SABRIL 500 mg 100 tablet Klinik Özellikler

4.1. Terapötik endikasyonlar

SABRİL,

• Diğer uygun ilaç kombinasyonlarının yetersiz kaldığı veya tolere edilemediği, sekonder jeneralizasyonu olan veya olmayan dirençli parsiyel epilepsilerde anti-epileptik ilaçlara ilave olarak,

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji

Başlangıç dozu olarak günde lg (2 film tablet) SABRİL, sürdürülmekte olan tedaviye ilave olarak verilir.

Uygulama sıklığı ve süresi

SABRİL ile tedavi bir uzman hekim tarafından başlatılabilir, tedavinin takibi de uzman hekimin denetiminde düzenlenmelidir.

SABRİL nöroloji, beyin cerrahisi, fiziksel tıp ve rehabilitasyon, çocuk sağlığı ve hastalıkları, psikiyatri uzmanı hekimleri tarafından veya bu uzman hekimler tarafından düzenlenen ilaç kullanım dozu ve süresini belirten uzman hekim raporuna dayanılarak diğer hekimler tarafından da reçete edilebilir.

Eğer gerekirse, günlük doz, klinik cevap ve toleransa göre haftalık aralıklarla 0.5 g’lık miktarlarda artırılır veya azaltılır. Maksimum etkinlik genellikle günlük 2-3 g’lık dozlarda görülür. 3 g/gün üzerindeki dozlar yalnızca istisnai durumlarda yan etkiler yakından izlenerek kullanılmalıdır.

Uygulama şekli

SABRİL oral yolla, günde bir veya iki kez yemeklerden önce veya sonra alınabilir.

Özel Popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Vigabatrin böbrekler yoluyla atıldığından, kreatinin klerensi 60ml/dakikadan az olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Böbrek fonksiyonu normal veya azalmış olan yaşlı hastalarda klerensin azalmış olmasından dolayı, benzer önlemlerin alınması gereklidir

Pediyatrik popülasyon:

Önerilen başlangıç dozu 40mg/kg/gündür. İdame dozu vücut ağırlığına bağlı olarak aşağıdaki şekilde önerilir;

Dozaj

Vücut ağırlığı

10-15 kg 15-30 kg 30-50 kg > 50 kg

1-2 film tablet (0.5- 1 g)/gün

2-3 film tablet (1 -1.5 g)/gün

3-6 film tablet (1.5-3 g) /gün

4-6 film tablet (2 -3 g)/ gün

Bu kategorilerdeki en yüksek dozun üzerine çıkılmamalıdır.

İnfantil spazmı olan (West sendromu) bebeklerde monoterapi için önerilen başlangıç dozu 50 mg/kg/gün’dür. Bu doz klinik cevaba göre, günlük 50 mg/kg miktarlık değişimlerle ayarlanır. Günde 150mg/kg’a kadar olan doz iyi tolere edilmiştir. Cevap genellikle iki hafta içine alınır. Az sayıda hastada daha yüksek dozlar kullanılmıştır.

Geriyatrik popülasyon:

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İnfantil spazm tedavisi dışında, vigabatrin ile tedaviye monoterapi olarak başlanmamalıdır.

Görme alanı kusuru (Bkz. bölüm 4.8):

Vigabatrin alan hastaların 1/3’inde görme alanı kusuru oluştuğu bildirilmiştir. Görme alanı kusuru riski, kadınlara kıyasla erkeklerde daha yüksektir.

Var olan verilere göre, genel görünümü her iki gözün görsel alanlarının eşmerkezli olarak daralması şeklindedir, bu da genellikle burun bölgesinde şakak bölgesine oranla daha belirgindir. Merkezi görsel alanda (30 derecelik eksantrisite içinde) sıklıkla anüler nazal bozukluk görülmektedir. Merkezi görsel keskinlikte bozulma olmamaktadır.

Bozukluğu görsel alan ölçümü ile doğrulanmış hastaların çoğu (görsel alan ölçümünde şiddetli bozukluk gözlenenler dahi), kendiliğinden daha önce semptomlarının farkına varmamışlardır. Bu nedenle, bu istenmeyen etki sadece sistematik perimetri testleriyle güvenilir olarak tespit edilebilir. Bu testleri genellikle 9 yaşın üzerindeki hastalarda uygulamak mümkündür.

Ağır görme alanı kusuru vakaları hasta için işlevsel sonuçlara neden olabilir. Mevcut kanıtlar vigabatrin tedavisi kesildikten sonra görme alanı kusurlarında geri dönüşüm olmadığını düşündürmektedir. Tedavi kesildikten sonra görme alanı kusurunda bir değişikliğin olma ihtimali gözardı edilemez.

Vigabatrin, ancak alternatif ilaçlarla tedaviye kıyasla yarar ve risk dengesinin dikkatli değerlendirmesinden sonra kullanılabilir.

Önceden var olan ve klinik olarak anlamlı görme alanı kusuru olan hastalarda vigabatrin kullanımı önerilmez.

Vigabatrin tedavisine başlanmadan önce hastaların tümüne görsel alan muayenesiyle birlikte oftalmolojik konsültasyon yapılmalıdır.

SABRİL 500 mg film tablet kullanan kişilerde her 3 ayda bir göz muayenesi yapılmalıdır.

Görme alanı kusuru birkaç ay ila birkaç yıl vigabatrin tedavisinden sonra başlayabilir. Vigabatrin retinaya zarar verecek başka ilaçlar ile beraber kullanılmamalıdır.

Mevcut verilere göre, görme alanı kusurları retinada artmış GABA düzeylerinden kaynaklanmaktadır.

Mümkünse tedaviye başlanmadan önce ve altı aylık periyotlarla uygun bir görsel alan testi (perimetri) uygulanmalıdır. Standart statik perimetri (Humphrey veya Octopus) veya kinetik perimetri (Goldmann) testleri kullanılabilir. Statik perimetri, vigabatrine bağlı görsel alan bozukluklarının belirlenmesinde tercih edilen bir yöntemdir. Perimetri 9 yaşın altındaki büyüme çağındaki çocuklarda nadiren uygulanır. Şu anda, standart perimetrinin uygulanamadığı çocuklarda, görme alanındaki bozuklukları tanıyabilecek ya da dışlanmasını sağlayabilecek yerleşik bir yöntem yoktur.

Bir dizi elektro-retinografık parametrenin vigabatrin ile bağıntılı görme alanı kusuru ile yakından ilişkili olduğu düşünülmektedir.; Elektro-retinografı yararlı olabilir ancak yalnızca perimetri ile işbirliği gösteremeyen yetişkinlerde veya 3 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmalıdır. Var olan verilere göre, elektro-retinogramın ilk salınım potansiyeli ve 30 Hz titreşim yanıtları ile vigabatrine bağlı görme alanı kusuru arasında korelasyon görülmektedir. Bu yanıtlardaki gecikme ve azalma normal sınırların ötesindedir. Vigabatrin tedavisi gören ama görme alanı kusuru olmayan hastalarda bu tür değişiklikler görülmemiştir.

Vigabatrin tedavisi sırasında görme alanı kusuru sıklığı ve neden olacağı karışıklıklar hakkında hastaya ve/veya bakıcıya kapsamlı bir açıklama yapılmalıdır. Hasta, ortaya çıkabilecek yeni görsel sorunlar, görsel alanın daralmasıyla ilgili olabilecek semptomlar hakkında ve doktorunu bilgilendirmesi konusunda uyarılmalıdır. Görme bozukluklarının ortaya çıkması halinde hasta bir göz doktoruna sevk edilmelidir.

Takip döneminde görsel alanda daralma ortaya çıkarsa vigabatrin tedavisinin devam etmesi ya da kesilmesine ilişkin karar bireysel yarar-risk değerlendirmesine dayanmalıdır. Tedavinin sürdürülmesine karar verilecek olursa, ilerlemenin veya görüşü tehdit edecek bozuklukların tespit edilebilmesi için daha sıkı bir takip (perimetri) uygulanmalıdır.

Nörolojik ve psikiyatrik etkiler

Vigabatrin tedavisine başlandıktan hemen sonra, elektroensefalogram üzerinde spesifik olmayan yavaş dalga aktivitesi ile bağlantılı olarak, ender olmakla birlikte belirgin uyuşukluk, sersemlik, şaşkınlık gibi ensefalopatik semptomlar görülmüştür. Bu reaksiyonlara neden olan risk faktörleri arasında, başlangıç dozunun önerilen başlangıç dozundan daha yüksek olması, dozun önerilenden daha hızlı artırılması ve böbrek yetmezliği yer almaktadır. Bu etkiler, dozun azaltılmasıyla veya vigabatrinin kesilmesiyle ortadan kalkmıştır (Bkz. bölüm 4.8).

İnfantil spazm tedavisinde yüksek doz vigabatrin kullanımı sonucu özellikle küçük bebeklerde anormal beyin MRI (manyetik rezonans görüntüleme) vakaları bildirilmiştir. Bu vakaların klinik önemi bilinmemektedir.

İnfantil spazm tedavisi gören hastalarda distoni, diskinezi ve hipertoni dahil hareket bozuklukları bildirilmiştir. Vigabatrinin yarar/risk durumu hasta bazında tek tek değerlendirilmelidir. Eğer vigabatrin ile tedavi süresince yeni hareket bozuklukları ortaya çıkarsa, doz azaltılması ve kademeli olarak tedavinin kesilmesi dikkate alınmalıdır.

Diğer antiepileptik ilaçlarda olduğu gibi, vigabatrin kullanımı sırasında bazı hastalarda status epilepticus’u da içeren nöbet sıklığı artışı veya yeni nöbet şekilleri ortaya çıkabilir. Yeni başlayan bir miyoklonik nöbetin ortaya çıkması ya da mevcut ise alevlenmesi nadirdir. Nadir vakalarda yeni başlayan miyoklonus ya da miyoklonusun alevlenmeleri görülebilir (Bkz. bölüm 4.8).

Diğer antiepileptik ilaçlarda olduğu gibi, tedavinin aniden kesilmesi rebound etkiye (nöbetlerin tekrar başlamasına) neden olabilir. Eğer hasta için vigabatrin tedavisinden vazgeçilecek ise, bunun 2 ile 4 haftalık süreye yayılan kademeli doz azaltımı ile yapılması önerilmektedir.

Vigabatrin, öyküsünde psikoz, depresyon veya davranış problemleri bulunan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Vigabatrin tedavisi sırasında ajitasyon, depresyon, anormal düşünme, paranoid reaksiyonlar gibi psikiyatrik bozukluklar görülmüştür. Bu tür bozukluklar psikiyatrik öyküsü olan ya da olmayan hastalarda ortaya çıkabilmekte ve genellikle vigabatrin dozunun azaltılmasıyla veya kademeli olarak kesilmesiyle eski haline dönebilmektedir. Klinik çalışmalarda, depresyon hastaların % 10’undan azında meydana gelmiş ve nadiren vigabatrin tedavisinin kesilmesini gerektirmiştir. Daha az sıklıkta görülen olaylar psikotik semptomları içermiştir.

İntihar düşüncesi ve davranışı

Çeşitli endikasyonlara sahip antiepileptik ilaçlar ile tedavi edilmiş hastalarda intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir. Anti-epileptik ilaçlar ile yapılmış randomize plasebo-kontrollü çalışmaların meta-analizi intihar düşüncesi ve davranışı riskinde küçük bir artma göstermektedir. Bu etkinin mekanizması bilinmemektedir (Bkz. bölüm 4.8). Bu nedenle, hastalar intihar düşüncesi ve davranışı belirtileri açısından izlenmeli ve uygun tedavi düşünülmelidir. Hastalar (ve hastaya bakanlar) intihar düşüncesi veya davranışı gibi belirtiler ortaya çıktığında derhal medikal tavsiye almaları konusunda bilgilendirilmelidir.

Yaslı ve böbrek yetmezliği olan hastalar

Vigabatrin böbrekler yoluyla atıldığından, yaşlılarda ve özellikle kreatinin klerensi öOml/dk’dan az olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Böbrek fonksiyonu normal veya azalmış olan yaşlı hastalarda klerensin azalmış olmasından dolayı benzer önlemlerin alınması gereklidir. Hastalar sedasyon veya konfüzyon gibi istenmeyen etkiler açısından izlenmelidirler.

4.5.   Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

Vigabatrin metabolize olamadığından, proteinlere bağlanmadığından ve hepatik sitokromal (P450 ilaç metabolize edici) enzimleri etkilemediğinden diğer ilaçlarla etkileşimi azdır.

Birlikte kullanımda, vigabatrinin bazı çalışmalarda fenitoin seviyelerinde azalmaya (ortalama % 16-33) neden olduğu bildirilmiştir. Bu etkileşimin mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır, ayrıca klinik olarak anlamlı değildir.

Fenobarbital ile birlikte kullanımında da etkileşme görülmektedir.

Kontrollü klinik çalışmalarda karbamazepin, fenobarbital, pirimidon ve sodyum valproat plazma konsantrasyonları izlenmiş ve klinik olarak anlamlı bir etkileşim bulunamamıştır.

Vigabatrin plazma alanin transaminaz (ALT) daha az olarak aspartat transaminaz (AST) aktivi tel erinde azalmaya yol açabilir. ALT düzeylerinde baskılama % 30-100 düzeyindedir. Bu nedenle vigabatrin alan hastalarda bu karaciğer testleri kantitatif olarak güvenilir değildir.

Vigabatrin idrarda amino asit miktarını arttırarak bazı nadir genetik metabolik hastalıklar (örneğin alfa aminoadipik asidüri) için kullanılan testlerde yanlış pozitifliğe neden olabilir. Bu etkinin diğer transaminazların vigabatrin tarafından inhibisyonuna bağlı olduğu düşünülmektedir ve yalancı pozitif laboratuvar testleri potansiyeli dışında bilinen herhangi bir klinik anlamı yoktur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi C.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar /Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar uygun doğum kontrolü uygulamalıdır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda vigabatrin ile yeterli ve iyi kontrollü herhangi bir araştırma yapılmamıştır. Vigabatrin potansiyel yararın fetüs için potansiyel riski mazur göstermedikçe gebelik sırasında kullanılmamalıdır.

Bir antiepileptik ile tedavi edilen annelerden doğan çocuklarda konjenital defektlerin riski 2 ila 3 kat daha yüksektir; bunlar arasında en sık bildirilenler yarık dudak, kardiyovasküler defektler ve nöral tüp defektleridir. Kombine antiepileptik ilaç tedavisi, monoterapiye kıyasla daha yüksek bir konjenital malformasyon riski taşımaktadır.

Vigabatrin uygulanan gebe kadınlara ilişkin spontan bildirimlerden elde edilen sınırlı sayıdaki veriler temel alınarak, vigabatrin alan annelerin çocuklarında anomaliler (konjenital anomaliler ya da spontan düşük) bildirilmiştir.

Bildirilen her bir gebelik sırasında birlikte kullanılan antiepileptik ilaçların varlığı ve sınırlı verilerden dolayı, gebelik sırasında alındığında vigabatrinin malformasyon riskini arttırıp arttırmadığı konusunda kesin bir sonuca varmak mümkün değildir.

Gebe kalabilecek olan ya da fertil yaş grubunda olan tüm hastalara özel tavsiyelerde bulunulmalıdır. Bir hasta gebe kalmayı planladığında, antiepileptik tedavi gereksinimi mutlaka yeniden değerlendirilmelidir.

Gebe hastada, hem anne, hem de çocuk için ciddi sonuçlara yol açabilecek olan epileptik atak relapsı tehlikesi nedeniyle antiepileptik tedavi ani bir biçimde bırakılmamalıdır. Gebe kadınlarda tedavi ani olarak kesilmemelidir. Tedavinin ani kesilmesi sonucunda ortaya çıkabilecek nöbet hem anne hem de çocuk için ciddi risk doğurabilir.

Tavşanlarda günde kilogram başına 150 mg (% 2) ve 200 mg (% 9) dozlarda uygulanması (insanlardaki dozun 3-4 katı) düşük insidanslı yarık damak ile ilişkili bulunmuştur; bu yüksek dozlar aynı zamanda anne için de toksiktir ve annede vücut ağırlığının düşmesi ve gıda tüketiminin azalması ile kendini göstermiştir. IP enjeksiyon yoluyla, kilogram başına 300 mg dozda (insan dozunun 6 katı) verilen tek vigabatrin dozuyla TO farelerinde vücut ağırlığının düşmesi ve çeşitli iskelet malformasyonları gözlenmiştir; tek doz olarak kilogram başına 450 mg (insan dozunun 9 katı) nın IP yolla uygulanmasıyla ilave embriyo fötal etkiler gözlenmiştir, bunlara rezorpsiyonların artışı ve % 2 oranındaki eksomfalos (göbek fıtığı) insidansı dahildir. Kilogram başına 600 mg IP dozu takiben annede ölüm (maternal letalite) gözlenmiştir. Sıçanda günde kilogram başına 150 mg. a kadar ulaşan oral vigabatrin dozları (insan dozunun 3 katı) teratojen değildir.

Laktasyon dönemi

Vigabatrin anne sütü ile atılmaktadır (düşük konsantrasyonlarda süte geçmektedir) Bir hastadan elde edilen vigabatrin anne sütü konsantrasyonlarına dayanarak, günde 2 g maternal dozun %0.3’ünün anne sütüne geçmiş olacağı hesaplanmıştır. Bu nedenle, ilacın anne için önemi dikkate alınarak emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da SABRİL tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına karar verilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

Prevalans çalışması sonucunda elde edilen bilgiler, vigabatrin ile tedavi edilen hastaların üçte birinde görme alanı anomalilerinin oluştuğu izlenmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Erişkinlerdeki başlıca istenmeyen etkiler merkezi sinir sistemiyle ilişkilidir ve sedasyon, somnolans, yorgunluk ve konsantrasyon bozuklukları türündedir. Buna karşılık, çocuklarda eksitasyon veya ajitasyon görülebilir. Bu istenmeyen etkiler genellikle tedavinin başlangıcında daha fazladır, sık görülebilir ve zamanla azalır.

Tüm antiepileptiklerle olduğu gibi, vigabatrin ile tedavi edilen bazı hastalarda krizlerin sıklığında bir artış, status epilepticus da görülebilir. Miyoklonik nöbetleri olan hastalar bu etkiye karşı özellikle duyarlıdır. Nadir olgularda miyoklonik nöbetin ortaya çıkışı veya daha önceden var olan bir miyoklonik nöbetin kötüleşmesi gözlenmiştir.

4.8. İstenmeyen etkiler

in sıklığı, aşağıdaki gibi sıralanmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Psikiyatrik hastalıklar *

Çok yaygın: Eksitasyon ve ajitasyon (çocuklar)

Yaygın: Ajitasyon, agresyon, sinirlilik, depresyon, paranoid reaksiyon Yaygın olmayan: Hipomani, mani, psikotik bozukluklar Seyrek: İntihar girişimi Çok seyrek: Halüsinasyon

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Somnolans

Yaygın: Konuşma bozukluğu, baş ağrısı, sersemlik, paresteziler, dikkati toplayamama ve hafıza bozukluğu, mental bozukluk (düşünce karışıklığı), titreme

Yaygın olmayan: Koordinasyon bozukluğu (ataksi), distoni dahil hareket bozukluğu, nükleer manyetik rezonans görüntülemesinde tespit edilen anormalliklerle birlikte diskinezi, hipertoni. Seyrek: Ensefalopati**

Çok seyrek: Optik nörit

Bilinmiyor: Sitotoksik ödem göstergesi olabilen anormal beyin MRI vakaları bildirilmiştir.
Göz hastalıkları

Çok yaygın: Görme alanı bozukluğu

Yaygın: Bulanık görme, diplopi, nistagmus

Seyrek: Retinal bozukluklar (örneğin periferik retina atrofısi).

Çok seyrek: Optik atrofı

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı, karın ağrısı

Hepato-bilier hastalıklar

Çok nadir: Hepatit

Deri ve derialtı dokusu hastalıkları

Yaygın olmayan: Döküntü Seyrek: Anjiyoödem, ürtiker

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Yorgunluk Yaygın: Ödem, irritabilite

Araştırmalar***

Yaygın: Kilo artışı * Vigabatrin tedavisi uygulanan hastalarda psikiyatrik reaksiyonlar bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar psikiyatrik geçmişi olan ve olmayan hastalarda gözlenmiştir ve genellikle doz azaltıldığında veya tedavi kademeli olarak kesildiğinde geriye dönmüştür (bkzbölüm 4.4). Depresyon, klinik çalışmalarda sık gözlenmiş olan bir psikiyatrik reaksiyondur; ancak yalnızca nadir durumlarda vigabatrin tedavisinin kesilmesini gerektirmiştir.

**Belirgin sedasyon, stupor veya konfüzyon tipindeki ve elektroensefalogramda non-spesifık yavaş dalgalarla ilişkili ensefalopati semptomları nadir olgularda vigabatrin tedavisinin başlangıcından hemen sonra tarif edilmiştir. Doz azaltıldığında veya vigabatrin kesildiğinde bu reaksiyonların tamamen geriye döndüğü görülmüştür (bkz. bölüm 4.4).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar:

Vigabatrin için doz aşımı bildirilmiştir. Bu bildirimlerde en yaygın rapor edilen dozlar 7.5 ile 30 g arasında değişmektedir; ancak 90 g a kadar ulaşan dozda alındığı da rapor edilmiştir. Olguların yarısına yakınında çok sayıda farklı ilaç alınmış olduğu bildirilmiştir. Bildirilen en yaygın semptomlar, uyuşukluk veya koma; daha az sıklıkla baş dönmesi, baş ağrısı, psikoz; solunum depresyonu veya apne, bradikardi, hipotansiyon, ajitasyon, irritabilite, konfüzyon, davranış veya konuşma bozukluğudur.

Tedavi:

Spesifik bir antidotu yoktur. Genel destekleyici tedavi yapılmalıdır. Absorbe edilmemiş ilacın atılması için gerekli uygulama yapılmalıdır. Aktif kömürün vigabatrini önemli miktarda adsorbe etmediği, bir in vitro çalışmada gösterilmiştir. Vigabatrin doz aşımının tedavisinde hemodiyalizin etkinliği bilinmektedir. Vigabatrini terapötik dozlarda alan renal yetmezliği olan hastalarda, hemodiyalizle vigabatrinin plazma konsantrasyonu % 40-60 azalır.

Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.

Lösemi Kan Kanseri Lösemi, kan kanseridir ve vücudunun kan oluşturan dokularının hastalanması anlamına gelir. Birçok lösemi türü vardır; bazı lösemi türleri çocuklarda bazıları da yetişkinlerde sık görülür.