5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diyabette kullanılan ilaçlar, Glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1) analogları

ATC kodu: A10BJ02

Etki mekanizması

Liraglutid, endojen insan GLP-1'inin aminoasit dizilişine %97 homoloji gösteren, açillenmiş bir glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1) analoğudur. Liraglutid, GLP-1 reseptörüne (GLP-1R) bağlanır ve aktive eder.

GLP-1, iştah ve besin alımının bir fizyolojik regülatörüdür; fakat etki mekanizması bütünüyle net değildir. Hayvan çalışmalarında, liraglutidin periferik uygulaması, iştah regülasyonunda rolü olan spesifik beyin bölgelerinde, liraglutidin spesifik GLP-1R aktivasyonu yoluyla spesifik tokluk sinyallerini artırdığı ve spesifik açlık sinyallerini azalttığı, böylelikle daha düşük vücut ağırlığına yol açtığı gözlenmiştir.

GLP-1 reseptörleri, kalp, damarlar, bağışıklık sistemi ve böbreklerdeki spesifik lokasyonlarda konumlanmaktadır. Aterosklerotik fare modellerinde liraglutid, aortik plak progresyonunu önlemiştir ve plaktaki enflamasyonu azaltmıştır. Ayrıca liraglutidin, plazma lipidleri üzerine de faydalı etkisi olmuştur. Liraglutid, halihazırda yerleşmiş plakların boyutunu azaltmamıştır.

Farmakodinamik etkiler

Liraglutid insanda vücut ağırlığını; temelde viseral yağdaki kayıpların subkutan yağ kaybından daha büyük olduğu yağ kütlesi kaybı yoluyla düşürür. Liraglutid, doygunluk ve tokluk duygularını artırarak, aynı zamanda da açlık ve ileriye dönük gıda tüketim beklentisi hissini azaltarak ve bu şekilde besin alımında azalmaya yol açarak iştahı düzenler. Liraglutid, plasebo ile karşılaştırıldığında enerji tüketimini artırmaz.

Liraglutid glukoza bağımlı bir şekilde insülin salgısını uyarır ve glukagon salgısını azaltır, bunun neticesinde açlık ve tokluk glukoz düzeyi düşer. Glukoz düşürücü etki, pre-diyabet ve diyabet hastalarında, normoglisemili hastalara kıyasla daha belirgindir. Klinik çalışmalar, liraglutidin HOMA-B'ye göre beta hücresi fonksiyonunu ve pro-insülin/insülin oranını iyileştirdiğini ve koruduğunu öne sürmektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Vücut ağırlığı yönetiminde azalmış kalori alımı ve artmış fiziksel aktivite ile bir arada liraglutidin etkililiği ve güvenliliği, toplam 5.358 hastayı içeren dört adet faz 3 randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada incelenmiştir.

Çalışma 1 (SCALE Obezite & Pre-Diyabet - 1839):

Obeziteli (BMI ≥30 kg/m²), ya da dislipidemi ve/veya hipertansiyon ile birlikte aşırı kilolu (BMI ≥27 kg/m²) 3.731 hasta, başlangıçtaki BMI (≥30 kg/m² or <30 kg/m²) ve taramadaki pre-diyabet durumuna göre belirlenmiştir. 3.731 hastanın tümü tedavinin 56. haftasında randomize edilmiştir ve taramadaki pre-diyabetik 2.254 hasta tedavinin 160. haftasında randomize edilmiştir. Her iki tedavi periyodu, 12 haftalık ilaçsız/plasebo gözlemsel takip süreci ile takip edilmiştir. Enerji kısıtlı diyet ve egzersiz danışmanlığının yaşam tarzına etkisi tüm hastalar için tedavinin arka planını oluşturmuştur. Çalışma 1'in 56 haftalık bölümü, 3.731 randomize hastanın tümünde (tamamlayan 2.590 ) vücut ağırlığı kaybını değerlendirmiştir. Çalışma 1'in 160 haftalık bölümü, pre-diyabetli 2.254 randomize hastada (tamamlayan 1.128) tip 2 diyabet başlama zamanını değerlendirmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Subkutan uygulama sonrasında liraglutidin emilimi yavaş olmuş, dozdan sonraki yaklaşık 11 saatte maksimum konsantrasyona ulaşmıştır. Obez (VKİ 30-40 kg/m2) hastalarda 3 mg liraglutid uygulamasının ardından erişilen ortalama liraglutid kararlı durum konsantrasyonu (EAA) yaklaşık 31 nmol/L'dir. Liraglutid maruziyeti doz ile orantılı şekilde artmıştır. Subkutan uygulama sonrasında liraglutidin mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %55'tir.

Dağılım:

Subkutan uygulamayı takiben ortalama görünür dağılım hacmi 20-25 L'dir (yaklaşık 100 kg ağırlığında bir kişi için). Liraglutid büyük oranda plazma proteinine bağlanır (>%98).

Biyotransformasyon:

Sağlıklı gönüllülere tek bir [3H]-liraglutid dozunun uygulanmasından 24 saat sonra plazmadaki başlıca bileşen değişmemiş liraglutid olmuştur. İki minör metabolit tespit edilmiştir (toplam plazma radyoaktivite maruziyetinin ï‚£%9 ve ï‚£%5'i).

Eliminasyon:

Liraglutid, ana atılım yolu olarak spesifik bir organ olmaksızın büyük proteinlere benzer biçimde endojen olarak metabolize olur. Bir [3H]-liraglutid dozundan sonra idrarda ya da feçeste değişmemiş liraglutid bulunmamıştır. Uygulanan radyoaktivitenin sadece minör bir kısmı idrarda veya feçeste liraglutid ile ilişkili metabolitler şekilde atılmıştır (sırasıyla %6 ve

%5). İdrar ve feçes radyoaktivitesi büyük oranda ilk 6-8 gün süresince atılmıştır ve sırasıyla üç minör metabolite karşılık gelmiştir.

Liraglutidin subkutan uygulanmasının ardından ortalama klirens, yaklaşık 13 saatlik bir eliminasyon yarı ömrü ile yaklaşık 0,9-1,4 L/saattir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon:

Aşırı kilolu ve obez hastalara (18 ila 82 yaş) ait verilerin popülasyon farmakokinetiği analizine dayalı olarak yaşın liraglutidin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmamıştır. Yaşa dayalı herhangi bir doz ayarlaması gerekmemektedir.

Cinsiyet:

Popülasyon farmakokinetiği analizlerinin sonuçlarına dayalı olarak kadınlarda ağırlığa göre düzeltilmiş liraglutid klirensi erkeklere kıyasla %24 daha düşüktür. Maruziyet-yanıt verilerine göre, cinsiyete dayalı herhangi bir doz ayarlaması gerekmemektedir.

Etnik köken:

Beyaz, Siyah, Asyalı ve Hispanik/Hispanik harici gruplardan aşırı kilolu ve obez hastaları içeren popülasyon farmakokinetik analizinin sonuçlarına dayalı olarak etnik kökenin, liraglutidin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı herhangi bir etkisi olmamıştır.

Vücut ağırlığı:

Liraglutide maruziyet, başlangıç vücut ağırlığındaki artış ile azalmaktadır. Liraglutidin 3,0 mg günlük dozu, klinik çalışmalarda maruziyet yanıtı açısından değerlendirilen 60-234 kg vücut ağırlığı aralığında yeterli sistemik maruziyetler sağlamıştır. Liraglutid maruziyeti >234 kg vücut ağırlığına sahip hastalarda çalışılmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Liraglutidin farmakokinetiği, bir tek doz (0,75 mg) çalışmasında çeşitli derecelerde karaciğer yetmezliği olan hastalarda değerlendirilmiştir. Sağlıklı olgular ile karşılaştırıldığında hafif ila orta dereceli karaciğer bozukluğu olan hastalarda liraglutid maruziyeti %13-23 azalmıştır. Şiddetli karaciğer bozukluğu (Child Pugh skoru >9) olan hastalarda ise maruziyet önemli oranda daha düşük olmuştur (%44).

Böbrek yetmezliği:

Bir tek doz (0,75 mg) çalışmasında liraglutide maruziyet, böbrek fonksiyonu normal olan kişiler ile karşılaştırıldığında böbrek yetmezliği olan hastalarda daha düşük bulunmuştur. Liraglutid maruziyeti, hafif (kreatinin klirensi, CrCl 50-80 mL/dk), orta (CrCl 30-50 mL/dk) ve şiddetli (CrCl <30 mL/dk) böbrek yetmezliği olan hastalarda ve diyaliz gerektiren son dönem böbrek hastalığı olan olgularda sırasıyla %33, %14, %27 ve %26 azalmıştır.

Pediatrik popülasyon:

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Adölesanlardaki (12-17 yaş) liraglutid maruziyeti obeziteli yetişkinlerdeki ile benzer olmuştur. 3,0 mg liraglutid ile ilişkili maruziyetin, 7 ila 11 yaş arası çocuklar, adölesanlar ve yetişkin gönüllüler arasında, vücut ağırlığı doğrulanmasından sonra karşılaştırılabilir olduğu bulunmuştur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi veya genotoksisite için yapılan konvansiyonel çalışmalardan elde edilen klinik dışı veriler, insana özel bir tehlike ortaya koymamıştır.

Sıçan ve faredeki iki yıllık karsinojenite çalışmalarında ölümcül olmayan tiroid C hücresi tümörleri görülmüştür. Sıçanda, advers etkinin görülmediği düzey (NOAEL) gözlenmemiştir. Bu tümörler 20 ay süreyle tedavi edilen maymunlarda görülmemiştir. Kemirgenlerdeki bu bulgulara kemirgenlerin özellikle hassas oldukları genotoksik olmayan, spesifik GLP-1 reseptörü aracılı bir mekanizma neden olmaktadır. İnsanlar için anlamlılığı olasılıkla düşüktür fakat tamamen olasılık dışı bırakılamamaktadır. Tedavi ile ilişkili başka tümör bulunmamıştır.

Hayvan çalışmaları, fertilite bakımından doğrudan zararlı etkiler göstermemektedir fakat en yüksek dozda erken embriyonik ölümlerde hafif bir artış olduğuna işaret etmektedir. Gestasyonun ortasına denk gelen dönemde liraglutid uygulaması maternal ağırlıkta ve fetüs büyümesinde azalmaya neden olmuş, sıçanda kaburga kemikleri ve tavşanda iskelet varyasyonları üzerinde şüpheli etkiler söz konusu olmuştur. Sıçanda liraglutid maruziyeti sırasında neonatal büyüme azalmış ve yüksek doz grubunda sütten kesme sonrasında bu etki devam etmiştir. Yavruların büyümesindeki yavaşlamaya, doğrudan bir GLP-1 etkisine bağlı yavru süt alımında azalmanın mı yoksa azalmış kalori alımına bağlı olarak maternal süt üretiminde azalmanın neden olup olmadığı bilinmemektedir.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.

Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi Belsoğukluğu, bakterilerin sebep olduğu bir enfeksiyondur. Cinsel ilişki yoluyla bulaşır ve dölyatağı boynunda, idrar yollarında, anüste, makatta ve boğazda enfeksyona sebep olabilir.