, t değerinde klinik olarak ilgili bir değişiklik görülmemiştir. İnaktif majör metabolit nalmefen 3- O-glukuronid için, EAA ve C değerleri şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda sırasıyla 5,1 kat ve 1,8 kat daha yüksek olmuştur (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif veya orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalara 18,06 mg tek doz nalmefen uygulanması ile maruziyet, sağlıklı gönüllülere göre artmıştır. Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda maruziyet 1,5 kat artmış ve oral klirens yaklaşık olarak %35 azalmıştır. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda, EAA 2,9 kat ve C 1,7 kat artarken oral klirens yaklaşık %60 azalmıştır. Hiçbir grupta, t veya eliminasyon yarı ömründe klinik olarak anlamlı değişiklik görülmemiştir.

Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalara oral nalmefen uygulamasından sonraki farmakokinetik veri mevcut değildir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Geriyatrik popülasyon:

65 yaşında veya daha yaşlı hastalarda oral dozlama ile ilgili spesifik bir çalışma yapılmamıştır. IV uygulama ile yapılan bir çalışma, yaşlılardaki farmakokinetik özelliklerde, yaşlı olmayan yetişkinlerinki ile karşılaştırıldığında, önemli bir değişiklik göstermediğini düşündürmektedir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Nalmefenin farelere topikal uygulamasını takiben yapılan “Lokal Lenf Nodu Testiâ€�nde, ciltte hassasiyet yaratma potansiyeli olduğu gösterilmiştir.

Hayvanlarda yapılan çalışmalar, fertilite, gebelik, embriyon-fötal gelişim, doğum veya doğum sonrası gelişim ile ilgili doğrudan zararlı etkiler göstermemiştir.

Tavşanlarda yürütülen bir embriyo-fötal gelişim toksisite çalışmasında, fetüslerde fötal ağırlık ve kemikleşmede gecikme şeklinde etkiler görülmekle birlikte, major anormallik

saptanmamıştır. Bu etkiler açısından hiçbir advers etki gözlenmeyen düzeydeki (HAEGD) EAA değeri, önerilen klinik dozdaki insan maruziyetinin altında idi.

Sıçanlarda yapılan pre-postnatal toksisite çalışmalarında, ölü doğmuş yavruların sayısında artış ve doğum sonrası yavruların yaşama başarısında düşüş gözlenmiştir. Bu etki, anne sıçanlara olan toksisiteye bağlı bir indirekt etki şeklinde değerlendirilmiştir.

Sıçanlar üzerinde yapılan çalışmalar, nalmefen veya metabolitlerinin süt ile atıldığını göstermiştir.

Klinik dışı veriler, konvansiyonel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite veya karsinojenik potansiyel çalışmalarına dayanarak, insanlar için özel bir tehlike göstermemiştir.

Grip, Soğuk Algınlığı ve Öksürük Grip ve soğuk algınlığı (nezle) semptomları arasındaki farkı bilmek önemlidir. Soğuk algınlığı gripten daha hafif belirtiler gösteren bir solunum yolu hastalığıdır.

Lösemi Kan Kanseri Lösemi, kan kanseridir ve vücudunun kan oluşturan dokularının hastalanması anlamına gelir. Birçok lösemi türü vardır; bazı lösemi türleri çocuklarda bazıları da yetişkinlerde sık görülür.