4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

REVANDİL, diğer tedavilere dirençli (örneğin kortikostreoid, immünoglobulinler veya splenektomiye rağmen) ya da splenektominin kontrendike olduğu veya yapılamadığı durumlarda 1 yaşından itibaren kronik immün trombositopenik purpura (ITP) hastalarının tedavisinde endikedir(bkz. bölüm 4.2 ve 5.1).

REVANDİL, kazanılmış ağır aplastik anemi (SAA) olup, allogenik kök hücre nakli için uygun olmayan ve immunosupresif tedaviye yanıt vermeyen, trombosit sayısı <20.000µ1 olan hastaların tedavisinde endikedir (bkz. bölüm 5.1)

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Eltrombopag tedavisi hematolojik hastalıkların tedavisinde deneyimli bir hekim gözetiminde başlatılmalı ve bu kişinin gözetiminde uygulanmalıdır.

Eltrombopag dozu hastanın trombosit sayımına göre bireysel olarak ayarlanmalıdır. Eltrombopag ile tedavide amaç trombosit sayılarının normale çekilmesi değildir. Hastaların çoğunda trombosit sayımında ölçülebilir artışlar 1-2 hafta içerisinde saptanmaktadır (bkz. bölüm 5.1).

Erişkinler

Kronik immün (idiyopatik) trombositopeni

≥50.000/mikrolitre' lik bir trombosit sayımına ulaşmak ve bunu sürdürmek için en düşük eltrombopag dozu kullanılmalıdır. Doz ayarlamaları trombosit sayım yanıtını temel almaktadır. Trombosit sayılarını normal düzeye getirmek için eltrombopag kullanmayınız. Klinik çalışmalarda trombosit sayıları genel

olarak eltrombopag başlatıldıktan sonraki 1 ila 2 hafta içinde yükselmekte ve ilacın bırakılmasından sonra 1 ila 2 hafta içinde düşmektedir.

6 ve 17 yaş arası pediyatrik ve erişkin popülasyon

Eltrombopag için önerilen başlangıç dozu günde bir kez alınan 50 mg' dır. Asya kökenli hastalar için eltrombopag dozu düşürülerek tedaviye günde bir kez 25 mg dozu ile başlanmalıdır (bkz. bölüm 5.2).

1-5 yaş arası pediyatrik popülasyon

Eltrombopagın önerilen başlangıç dozu günde bir kez 25 mg'dır.

Takip ve doz ayarlaması

Eltrombopag tedavisine başlandıktan sonra kanama riskinin azaltılması için gerektiğinde dozu trombosit sayımının ≥50.000/ mikrolitre olması ve bu düzeyin korunması için ayarlayınız. Günlük doz 75 mg' ı aşmamalıdır.

Klinik hematoloji ve karaciğer testleri eltrombopag tedavisi boyunca düzenli şekilde izlenmeli ve eltrombopag dozu Tablo 1'de belirtildiği gibi trombosit sayımlarına göre değiştirilmelidir. Eltrombopag ile tedavi sırasında trombosit sayımı ve periferik kan yayması dahil tam kan sayımları (CBC), stabil trombosit sayımı (en az 4 hafta ≥50.000/ mikrolitre) elde edilene kadar haftada bir değerlendirilmelidir. Trombosit sayımı ve periferik kan yayması dahil CBC daha sonra ayda bir yapılmalıdır.

Klinik olarak endike durumlarda trombosit sayımının korunması için en düşük etkin dozlam rejimi kullanılmalıdır.

Tablo 1 ITP hastalarında Eltrombopag dozunun ayarlanması

Trombosit Sayımı	Dozun ayarlanması veya yanıt
En az 2 haftalık tedaviyi takiben <50.000/ mikrolitre	Günlük doz 25 mg basamaklarla maksimum 75 mg/gün'e çıkarılmalıdır.*
≥50.000/ mikrolitre ila ≤ 150.000/ mikrolitre	Kanamanın önlenmesi veya azaltılması için gerekli trombosit sayısının sağlanması için en düşük dozda eltrombopag ve/veya eşzamanlı ITP tedavisi uygulanmalıdır.
>150.000/ mikrolitre ila ≤250.000/ mikrolitre	Günlük doz 25 mg basamaklarla azaltılmalıdır. Bu değişiklik ve sonraki herhangi bir doz ayarlamasının etkisinin değerlendirilmesi için 2 hafta bekleyiniz.**
>250.000/ mikrolitre	Eltrombopag tedavisini kesiniz; trombosit izlem sıklığını haftada iki kereye çıkarınız. Trombosit sayımı ≤100.000/ mikrolitre düzeyinde olduğunda tedaviyi günlük dozu 25 mg azaltarak yeniden başlatınız.

*Günaşırı 25 mg eltrombopag kullanan hastalarda doz günde bir kez 25 mg'a yükseltilir.

**Günde bir kez 25 mg eltrombopag kullanan hastalarda günde bir kez 12.5 mg dozunu vermek ya da alternatif olarak günaşırı 25 mg dozunu vermek düşünülmelidir.

Eltrombopag diğer ITP ürünlerine ek olarak uygulanabilir. Eltrombopag ile tedavi sırasında trombosit sayımlarında aşırı artışların önlenmesi için tıbbi açıdan uygun durumda eşzamanlı olarak kullanılan ITP ürünleri doz rejimini değiştiriniz.

Dozda başka bir ayarlama yapılmadan önce, hastanın trombosit düzeyinde önceki doz ayarlamasının etkisinin görülmesi için en az iki hafta bekleyiniz. Karaciğer sirozu (karaciğer yetmezliği) olan hastalarda doz artırmadan önce üç hafta bekleyiniz (bkz. bölüm 4.4).

Standart eltrombopag doz ayarlaması (artırma veya azaltma) günde bir kez 25 mg'dır ancak bazı hastalarda farklı günlerde farklı film kaplı tablet dozlarının bir kombinasyonu gerekli olabilir.

Tedavinin kesilmesi

Trombosit sayımları, günde bir kez 75 mg dozunda eltrombopag tedavisi ile 4 haftanın ardından klinik açıdan önemli kanamanın önlenmesi için yeterli düzeye çıkmazsa eltrombopag tedavisi kesilmelidir.

Hastalar periyodik olarak klinik açıdan değerlendirmeli ve tedaviye devam edilmesi kararı tedaviyi uygulayan hekim tarafından bireysel olarak verilmelidir. Tedavinin kesilmesiyle trombositopenin yeniden ortaya çıkması olasıdır (bkz. bölüm 4.4).

Şiddetli Aplastik Anemi:

Başlangıç Doz Rejimi

Eltrombopag tedavisinde günde bir kez 50 mg dozunda başlanır. Asya kökenli hastalarda eltrombopag, günde bir kez 25 mg azaltılmış dozunda başlatılmalıdır (bkz. bölüm 5.2). Hastalarda kromozom 7' de mevcut sitogenetik anormallikler varsa tedaviye başlanmamalıdır.

İzlem ve doz ayarlaması

Hematolojik yanıt, genellikle 150 mg'a kadar olmak üzere doz titrasyonu gerektirir ve eltrombopaga başlandıktan sonra 16 haftaya kadar bir süre alabilir (bkz. bölüm 5.1). Eltrombopag dozu,

≥50.000/mikrolitre hedef trombosit sayısına ulaşmak için gerekli olduğu şekilde, 2 haftada bir 50 mg'lık artışlarla ayarlanır. Günde bir kez 25 mg alan hastalarda, doz miktarı 50 mg artırılmadan önce, doz günde 50 mg'a yükseltilmelidir. Günde 150 mg dozu aşılmamalıdır. Eltrombopag ile tedavi süresince klinik hematoloji izlenmeli ve düzenli karaciğer testleri yapılmalı ve Tablo 2'de ana hatlarıyla tarif edildiği şekilde trombosit sayılarına dayalı olarak eltrombopag dozaj rejimi düzenlenmelidir.

Tablo 2 Şiddetli aplastik anemi hastalarında eltrombopag doz ayarlamaları

Trombosit sayısı	Doz ayarı veya yanıt
En az 2 hafta tedavi sonrasında <50.000/mikrolitre	Günlük doz 50 mg'lık artışlarla en fazla 150 mg/gün dozuna yükseltilir. Günde bir kez 25 mg alan hastalarda, doz miktarı 50 mg artırılmadan önce, doz günde 50 mg'a yükseltilmelidir.
≥50.000/mikrolitre ila ≤150.000/mikrolitre	Trombosit sayılarını sabit tutacak en düşük eltrombopag dozu kullanılır.
>150.000/mikrolitre ila ≤250.000/mikrolitre	Günlük doz 50 mg azaltılır. Bu ve sonraki doz ayarlamalarının etkilerini değerlendirmek için 2 hafta beklenir.
>250.000/mikrolitre	Eltrombopag durdurulur; en az bir hafta süreyle. Trombosit sayısı ≤l00.000/ mikrolitre olduğunda, 50 mg azaltılmış günlük doz ile tedaviye yeniden başlanır.

Üç değerli (beyaz kan hücresi, kırmızı kan hücresi ve trombositler) yanıt verenlerde doz azaltımı

En az 8 hafta devam eden, transfüzyon bağımsızlığı dahil üç değerli yanıta ulaşan hastalarda: eltrombopag dozu %50 azaltılabilir.

Eğer azaltılmış dozda 8 hafta sonrasında sayılar stabil seyrederse, eltrombopag tedavisine son verilir ve kan sayımları monitorize edilir. Trombosit sayıları <30.000/mikrolitre'ye, hemoglobin <9 g/dl'ye veya mutlak nötrofil sayısı (ANC) <0.5 x 10/l' ye düşerse, eltrombopaga önceki etkili dozdan tekrar başlanabilir.

Tedaviye son verme

Eğer eltrombopag ile 16 haftalık tedaviden sonra herhangi bir hematolojik yanıt görülmezse, tedaviye son verilir. Yeni sitogenetik anormallikler tespit edilirse eltrombopag tedavisine son vermenin uygunluğu değerlendirilir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8). Aşırı trombosit sayısı yanıtları (Tablo 2'de gösterildiği gibi) veya önemli karaciğer testi anormallikleri de eltrombopag tedavisine son verilmesini gerektirir (bkz. bölüm 4.8).

Uygulama şekli:

Tabletler oral yolla alınmalıdır. Eltrombopag antiasidler, süt ürünleri (veya kalsiyum içeren diğer gıda ürünleri) veya polivalan katyonlar (Öm; demir, kalsiyum, magnezyum, alüminyum, selenyum ve çinko) içeren mineral takviyeleri gibi ürünleri almadan en az 2 saat önce veya aldıktan en az dört saat sonra kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.5 ve 5.2).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda dozun ayarlanması gerekli değildir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda eltrombopag dikkatli kullanılmalı ve hastalar (örneğin serum kreatinin testi ve/veya idrar analizi ile) yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Eltrombopag, beklenen yarar, portal venöz tromboz için tanımlanan riskten daha fazla olmadıkça karaciğer yetmezliği olan ITP hastalarında (Child-Pugh skoru ≥5) kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Karaciğer yetmezliği olan ITP hastalarında eltrombopag kullanımı gerekliyse başlangıç dozu günde bir kez alınan 25 mg olmalıdır. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda eltrombopag başlanmasının ardından, doz artırmadan önce 3 hafta bekleyiniz.

Karaciğer yetmezliği olan şiddetli aplastik anemi hastaları, eltrombopag tedavisine günde bir kez 25 mg dozu ile başlamalıdır (bkz. bölüm 5.2). Karaciğer yetmezliği olan hastalarda eltrombopag dozu başlatıldıktan sonra, doz yükseltilmeden önce 2 hafta beklenir.

İnvazif prosedürlere hazırlık olarak iki hafta süreyle günde bir kez 75 mg eltrombopag dozu verilen kronik karaciğer hastalığı bulunan, ITP'nin eşlik etmediği, trombositopenik hastalarda (trombosit sayısı <50.000/mikrolitre) tromboembolik olayların riskinin (TEO) arttığı belirlenmiştir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8).

Pediyatrik popülasyon:

REVANDİL sınırlı etkililik ve güvenlilik verisi nedeniyle kronik ITP'de 1 yaşın altındaki çocuklarda kullanım için önerilmemektedir. Şiddetli aplastik anemi (SAA) hastası çocuk ve adölesanlarda (<18 yaş) eltrombopagın güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş ve üzeri ITP'li hastalarda eltrombopag kullanımına ilişkin sınırlı veri mevcuttur. Eltrombopag ile yapılan klinik çalışmalarda 65 yaş ve üstündeki denekler ile daha genç denekler arasında eltrombopag güvenliliği açısından klinik olarak anlamlı farklar gözlenmemiştir ve 85 yaş üzerindeki hastalarda klinik deneyim bulunmamaktadır. Bildirilen diğer klinik deneyimlerde yaşlı ve genç denekler arasında yanıtta farklılık tanımlanmamış olmakla birlikte bazı yaşlı hastalarda daha yüksek duyarlılık göz ardı edilemez (bkz. bölüm 5.2).

75 yaşın üzerindeki şiddetli aplastik anemi hastalarında eltrombopag kullanımına ilişkin sınırlı veri bulunmaktadır. Bu hastalarda dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Asyalı hastalar:

Asya kökenli (Öm: Çinli, Japon, Tayvanlı, Taylandlı veya Koreli) ITP hastaları için eltrombopag tedavisine günde bir kez 25 mg dozu ile başlanılmalıdır (bkz. bölüm 5.2).

Hastanın trombosit sayımının izlenmesine devam edilmeli ve sonraki doz değişiklikleri için standart kriterler izlenmelidir.

Asya kökenli, karaciğer yetmezliği olan ITP hastalarında eltrombopagı günde bir kere 25 mg dozda başlatınız.

4.3. Kontrendikasyonlar

REVANDİL, eltrombopag veya yardımcı maddelerinden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hepatoksisite riski

Hepatoksisiteye neden olabilir; Serum alanin aminotransferaz (ALT), aspartat aminotransferaz (AST) ve bilirubin düzeyleri eltrombopag tedavisine başlanmadan, doz ayarlama fazında 2 haftada bir ve stabil bir doz uygulanmaya başlandıktan sonra ayda bir ölçülmelidir. Eltrombopag; UGTlAl ve OATPlBl 'i inhibe eder, bu da dolaylı hiperbilirubinemiye yol açabilir. Eğer bilirubin seviyeleri yükseldiyse fraksiyonasyona bakılmalıdır. Üç ila beş günde bir test tekrarlanarak anormal serum karaciğer testleri değerlendirilmelidir. Anomaliler doğrulanırsa serum karaciğer testleri söz konusu anomaliler geçene, stabil hale gelene veya bazal değerlere dönene kadar izlenmelidir. ALT düzeyleri yükselirse (karaciğer fonksiyonu normal hastalarda normalin üst sınırının [x ULN] ≥3 katına çıkarsa veya tedavi öncesinde transaminazlarında yükselmeler olan hastalarda başlangıç değerinin ≥3 katı ya da >5 x ULN [hangisi daha düşükse]) ve aşağıdaki özellikler söz konusu ise eltrombopag kesilmelidir:

progresif nitelikteyse veya,

≥4 hafta sürerse veya,

bilirubin düzeyinde direkt artış eşlik ederse veya,

karaciğer hasarına ilişkin klinik semptomlar veya hepatik dekompensasyona ilişkin kanıtlar mevcutsa.

Hepatotoksisite riski:

Eltrombopag uygulaması hayati risk taşıyabilecek anormal karaciğer fonksiyonu ve şiddetli hepatotoksisiteye neden olabilir (bkz. bölüm 4.8).

Karaciğer hastalığı bulunan kişilerde eltrombopag kullanımı sırasında dikkatli olunmalıdır. Karaciğer yetmezliği olan ITP ve SAA hastalarında eltrombopag uygulanırken daha düşük başlangıç dozu ile tedaviye başlanmalıdır. Karaciğer yetmezliği olan hastalara uygulanırken yakın takip gereklidir. (bkz. bölüm 4.2).

Erişkin ve yaşlılarda ITP tanısı trombositopeni ile birlikte görülen diğer klinik koşulların elimine edilmesiyle doğrulanmalıdır. Özellikle 60 yaşın üstündeki hastalarda ve sistemik semptomlar veya anormal belirtiler olan hastalarda olmak üzere hastalık ve tedavi sırasında bir kemik iliği aspiratı ve biyopsisi yapılması düşünülmelidir.

Kemoterapi kaynaklı trombositopeni ve myelodisplastik sendromlar (MDS) dahil diğer trombositopenik koşullarda eltrombopag'ın etkililik ve güvenliliği gösterilmemiştir.

Karaciğer dekompansasyonu (interferon ile birlikte kullanım):

Kronik hepatit C'si olan hastalarda karaciğer dekompansasyonu: Düşük albümin düzeylerine (≤35 g/1) sahip ya da başlangıçta son evre karaciğer hastalığı modeli (MELD) skoru ≥10 olan hastalarda takip gereklidir.

Trombotik/tromboembolik komplikasyonlar:

Eltrombopagın ITP klinik çalışmalarında tromboembolik olaylar düşük ve normal trombosit sayımlarında gözlenmiştir. Kalıtımsal (Önı; Factor V Leiden) veya edinilmiş risk faktörleri (Önı; ATIII eksikliği, antifosfolipid sendromu), ileri yaş, uzun süreli immobilizasyon, malignite, kontraseptif ve hormon replasman tedavisi, cerrahi/travma, obezite ve sigara kullanımını içeren ancak bunlarla sınırlı olmayan tromboembolizm için bilinen risk faktörleri bulunan hastalarda eltrombopag kullanılırken dikkatli olunması gereklidir. Trombosit sayıları yakından izlenmeli ve trombosit sayımları hedef düzeyleri aşarsa eltrombopag tedavisinin kesilmesi veya dozun azaltılması düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.2). Herhangi bir etyolojiye bağlı tromboembolik olay (TEO) riski bulunan hastalarda risk-yarar dengesi göz önüne alınmalıdır.

Tedaviye cevap vermeyen SAA ile ilgili bir klinik bir çalışmada herhangi bir TEO vakası tespit edilmemiştir, ancak bu hasta popülasyonunda maruziyetin söz konusu olduğu hasta sayısı sınırlı olduğundan, bu olaylara ilişkin risk göz ardı edilememektedir. Ruhsatlı en yüksek doz (150 mg/gün) SAA'lı hastalarda endike olduğundan ve reaksiyonun doğası gereği, bu hasta popülasyonunda TEO'lar beklenebilir.

Beklenen fayda belirlenmiş portal venöz tromboz riskinden ağır basmadıkça eltrombopag, karaciğer yetmezliği (Child-Pugh skoru ≥5) olan ITP'li hastalarda kullanılmamalıdır. Tedavinin uygun olduğu düşünüldüğünde, karaciğer yetmezliği olan ITP hastalarına eltrombopag uygulanırken dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.8).

İnvazif prosedürlere hazırlık olarak iki hafta süreyle günde bir kez 75 mg eltrombopag dozu verilen kronik karaciğer hastalığı bulunan hastalarda TEO riskinin arttığı belirlenmiştir. Eltrombopag alan 143 kronik karaciğer yetmezliği olan yetişkin hastanın 6'sı (%4) TEO (tümü portal venöz sistemde) yaşamıştır ve plasebo grubundaki 145 denekten 2'si (%1) TEO yaşamıştır (biri portal venöz sistemde, biri miyokard enfarktüsü). Eltrombopag ile tedavi edilen 6 hastanın 5'i, 200.000/mikrolitre üzeri trombosit sayısında ve son eltrombopag dozundan sonraki 30 gün içinde trombotik komplikasyon yaşamıştır.

Eltrombopag invazif prosedürlere hazırlık aşamasında kronik karaciğer hastalığı olan hastalarda trombositopeni tedavisi için endike değildir.

Eltrombopag tedavisinin kesilmesini takiben kanama:

Eltrombopag ile tedavi kesildikten sonra ITP hastalarında trombositopeni yeniden oluşması olasıdır. Eltrombopag tedavisinin kesilmesini takiben trombosit sayıları hastaların çoğunda 2 hafta içerisinde bazal düzeylere dönmekte ve bu durum kanama riskini artırarak bazı vakalarda kanamaya neden olmaktadır. Eltrombopag tedavisi antikoagülan veya antitrombosit maddeler kullanılırken kesilirse bu risk artmaktadır. Eltrombopag tedavisi kesildiğinde güncel tedavi kılavuzlarına göre ITP tedavisine yeniden başlanması önerilmektedir. Ek tıbbi tedavi antikoagülan ve/veya antitrombosit tedavisinin kesilmesi, antikoagülasyonun tersine çevrilmesi veya trombosit desteğini içerebilir. Eltrombopag tedavisinin kesilmesinden sonraki 4 hafta süreyle trombosit sayımları haftada bir kez izlenmelidir.

Kemik iliği retikülin oluşumu ve kemik iliği fibrozu riski:

Eltrombopag, kemik iliği içerisinde retikülin lifleri gelişimi veya progresyonu riskini artırabilir. Diğer trombopoietin reseptör (TPO-R) agonistlerinde olduğu gibi bu bulgunun anlamlılığı henüz gösterilmemiştir.

Eltrombopag tedavisine başlanmadan önce hücresel morfolojik anomalilerin bazal düzeyinin gösterilmesi için periferik kan örneğinin yakından incelenmesi gereklidir. Stabil bir eltrombopag dozunun belirlenmesini takiben, ayda bir kez diferansiyel lökosit sayımı (WBC) ile tam kan sayımı (CBC) yapılmalıdır. İmmatür veya displastik hücreler gözlenirse yeni veya kötüleşen morfolojik anomaliler (Örn: göz yaşı şeklinde ve çekirdekli eritrositler, immatür lökositler) veya sitopeni için periferik kan örnekleri incelenmelidir. Hastada yeni morfolojik anomaliler veya sitopeni gelişirse veya mevcut durum kötüleşirse eltrombopag ile tedavi kesilmeli ve fibroz için boyama dahil bir kemik iliği biyopsisi düşünülmelidir.

Mevcut Miyelodisplastik Sendromun (MDS) progresyonu:

TPO-R agonistlerinin MDS gibi mevcut hematolojik malignitelerin progresyonunu uyarabileceklerine dair teorik bir endişe vardır. TPO-R agonistleri trombopoietik progenitör hücre ekspansiyonu, diferansiyasyonu ve trombosit üretimini sağlayan büyüme faktörleridir. TPO-R daha çok myeloid seri hücrelerinin yüzeyinde eksprese edilir. TPO-R agonistleri için teorik olarak MDS gibi mevcut hematopoietik malignitelerde ilerlemeyi stimüle edebileceği yönünde bir endişe mevcuttur.

MDS'li hastalarda bir TPO-R agonistinin kullanıldığı klinik çalışmalarda, blast hücre sayılarında geçici artış vakaları gözlenmiştir ve MDS hastalığının akut myeloid lösemiye (AML) progresyonu olguları bildirilmiştir. Yetişkinlerde ve yaşlı hastalarda ITP veya SAA tanısı, trombositopeni ile başvuran diğer klinik varlıkların dışlanmasıyla doğrulanmalıdır, özellikle MDS tanısı dahil edilmemelidir. Hastalık ve tedavi süresince, başta 60 yaşın üzerindeki hastalar, sistemik semptomları olanlar veya periferik blast hücrelerde artış gibi anormal işaretleri olan hastalarda olmak üzere, kemik iliği aspirasyonu ve biyopsi yapmak düşünülmelidir.

MDS'ye bağlı trombositopeni tedavisinde REVANDİL' in etkililiği ve güvenliliği saptanmamıştır. REVANDİL, MDS'ye bağlı trombositopeni tedavisine yönelik klinik çalışmalar dışında kullanılmamalıdır.

SAA hastalarında sitogenetik anormallikler ve MDS/AML'ye progresyon:

SAA hastalarında sitogenetik anormalliklerin görüldüğü bilinmektedir. Eltrombopagın SAA hastalarında sitogenetik anormallikler riskini artırıp artırmadığı bilinmemektedir. 50 mg/gün başlangıç dozunda (her 2 haftada bir maksimum 150 mg/güne çıkacak şekilde arttırılır) (ELTl 12523) Eltrombopag ile yürütülen bir faz II tedaviye cevap vermeyen SAA klinik çalışmasında yeni sitogenetik anormallikler yetişkin hastaların %17.l'inde gözlenmiştir [7/41

(bunlardan 4'ünde kromozom 7'de değişiklikler olmuştur)]. Çalışma sırasında sitogenetik anorınalliğe kadar geçen medyan süre 2.9 ay olmuştur.

150 mg/gün dozunda (endike olduğu üzere etnik veya yaşa bağlı modifikasyonlarla) eltrombopag ile tedaviye cevap vermeyen SAA'da yapılan faz II klinik çalışmada (ELTl 16826), yeni sitogenetik anormalliklerin insidansı erişkin hastaların %22.6'sı şeklindeydi [7/31 (3'ünde kromozom 7'de değişiklikler vardı)]. 7 hastada da çalışma başlangıcında sitogenetik özellikler normal olmuştur. Altı hastada eltrombopag tedavisinin 3. ayında sitogenetik anormallik ve bir hastada 6. ayda sitogenetik anormallik belirlenmiştir.

SAA'da eltrombopag ile gerçekleştirilen klinik çalışmalarda hastaların %4'ü (5/133) MDS tanısı almıştır. Tanıya kadar geçen medyan süre, eltrombopag tedavisine başlandıktan sonra 3 ay olmuştur.

İmmün sistemi baskılayan tedavilere dirençli ya da bu tür bir terapi ile önceden yoğun ön tedavi görmüş SAA hastalarında eltrombopaga başlanmadan önce, tedavinin üçüncü ayında ve bundan sonraki 6. ayda sitogenetik için aspirasyonu da içeren kemik iliği biyopsisi önerilir. Yeni sitogenetik anormalliklerin tespit edilmesi durumunda eltrombopag tedavisine devamın uygunluğu değerlendirilmelidir.

Oküler değişiklikler:

Kemirgenlerde eltrombopag ile yapılan toksikoloji çalışmalarında katarakt gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.3). Bu bulgunun klinik anlamlılığı bilinmemektedir. Katarakt için hastaların rutin monitörizasyonu önerilmektedir. Hemorajiler retina (preretinal) yüzeyinde, retina altında (subretinal) veya retinal dokuda oluşur. Çocuklarda kullanım öncesi göz muayenesini ve kullanım sırasında da katarakt olasılığının takibi önerilir.

QT/QTc uzaması:

Sağlıklı gönüllülerde günde 150 mg dozda yapılan bir QTc çalışmasında kardiyak repolarizasyonda klinik olarak anlamlı bir etki görülmemiştir. QTc intervali uzaması ITP hastalarında yapılan klinik çalışmalarda bildirilmiştir ancak bu bulgunun önemi bilinmemektedir.

Eltrombopag tedavisine yanıt kaybı:

Önerilen doz aralığında eltrombopag ile tedavide yanıt kaybı veya trombosit yanıtının sürdürülememesi durumunda artan kemik iliği retikülin dahil etken faktörler için bir araştırma yapılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

ITP ile ilişkili yukarıdaki uyarılar ve önlemler pediyatrik popülasyon için de geçerlidir. Laboratuvar testleri ile etkileşim:

Eltrombopag koyu bir renge sahiptir ve bazı laboratuvar testlerini etkileme potansiyeli vardır. REVANDİL alan hastalarda serumda renk değişimi ile birlikte total bilirübin ve kreatinin testi ile etkileşimler bildirilmiştir. Eğer laboratuvar testleri ve klinik gözlemler tutarsızsa, başka bir yöntemle yeniden test yapılması sonucun geçerliliğinin belirlenmesine yardımcı olabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Eltrombopag'ın diğer ilaçlar üzerindeki etkileri

HMG-CoA redüktaz inhibitörleri:

Beş gün süreyle günde bir kez 75 mg eltrombopag ile tek doz 10 mg OATPlBl ve BCRP substratı rosuvastatin'in 39 sağlıklı erişkin deneğe uygulanımı plazma rosuvastatin Cmaks değerini %103

(%90 GA: %82, %126) ve EAdeğerini %55 (%90 GA: %42, %69) artırmıştır. Pravastatin, simvastatin, atorvastatin, fluvastatin ve lovastatin dahil diğer HMG-CoA redüktaz inhibitörleri ile etkileşimler beklenmektedir. Eltrombopag ile birlikte uygulandığında daha düşük bir statin dozu düşünülmeli ve hasta statinlerin yan etkileri için dikkatli şekilde izlenmelidir (bkz. bölüm 5.2).

OATPlBl ve BCRP substratları:

Eltrombopag ile birlikte OATPlBl (Örn: metotreksat) ve BCRP (Örn: topotekan ve metotreksat) substratlarının uygulanması sırasında dikkatli olunması gereklidir.

Sitokrom P450 substratları:

İnsan karaciğer mikrozomları kullanılan çalışmalarda eltrombopag (100 µM'ye kadar) CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2El, 3A4/5 ve 4A9/11 enzimleri için in vitro inhibisyon sergilememiş olup prob substratlar olarak paklitaksel ve diklofenak kullanılarak ölçülen CYP2C8 ve CYP2C9 için bir inhibitör etkisi yaratmıştır. Sağlıklı 24 erkek gönüllüye 7 gün süreyle günde bir kez 75 mg dozunda eltrombopag uygulanımı insanlarda 1A2 (kafein), 2C19 (omeprazol), 2C9 (flurbiprofen) veya 3A4 (midazolam) için prob substratların metabolizmasını inhibe etmemiş veya indüklememiştir. Eltrombopag ve CYP450 substratları birlikte uygulandığında klinik açıdan anlamlı etkileşimler beklenmemektedir (bkz. bölüm 5.2).

Diğer ilaçların eltrombopag üzerindeki etkileri

Siklosporin:

Bir arada 200 mg ve 600 mg siklosporin (BCRP inhibitörü) ile birlikte uygulanmasıyla eltrombopag maruziyetinde bir düşüş gözlenmiştir. 200 mg siklosporinin birlikte uygulanması, eltrombopagın Cmaks ve EAAdeğerlerini sırasıyla %25 ve %18 oranında azaltmıştır. 600 mg siklosporinin birlikte uygulanması ise eltrombopagın Cve EAAdeğerlerini sırasıyla %39 ve %24 oranında azaltmıştır. Tedavi sırasında hastanın trombosit sayısına dayalı olarak eltrombopag doz ayarlamasına izin verilmektedir (bkz. bölüm 4.2). Eltrombopag, siklosporin ile birlikte uygulandığında trombosit sayısı 2-3 hafta süreyle en az haftada bir kontrol edilmelidir. Trombosit sayısına dayalı olarak eltrombopag dozunun yükseltilmesi gerekebilir.

Polivalan katyonlar (şelasyon):

Eltrombopag demir, kalsiyum, magnezyum, alüminyum, selenyum ve çinko gibi polivalan katyonları şelatlamaktadır. Tek doz eltrombopag 75 mg ile bir polivalan katyon içeren antiasidin (1524 mg alüminyum hidroksit 1425 mg magnezyum karbonat) birlikte uygulanımı eltrombopag EAAdeğerini %70 (%90 GA: %64, %76) ve Cmaks değerini %70 (%90 GA: %62, %76) azaltmıştır. Şelasyona bağlı olarak eltrombopag emiliminde anlamlı düşüşün önlenmesi için eltrombopag; antiasidler, süt ürünleri ve mineral takviyeleri gibi polivalan katyonlar içeren diğer ürünler ile bu tür ilaçlardan eltrombopag en az 2 saat önce veya 4 saat sonra uygulanmalıdır (bkz. bölüm 4.2).

Lopinavir/ritonavir:

Eltrombopag ile lopinavir/ritonavirin birlikte uygulanımı eltrombopag konsantrasyonunda bir azalmaya neden olabilir. 40 sağlıklı gönüllüde yapılan bir çalışma tek doz 100 mg eltrombopag ile tekrarlı doz günde iki kez lopinavir/ritonavirin 400 /100 mg rejiminin birlikte uygulanımının eltrombopag plazma EAAinf değerinde %17 azalmaya neden olduğunu göstermiştir (%90 GA:

%6.6, %26.6). Bu nedenle eltrombopag ve lop in avir/ritonavir birlikte uygulanırsa dikkatli olunmalıdır. Lopinavir/ritonavir tedavisine başlandığı veya bu tedavi kesildiğinde eltrombopag dozunun uygun şekilde korunmasının sağlanması amacıyla trombosit sayısı yakından izlenmelidir.

CYP1A2 ve CYP2C8 inhibitörleri ve indükleyicileri:

Eltrombopag; CYP1A2, CYP2C8, UGTlAl ve UGT1A3 dahil çoklu yolaklarla metaboli ze olmaktadır (bkz. bölüm 5.2). Tek bir enzimi inhibe eden ya da indükleyen tıbbi ürünlerin plazma eltrombopag konsantrasyonlarını önemli düzeyde etkileme olasılığı yoktur; diğer yandan; birden fazla enzimi inhibe eden ya da indükleyen tıbbi ürünlerin eltrombopag konsantrasyonlarını artırma (örn., fluvoksamin) ya da azaltma (örn., rifampisin) potansiyeli vardır.

ITP tedavisi için tıbbi ürünler:

ITP tedavisi için klinik çalışmada eltrombopag ile kombinasyon halinde kullanılmış tıbbi ürünler kortikosteroidler, danazaol, ve/veya azatioprini, intravenöz immünoglobülin (IVIG) ve anti-D immünoglobülindir. Trombosit sayıları eltrombopag ve ITP tedavisinde kullanılan diğer ilaçlar kombine halde kullanıldığında trombosit sayılarının önerilen aralık dışına çıkmasının önlenmesi için izlenmelidir (bkz. bölüm 4.2).

Gıdalarla etkileşim:

Yüksek oranda kalsiyum içeren yiyecekler (öm. süt ürünleri içeren bir yemek) ile birlikte eltrombopag tablet uygulanıldığında plazma eltrombopag EAAo-oo ve Cmaks değerleri önemli ölçüde düşmüştür. Bunun aksine, yüksek kalsiyumlu yemek veya düşük kalsiyumlu gıda [<50 mg kalsiyum] yedikten 2 saat önce ya da 4 saat sonra eltrombopag uygulanması plazma eltrombopag maruziyetini değiştirecek klinik olarak anlamlı bir etki yaratmamıştır (bkz. bölüm 4.2).

%14 azalmıştır).

Meyve, yağsız jambon, sığır eti ve katkısız (kalsiyum, magnezyum veya demir ilavesi içermeyen) meyve suyu, katkısız soya sütü ve katkısız tahıl dahil olmak üzere düşük kalsiyum içerikli (<50 mg kalsiyum) gıdalar, kalori ve yağ içeriği fark etmeksizin, plazma eltrombopag maruziyetini önemli ölçüde etkilememiştir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.5).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Veri bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

REVANDİL kontrasepsiyon kullanmayan doğurganlık çağındaki kadınlarda önerilmemektedir. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar.

Gebelik dönemi

REVANDİL' in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik risk bilinmemektedir.

REVANDİL'in gebelik sırasında kullanımı önerilmemektedir.

Laktasyon dönemi

Eltrombopag'ın veya metabolitlerinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, Eltrombopag'ın süte geçtiğini göstermektedir (bkz. bölüm 5.3). Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da REVANDİL tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/ tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve REVANDİL tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

İnsandakine benzer maruziyetlerde erkek ve dişi sıçanlarda fertilite etkilenmemiştir. Diğer yandan, insanlar için risk olasılık dışı bırakılamamaktadır (bkz. bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Eltrombopagın araç ve makine kullanma becerisi üzerinde göz ardı edilebilir etkileri vardır. Hastanın muhakeme, motor ve bilişsel beceriler gereken görevleri yerine getirme becerisi değerlendirilirken hastanın klinik durumu ve eltrombopagın sersemlik ve dikkat eksikliğini de içeren advers reaksiyon profili göz önünde bulundurulmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti:

Yetişkin ve pediatrik hastalarda immün trombositopeni

REVANDİL'in güvenliği, tamamlanmış açık etiketli TRA108057, TRA105325 (EXTEND) and TRAl 12940 çalışma verilerine ek olarak, 403 hastaya REVANDİL ve 179 hastaya plasebonun uygulandığı birleştirilmiş çift kör, plasebo kontrollü TRA100773A ve B, TRA102537 (RAISE) ve TRAl 13765 çalışmalarında değerlendirilmiştir. Hastalar 8 yıla kadar çalışma ilacı almıştır (EXTEND çalışmasında). En ciddi advers reaksiyonların hepatotoksisite ve trombotik/tromboembolik olaylar olduğu belirlenmiştir. Hastaların en az %10'unda görülen en yaygın advers reaksiyonlar bulantı, ishal ve artan alanin aminotransferazı içermektedir.

REVANDİL' in daha önce tedavi edilmiş ITP'li pediatrik hastalarda (1-17 yaş arası) güvenliliği iki

çalışmada gösterilmiştir. PETIT2 (TRAl 15450) 2 kısımlı, çift kör ve açık etiketli, randomize, plasebo kontrollü çalışmadır. Hastalar 2:1 oranında randomize edilmiş ve çalışmanın randomize döneminde 13 haftaya kadar REVANDİL (n=63) veya plasebo (n=29) almıştır. PETIT (TRAl 08062) ise 3 kısımlı, birbirleriyle çakışmayan hasta gruplarına sahip, açık etiketli ve çift kör, randomize, plasebo kontrollü bir çalışmadır. Hastalar 2:1 oranında randomize edilmiş ve 7 haftaya kadar REVANDİL (n=44) veya plasebo (n=21) almıştır. Advers reaksiyonların profili, aşağıdaki* ile belirtilen bazı ek advers reaksiyonlar ile birlikte erişkinlerde görülenler ile benzer olmuştur. 1 yaş ve üzerindeki pediyatrik ITP hastalarında en yaygın advers reaksiyonlar (≥%3 ve plasebodan daha yüksek oranda) üst solunum yolu enfeksiyonu, nazofarenjit, öksürük, pireksi, karın ağrısı, orofarenks ağrısı, diş ağrısı ve rinore.

Yetişkin hastalarda şiddetli aplastik anemi

Eltrombopagın şiddetli aplastik anemideki güvenliliği tek kollu, açık etiketli bir çalışmada değerlendirilmiştir (N=43); bu çalışmada 11 hasta (%26) >6 ay ve 7 hasta (%21) >1 yıl süreyle tedavi edilmiştir. En önemli ciddi advers reaksiyonlar febril nötropeni ve sepsis/enfeksiyon olmuştur. Hastaların en az %10'unda görülen en yaygın advers reaksiyonlar şunları içermiştir: baş ağrısı, sersemlik, öksürük, orofarinks ağrısı, bulantı, ishal, abdominal ağrı, transaminazlarda artış, eklem ağrısı, uzuvlarda ağrı, yorgunluk ve pireksi.

Aşağıda araştırmacının tedavi ile ilişkili olarak değerlendirdiği yan etkiler [yetişkin ITP için çalışmalar (N=763), pediatrik ITP için çalışmalar (N=l 71), SAA için çalışmalar (N=43) ve pazarlama sonrası raporlar] MedDRA vücut organ sistem sınıflandırması ve görülme sıklığına göre liste halinde sunulmaktadır. Kullanılan sıklık kategorileri aşağıdaki şekilde tanımlanmıştır:

Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

ITP çalışma popülasyonu:

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Yaygın:

Yaygın olmayan:

Nazofarenjit*, üst solunum yolu enfeksiyonu*

Farenjit, grip, oral herpes, pnömoni, sinüzit, tonsillit, solunum yolu enfeksiyonu, diş eti iltihabı

Deri enfeksiyonu

İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (Kist ve polipler de dahil olmak üzere)

Yaygın olmayan: Rektosigmoid kanser

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi, eozinofili, lökositoz, trombositopeni, azalan hemoglobin, azalan lökosit sayısı

Yaygın olmayan: Anizositoz, hemolitik anemi, miyelositoz, artan bant nötrofil sayımı, miyelosit varlığı, artan trombosit sayısı, artan hemoglobin

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Hipokalemi, azalan iştah, kan ürik asit düzeyinde artış

Yaygın olmayan: Anoreksi, gut, hipokalsemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Uyku bozukluğu, depresyon

Yaygın olmayan: Apati, değişen duygudurum, sık ağlama

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Parestezi, hipoestezi, somnolans, migren

Yaygın olmayan: Tremor, denge bozukluğu, dizestezi, hemiparezi, auralı migren, periferik nöropati, periferik duyusal nöropati, konuşma bozukluğu, toksik nöropati, vasküler baş ağrısı

Göz hastalıkları

Yaygın: Göz kuruluğu, bulanık görme, gözde ağrı, azalan görme keskinliği

Yaygın olmayan: Lentiküler opasiteler, astigmatizm, kortikal katarakt, artan lakrimasyon, retina! hemoraji, retina! pigment epitelyopati, görme yetmezliği, anormal görme keskinliği testleri, blefarit ve kuru keratokonjonktivit

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Kulak ağrısı, vertigo

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan:

Vasküler hastalıklar

Yaygın:

Taşikardi, akut miyokard infarktüsü, kardiyovasküler bozukluk, siyanoz, sinüs taşikardi, elektrokardiyogramda QT uzaması

Derin ven trombozu, hematom, sıcak basması

Yaygın olmayan: Embolizm, yüzeye tromboflebit, yüzde kızarıklık

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın:

Yaygın:

Yaygın olmayan:

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Yaygın:

Öksürük*

Orofarenks ağrısı, rinore*

Pulmoner embolizm, pulmoner infarktüs, nazal rahatsızlık, orofaringeal çatlama, sinus bozukluğu, uyku apnesi sendromu

Bulantı, diyare*

Ağız ülseri, diş ağrısı*, kusma, karın ağrısıx, ağızda hemoraji,

flatülans

Yaygın olmayan: Ağız kuruluğu, glosodini, abdominal hassasiyet, feçeste renk değişikliği, gıda zehirlenmesi, sık bağırsak hareketleri, hematemez, oral rahatsızlık

Hepato-bilier hastalıklar

Çok yaygın: Artan alanin aminotransferaz**

Yaygın:

Yaygın olmayan:

Artan aspartat aminotransferaz**, hiperb ilirubinemi, anormal hepatik fonksiyon

Kolestaz, hepatik lezyon, hepatit, ilaçla indüklenen karaciğer hasarı

**Alanin aminotransferaz ve aspartat aminotransferaz artışı düşük sıklıkta olmakla birlikte

eşzamanlı olarak meydana gelebilir.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın:

Yaygın olmayan:

Döküntü, alopesi, hiperhidroz, jeneralize prürit, peteşi

Ürtiker, dermatoz, soğuk terleme, eritem, melanoz, pigmentasyon bozukluğu, deride renk değişikliği, deride eksfolyasyon

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Miyalji, kas spazmı, kemik ağrısı, sırt ağrısı, kas iskelet ağrısı

Yaygın olmayan: Kas güçsüzlüğü

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Proteinüri, kan kreatinin düzeyinde artış, böbrek yetmezliği olan trombotik mikroanjiyopati***

Yaygın olmayan: Böbrek yetmezliği, lökositüri, lupus nefrit, noktüri, kan üre

düzeyindeartış, idrar protein/kreatinin oranında artış

*** Akut böbrek hasarı ve böbrek yetmezliği tercihli terimler ile gruplandırılmış terim

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın: Menoraji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Pireksi*, göğüs ağrısı, asteni

*Pediyatrik ITP'de çok yaygın

Yaygın olmayan:

Araştırmalar

Yaygın:

Yaygın olmayan:

Yaralanma ve zehirlenme

Yaygın olmayan:

SAA calısma popülasyonu:

Sıcak basması, damar ponksiyon yerinde hemoraji, sinirlilik hissi, yaralarda enflamasyon, kırıklık, yabancı cisim hissi

Artan kan alkalen fosfataz

Artan kan albumin, artan total protein,

azalan kan albumin, artan idrar pH'ı

Güneş yanığı

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Nötropeni, dalak enfarktüsü

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Aşırı demir yüklenmesi, iştah azalması, hipoglisemi, iştah artışı

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Anksiyete, depresyon

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı, sersemlik

Yaygın: Senkop

Göz hastalıkları

Yaygın: Göz kuruluğu, katarakt, göz akında sararma, bulanık görme, görme bozukluğu, vitröz uçan cisimler

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Öksürük, orofarinks ağrısı, rinore Yaygın: Epistaksis

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: İshal, bulantı, diş eti kanaması, abdominal ağrı

Yaygın: Oral mukozada kabarcıklar, oral ağrı, kusma, abdominal rahatsızlık, kabızlık, abdominal gerginlik, disfaji, dışkıda renk bozukluğu, dil şişmesi, gastrointestinal motilite bozukluğu, flatulans

Hepato-bilier hastalıklar

Çok yaygın: Transaminazlarda artış

Yaygın: Kan bilirubin artışı (hiperbilirubinemi), sarılık Bilinmyen: İlaçla indüklenen karaciğer hasarı*

*İlaçla indüklenen karaciğer hasarı ITP'li hastalarda bildirilmiştir.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Peteşi, döküntü, kaşıntı, ürtiker, deri lezyonu, maküler döküntü Bilinmeyen: Deride renk değişikliği, deri hiperpigmentasyonu

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Eklem ağrısı, uzuvlarda ağrı, kas spazmları Yaygın: Sırt ağrısı, kas ağrısı, kemik ağrısı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Kromatüri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Yorgunluk, pireksi, üşüme

Yaygın: Asteni, periferik ödem, kırıklık

Araştırmalar

Yaygın: Kan kreatin fosfokinaz artışı Seçilmiş istenmeyen etkiler ile ilgili açıklamalar

Trombotik/tromboembolik olaylar (TEO'lar)

3 kontrollü ve 2 kontrollü olmayan klinik çalışmada eltrombopag alan erişkin kronik ITP hastalarında (n

= 446), 17 hastada toplam 19 TEO gelişmiş olup bunlar (azalan sırayla) derin ven trombozu (n = 6), pulmoner embolizm (n = 6), akut miyokard infarktüsü (n = 2), serebral infarktüs (n = 2) ve embolizmi içermiştir (n = 1) (bkz. bölüm 4.4).

Bir plasebo kontrollü çalışmada (n = 288, güvenlilik popülasyonu), invazif prosedüre hazırlık olarak 2 haftalık tedaviyi takiben, eltrombopag alan kronik karaciğer hastalığı olan 143 hastanın 6'sı (%4) portal venöz sistemde 7 tromboembolik olay yaşamıştır ve plasebo grubundaki 145 deneğin 2'si (%1) 3 TEO yaşamıştır. Eltrombopag ile tedavi edilen 6 hastanın 5'i, >200.000/mikrolitre trombosit sayısında TEO yaşamıştır.

Trombosit sayısı ≥200. 000/mikrolitre olanlar hariç, TEO yaşamış hastalarda spesifik bir risk faktörü tespit edilmemiştir.

Hepatotoksisite

Eltrombopag ile kronik ITP'de yapılan kontrollü klinik çalışmalarda serum ALT, AST ve bilirubinde artışlar gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Bu bulguların çoğunlukla hafif (Derece 1-2), geri dönüşlü olduğu ve karaciğer fonksiyon bozukluğuna işaret edecek klinik olarak anlamlı semptomların eşlik etmediği belirlenmiştir. Kronik ITP'li erişkinlerde yapılan plasebo kontrollü 3 çalışma genelinde plasebo grubunda 1 hasta ve eltrombopag grubunda 1 hasta 4. derece karaciğer testi anormalliği yaşamıştır. Kronik ITP'li pediyatrik hastalardaki (1-17 yaş arası) iki plasebo kontrollü çalışmada, ALT ≥3 x ULN eltrombopag ve plasebo gruplarının sırasıyla %4.7 ve %0'ında bildirilmiştir.

Tek kollu faz II monoterapi tedaviye cevap vermeyen SAA çalışmasında, hastaların %5'inde eşzamanlı ALT veya AST>3 x ULN, toplam (indirekt) bilirubin >1.5 x ULN değerleri ile birlikte bildirilmişir. Total bilirubin>1.5 x ULN, hastaların %14'ünde meydana gelmiştir.

Tedavinin kesilmesini takiben trombositopeni

Kontrollü 3 klinik ITP çalışmasında, eltrombopag ve plasebo gruplarında sırasıyla %8 ve %8 oranında olmak üzere tedavinin kesilmesini takiben trombosit sayılarında başlangıcın altı değerlere geçici düşüşler gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Artan kemik iliği retikülin düzeyi

Program boyunca deneklerin hiçbirisinde kemik iliğinde disfonksiyonunu gösteren klinik açıdan anlamlı kemik iliği anomalileri veya klinik bulgulara yönelik kanıta rastlanmamıştır. Az sayıda ITP hastasında eltrombopag tedavisi kemik iliği retikülin nedeniyle kesilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Sitogenetik anormallikler

50 mg/gün (her 2 haftada bir maksimum 150 mg/güne çıkacak şekilde arttırılır.) (ELTl 12523) başlangıç dozuyla eltrombopag ile yapılan faz II tedaviye cevap vermeyen SAA klinik çalışmasında, sitogenetik anormalliklerin insidansı erişkin hastaların %17.1'i şeklinde olmuştur [7/41 (4' ünde kromozom 7'de değişiklikler tespit edilmiştir). Sitogenetik bir anormalliğe kadar çalışmaya devam edilen süre meydan

2.9 ay olmuştur.

150 mg/gün dozunda (endike olduğu üzere etnik veya yaşa bağlı modifikasyonlarla) eltrombopag ile tedaviye cevap vermeyen SAA'da yapılan faz II klinik çalışmada (ELTl 16826), yeni sitogenetik anormalliklerin insidansı erişkin hastaların %22.6'sı şeklindeydi [7/31 (3'ünde kromozom 7'de değişiklikler vardı)]. 7 hastada da çalışma başlangıcında sitogenetik özellikler normal olmuştur. Altı hastada eltrombopag tedavisinin 3. ayında sitogenetik anormallik ve bir hastada 6. ayda sitogenetik anormallik belirlenmiştir.

Hematolojik maligniteler

Tek kollu, açık etiketli bir SAA çalışmasında hastaların üçü (%7), eltrombopag ile tedavi sonrasında MDS tanısı almıştır. Devam etmekte olan iki çalışmada (ELT116826 ve ELT116643), hastaların 1/28'i (%4) ve 1/62'si (%2) MDS veya AML tanısı almıştır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirıneleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: O 800 314 00 08; faks: O 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı durumunda trombosit sayımları aşırı derecede artabilir ve trombotik/tromboembolik komplikasyonlara neden olabilir. Doz aşımı durumunda eltrombopag'ın şelatlanması ve dolayısıyla emiliminin sınırlandırılması için kalsiyum, alüminyum veya magnezyum preparatları gibi bir metal katyon içeren preparatın oral yolla uygulanması düşünülmelidir. Trombosit sayıları yakından izlenmelidir. Eltrombopag tedavisi dozlam ve uygulama önerilerine göre yeniden başlatılmalıdır (bkz. bölüm 4.2).

ITP klinik çalışmalarında bir deneğin 5000 mg eltrombopag aldığı bir dozaşımı raporu mevcuttur. Bildirilen yan etkiler hafif döküntü, geçici bradikardi, ALT ve AST artışı ve yorgunluğu içermiştir. İlacın alınmasından sonraki 2 ila 18. günler arasında ölçülen karaciğer enzimlerin AST'de ULN'nin 1.6 katı, ALT'de ULN'nin 3.9 katı ve total bilirubinde ULN'nin 2.4 katıydı. Trombosit sayımları ilacın alınmasından sonraki 18. günde 672.000/mikrolitre olup maksimum trombosit sayımı 929.000/mikrolitre' dir. Tüm olaylar tedaviyi takiben sekelsiz geçmiştir.

Eltrombopag renal yolla anlamlı düzeyde atılmadığı ve plazma proteinlerine yüksek oranda bağlandığından, hemodiyalizin eltrombopag eliminasyonunu artırmak için etkili bir yöntem olması beklenmemektedir.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.

Travma Sonrası Bunalımı Travmatik bir olay, günlük olağan olayların dışında olan ve kişiyi derinden rahatsız eden bir olaydır.Birçok olay böyle bir etki gösterebilir.