THALIDOMIDE CELGENE 50 mg 28 kapsül Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ve immünodülatör ajanlar, immünosüpresanlar, diğer immünosüpresanlar

ATC kodu: L04AX02.



Talidomidin kiral bir merkezi vardır ve klinik olarak +R ve -S talidomid rasemik karışımı olarak kullanılır. Talidomidin aktivite spektrumu tam olarak karakterize edilmemiştir.

Etki mekanizması:

Talidomid önemli immunomodülatör, anti-enflamatuvar ve potansiyel antineoplastik aktivite göstermektedir. İn vitro çalışmalardan ve klinik çalışmalardan elde edilen veriler, talidomidin immünolojik, anti-enflamatuvar ve anti-neoplastik etkilerinin, aşırı tümör nekroz faktörü-alfa (TNF-α) üretiminin supresyonu ile lökosit göçünde yer alan seçilmiş hücre yüzey adhezyon moleküllerinin modülasyonunu azaltması ile ve anti-anjiyojenik aktivite ile ilişkili olabileceğini akla getirmektedir. Talidomid ayrıca, barbitürat olmayan merkezi olarak aktif hipnotik bir sedatiftir. Herhangi bir anti-bakteriyel etkisi yoktur.

Klinik etkililik:

IFM 99-06, faz III, randomize, açık etiketli, paralel grup, çok merkezli bir çalışmadan alınan sonuçlar, yeni teşhis edilen multipl miyelom hastalarının tedavisinde talidomid ile melfalan ve prednizolon (MPT) birlikte 6 haftalık 12 siklus halinde kullanıldığında hayatta kalmayı uzatıcı avantajı olduğunu göstermiştir. Bu çalışmada, hastalar 65-75 yaş arasındadır, bunların %41'i (183/447) 70 yaş veya daha üzeridir. Ortalama doz 217 mg'dır ve hastaların %40'ından çoğu 9 tedavi siklusu almıştır. Melfalan ve prednizolon her bir 6 haftalık siklusta 1. günden itibaren 4. güne kadar sırasıyla 0,25 mg/kg/gün ve 2 mg/kg/gün dozuyla verilmiştir.

Protokol analizine ilave olarak, IFM 99-06 çalışması için ilave 15 aylık takip verisi sunan bir güncelleme yürütülmüştür. Ortalama hayatta kalma süresi MPT ve MP gruplarında 51,6 ± 4,5 ay ve 33,2 ± 3,2 ay olup, (%97,5 güven aralığı, sırasıyla ±0,42; ±0,84'tür). Bu 18 aylık fark MPT kolundaki 0,59'luk ölüm riskinin azalma oranı ile istatistiksel olarak anlamlıdır, (güven aralığı %97,5, sırasıyla ±0,42; ±0,84 ve p-değeri <0,001'dir.) (bkz. Şekil 1).

Şekil 1: Tedaviye göre hayatta kalma süresi (ay)



5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Talidomidin gastro-intestinal yoldan emilimi yavaştır. Uygulama sonrası plazmadaki maksimum konsantrasyonuna 1-5 saatte ulaşır. Talidomidin gıda ile beraber verilmesi emilim miktarını değiştirmez, ancak emilimin başlamasını geciktirir.

Dağılım:

(+)-(R) ve (-)-(S) enantiyomerlerin plazma proteinlerine sırasıyla %55 ve %65 oranında bağlandığı bulunmuştur. Talidomid, erkek hastaların spermlerinde plazmadaki konsantrasyonuna benzer düzeyde bulunur (bkz. Bölüm 4.4). Talidomidin dağılımı, yaş, cinsiyet, böbrek fonksiyonu ve kanın kimyasal değişkenleriyle önemli seviyede etkilenmez.

Biyotransformasyon:

Talidomid, hemen hemen sadece non-enzimatik hidroliz ile metabolize olur. Plazmada, değişmemiş talidomid, dolaşımdaki bileşenlerinin % 80'ini temsil eder. Değişmemiş talidomid idrarda çok az bulunur (dozun %3'ünden az). Talidomide ek olarak, non-enzimatik işlemler ile oluşan hidrolitik ürünler N-(o-karboksibenzoil) glutarimid ve ftaloil izoglutamin de plazmada ve çoğunlukla idrarda bulunur. Oksidatif metabolizma, talidomidin tüm metabolizmasına önemli bir katkıda bulunmaz. Talidomidin minimal düzeyde sitokrom P450 enzim sisteminin katalize ettiği hepatik metabolizması vardır. In vitro çalışmalar prednizonun bu enzimi indükleyerek birlikte kullanılan ilaçların sistemik maruziyetini azaltabileceğini göstermektedir. Bu bulguların in vivo koşullardaki ilişkisi bilinmemektedir.

Eliminasyon:

50 mg ve 400 mg arasındaki tek oral dozlardan sonra talidomidin ortalama eliminasyon yarı- ömrü 5,5-7,3 saattir. 400 mg radyoaktif olarak işaretlenmiş talidomidin tek oral dozundan sonra, 8.günde ortalama geri kazanma uygulanan dozun %93,6'sıdır. Radyoaktif dozun çoğunluğu doz uygulamasından sonra 48 saat içerisinde atılmıştır. Feçes ile atılım küçük iken esas atılım idrar yolu ile olur (>%90).

Vücut ağırlığı ve tahmin edilen talidomid klerensi arasında lineer bir ilişki vardır; 47 kg-133 kg arasındaki multipl miyelom hastalarında talidomid klerensi yaklaşık 6-12 L/saat arasında değişmektedir, bu da her 10 kg vücut ağırlığı artışı için talidomid klerensinde 0,621 L/saatlik artışı temsil eder.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan:

Toplam sistemik maruziyet (EAA), tek doz koşullarında dozla orantılıdır. Farmakokinetiğin zamana bağımlılığı gözlenmemiştir.

Hepatik ve renal yetmezlik:

Karaciğer sitokrom P450 sistemi ile talidomid metabolizması az olarak gerçekleşir ve değişmemiş talidomid böbreklerden atılmaz. Böbrek fonksiyonunun (CrCL/Kreatinin klerensi) ve karaciğer fonksiyonunun (kanın kimyasal bileşenleri) ölçümleri, talidomidin farmakokinetiğinde böbrek ve karaciğer fonksiyonunun en az düzeyde olduğunu göstermiştir. Bu nedenle, talidomidin metabolizmasının karaciğer veya böbrek yetmezliğinden etkilenmesi beklenmemektedir. İleri düzeyde böbrek hastalığı olan hastalardan alınan veriler, talidomid farmakokinetiğinde böbrek fonksiyonunun herhangi bir etkisi olmadığını göstermektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Erkek köpekte, insana verilen dozun 1,9 katından fazla verildiği takdirde 1 yıl sonra safra kanallarında tıkanma gözlemlenmiştir.

Fare ve sıçan çalışmalarında trombosit miktarında azalma kaydedilmiştir. Bunun daha sonrada talidomid ile ilişkili olduğu ve insana verilen dozun 2,4 katından fazla verildiği takdirde ortaya çıktığı belirlenmiştir. Bu azalma klinik belirtilerde görülmemiştir.

Bir yıllık köpek çalışmalarında, 1,8'e eşit veya insana verilen dozun 3,6 katından fazla doz verildiği takdirde dişilerde meme bezlerinde büyüme ve/veya mavi renklenmeler bunun yanı sıra uzayan kızışma dönemi gözlemlenmiştir. İnsanlarla ilişkisi bilinmemektedir.

Talidomidin tiroid fonksiyonu üzerindeki etkisi hem sıçan hem de köpekler üzerinde denenmiştir. Köpeklerde hiçbir etki gözlenmezken, dişi sıçanlarda daha fazla olmak üzere gözle görünür doza bağlı toplam ve serbest T4 düzeyinde azalma gözlemlenmiştir.

Standart genotoksisite testlerinde hiçbir mutajenik veya genotoksik etki ortaya çıkmamıştır. Farelerde, erkek sıçanlarda ve dişi sıçanlarda önerilen başlangıç dozunda tahmin edilen klinik EAA'larının sırasıyla yaklaşık 15, 13 ve 39 katında herhangi bir karsinojenite gözlenmemiştir.

Hayvanlarda yapılan çalışmalarda, talidomidin teratojenik etkilerine türlerin farklı direnç gösterdikleri gözlenmiştir. İnsanlarda, talidomidin teratojen olduğu kanıtlanmıştır.

Tavşanlarda yapılan bir çalışmada, talidomidin erkeklerin testislerinde dejenerasyona neden olmasına rağmen erkek veya kadınlarda fertilite indeksi üzerinde bir etkisi olmadığı gözlemlenmiştir.

500 mg/kg/gün doza kadar talidomid uygulanan tavşanlarda yapılan peri ve postnatal toksisite çalışmaları düşük, artan ölü doğum ve laktasyon sırasında yavrunun yaşayabilirliğinin azalması ile sonuçlanmıştır. Talidomid ile tedavi edilen annelerin yavrularında ölü doğumlar artmakta, vücut ağırlıklarındaki artış azalmakta, öğrenme ve hafızada değişiklikler olmakta, fertilite ve gebelik indeksi azalmaktadır.

Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.

Grip, Soğuk Algınlığı ve Öksürük Grip ve soğuk algınlığı (nezle) semptomları arasındaki farkı bilmek önemlidir. Soğuk algınlığı gripten daha hafif belirtiler gösteren bir solunum yolu hastalığıdır.