5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Monoklonal antikorlar ve antikor ilaç konjugatları CD20 İnhibitörleri ATC kodu: L01FA01

RİXATHON bir biyobenzer üründür.

Etki mekanizması

Rituximab, pre-B ve olgun B lenfositlerinde bulunan bir non-glikozile fosfoprotein olan transmembran antijen CD20'ye spesifik olarak bağlanır. Tüm B hücreli Hodgkin-dışı lenfomaların >%95'inde bu antijene rastlanır.

CD20 hem normal, hem de malign B hücrelerde bulunur fakat hematopoetik kök hücrelerde, pro-B hücrelerde, normal plazma hücrelerinde veya diğer normal dokularda bulunmaz. Antikora bağlandıktan sonra bu antijen hücre içine alınmaz veya hücre membranından çevreye yayılmaz. CD20 plazmada serbest antijen olarak dolaşmaz ve dolayısıyla antikora bağlanmak için yarışmaz.

Rituximabın Fab alanı, B lenfositler üzerindeki CD20 antijenine bağlanır ve Fc alanı, B hücre lizisini düzenlemek için immün efektör fonksiyonlar yürütebilir. Efektör aracılı hücre lizisinin olası mekanizması; C1q bağlanmasından kaynaklanan komplemana bağımlı sitotoksisite (CDC) ve granülositlerin, makrofajların ve NK hücrelerin yüzeylerindeki bir veya daha fazla Fcγ reseptörü yoluyla düzenlenen antikora bağımlı hücresel sitotoksisitedir (ADCC). B lenfositleri üzerindeki CD20 antijenine bağlanan rituximabın apoptoz aracılığıyla hücre ölümünü indüklediği gösterilmiştir.

Periferdeki B hücre sayısı ilk rituximab dozundan sonra normalin altına düşer. Hematolojik malignite tedavisi gören hastalarda B hücrelerinin normal düzeyine dönmesi tedavinin 6. ayı içinde başlar, bazı hastalarda daha uzun sürse bile, genellikle tedavi tamamlandıktan sonraki 12 ay içinde de normal düzeylere döner (indüksiyon tedavisi sonrası 23 aya kadar medyan iyileşme zamanı). Romatoid artrit hastalarında, 14 gün arayla ayrılmış 1000 mg'lik iki rituximab infüzyonunun ardından periferik kandaki B hücrelerin ani deplesyonu gözlenmiştir. Periferik kan B hücre sayısı 24. haftadan itibaren artmaya başlar ve rituximabın monoterapi olarak veya metotreksat ile kombinasyon halinde uygulanmasından bağımsız şekilde, sayının geri kazanıldığına ilişkin kanıt hastaların büyük bölümünde 40 hafta itibariyle gözlenmiştir. Hastaların küçük bir kısmında son rituximab dozlarından sonra 2 yıl veya daha fazla süre uzayan periferal B hücre tükenmesi bulunmaktadır. Granülomatöz polianjit ve mikroskobik polianjit hastalarında periferik kan B hücrelerinin sayısı, iki haftalık rituximab 375 mg/m2 infüzyonlarından sonra <10 hücre/mikrolitreye düşmüştür ve çoğu hastada 6 aylık zaman noktasına kadar bu seviyede kalmıştır. Hastaların çoğunluğu (%81), 12. aya kadar > 10 hücre/mikrolitre sayısıyla B hücresi dönüşü belirtileri göstermiştir ve bu 18. aya kadar hastaların %87'sine ulaşmıştır.

Hodgkin dışı lenfoma ve kronik lenfositik lösemide klinik deneyim

Foliküler lenfoma

Monoterapi

Başlangıç tedavisi, haftada bir uygulama, toplam 4 doz‌

Pivotal çalışmada, nüksetmiş veya kemorezistan düşük seviyeli ya da foliküler B hücreli NHL'ye sahip 166 hastaya haftada bir, toplam dört doz olarak i.v. infüzyon halinde 375 mg/m2 rituximab verilmiştir. Tedavi amaçlı (ITT) popülasyonunda genel yanıt oranı (GYO) %48 (GA%41 - %56) olup tam yanıt (TY) oranı %6 ve kısmi yanıt (KY) oranı %42 olarak gerçekleşmiştir. Yanıt veren hastalarda hastalığın ilerlemesine kadar geçen medyan süre (TTP) 13 aydır.

Yapılan bir alt-grup analizinde GYO, IWF B, C ve D histolojik alt-tiplerinde IWF A alt-tipine kıyasla daha yüksek (%58'e karşılık %12), en büyük lezyonu <5 cm olan hastalarda, >7 cm olan hastalara kıyasla daha yüksek (%53'e karşılık %38) ve kemorezistan nüks grubu ile karşılaştırıldığında kemoduyarlı nüks hastalarında (yanıt süresi <3 ay olarak tanımlanır) daha yüksek (%22'ye karşılık %50) bulunmuştur. Önceden otolog kemik iliği transplantasyonu (OKİT) ile tedavi edilmiş hastalarda GYO %78 iken, OKİT tedavisi görmeyenlerde %43 olmuştur. Yaş, cinsiyet, lenfoma derecesi, başlangıçtaki tanı, büyük hacimli hastalık varlığı ya da yokluğu, normal ya da yüksek LDH düzeyleri veya ekstranodal hastalık varlığının rituximaba karşı verilen yanıt üzerinde istatistik olarak anlamlılık (Fischer'in exact testi) taşıyan bir etkisi bulunmamaktadır.

Yanıt oranları ile kemik iliği tutulumu arasında istatistiksel olarak anlamlı bir bağıntı kaydedilmiştir. Kemik iliği tutulumu olan hastaların %40'ı yanıt verirken, kemik iliği tutulumu olmayan hastaların %59'u yanıt vermiştir (p=0,0186). Histolojik tip, başlangıçta bcl-2 pozitifliği, son kemoterapiye karşı direnç ve ağır hastalık faktörlerinin prognostik faktörler olarak tanımlandığı kademeli lojistik regresyon analizi bu bulguyu desteklememiştir.

Başlangıç tedavisi, haftada bir uygulama, toplam 8 doz‌

Çok merkezli, tek kollu bir çalışmada nüksetmiş veya kemorezistan, düşük dereceli veya foliküler B hücreli NHL'si olan 37 hastaya, toplam sekiz doz olacak şekilde, i.v. infüzyon yoluyla haftada bir kere 375 mg/m rituximab verilmiştir. GYO %57 (GA%41-%73; TY

%14, KY %43) ve medyan TTP 19,4 ay (aralık 5,3 ila 38,9 ay) bulunmuştur.

Başlangıç tedavisi, büyük hacimli hastalık, haftada bir uygulama, toplam 4 doz‌

Üç çalışmanın bir araya getirilmiş verilerinde, nüksetmiş veya kemorezistan, bulky hastalık (tek lezyon ≥ 10 cm çapında) özelliklerini taşıyan düşük dereceli veya foliküler B hücreli NHL'si olan 39 hastaya toplam dört doz, haftada bir kere 375 mg/m2 rituximab i.v. infüzyon yoluyla verilmiştir. GYO %36 (GA%21-%51; TY %3, KY %33) ve yanıt veren hastalarda medyan TTP 9,6 ay olmuştur (aralık 4,5 ila 26,8 ay).

Tekrarlanan tedavi, haftada bir uygulama, toplam 4 doz

Çok merkezli, tek kollu bir çalışmada, önceki bir rituximab küründe objektif klinik yanıt alınan, nüksetmiş veya kemorezistan düşük evreli veya foliküler B hücreli NHL'si olan 58 hasta toplam dört doz, haftada bir kere, i.v. infüzyon yoluyla 375 mg/m2 rituximab ile yeniden tedavi edilmiştir. Hastaların üçü çalışmaya kaydolmadan önce iki seans rituximab tedavisi gördüğünden, bunlara çalışmada üçüncü bir seans uygulanmıştır. Çalışmada iki hasta, iki kez yeniden tedavi edilmiştir. Çalışmadaki 60 yeniden tedavi vakasında, yanıt veren hastalar için GYO %38 (GA%26-%51; TY %10, KY %28) ve yanıt veren hastalarda projekte edilen ortalama TTP, 17,8 ay (aralık 5,4 ila 26,6 ay) olmuştur. Bu değerler, önceki rituximab küründe elde edilen sonuçlar (12,4 ay) ile olumlu yönde karşılaştırılabilir niteliktedir.

Başlangıç tedavisi, kemoterapi ile kombinasyon halinde‌

Randomize, açık tasarımlı bir çalışmada, daha önce tedavi görmemiş foliküler lenfoması olan

322 hasta, 8 kür, her 3 haftada bir CVP kemoterapisi (siklofosfamid 750 mg/m2, 1.gün maksimum 2 mg doza kadar, vinkristin 1,4 mg/m2 ve 1-5.gün arasında prednizolon 40 mg/m2/gün) ya da CVP ile kombinasyon halinde rituximab 375 mg/m2 (R-CVP) alacak şekilde randomize edilmiştir. Rituximab her tedavi kürünün ilk gününde uygulanmıştır. Toplam 321 hasta (162 R-CVP, 159 CVP) tedavi görmüş ve etkinlik bakımından analiz edilmiştir.

Hastaların medyan takip süresi 53 aydır. R-CVP, primer sonlanma noktası olan tedavi başarısızlığına kadar geçen süre açısından CVP'ye göre önemli bir üstünlük sağlamıştır (27 aya karşılık 6,6 ay, p < 0,0001, log-sıra testi). Tümör cevabı bulunan hastaların oranı (TY, TYo, KY), R-CVP grubunda (%80,9) CVP grubundan (%57,2) önemli oranda daha yüksek olmuştur (p < 0,0001, Ki-Kare testi). R-CVP ile yapılan tedavi, hastalık ilerlemesi veya ölüme kadar geçen süreyi belirgin bir şekilde artırmıştır (33,6 ay ve 14,7 ay) (p < 0,0001, log-sıra testi). R- CVP grubunda medyan yanıt süresi 37,7 ayken, CVP grubunda bu süre 13,5 ay olarak bulunmuştur (p < 0,0001, log-sıra testi). Genel sağkalım açısından tedavi grupları arasındaki farklılık güçlü bir klinik yarar göstermiştir (p=0,029, log-sıra testi): 53.aydaki sağkalım oranları R-CVP grubunda %80,9 iken, CVP grubunda %71,1'dir.

CVP dışındaki kemoterapi rejimleriyle (CHOP, MCP, CHVP/İnterferon-α) yapılan diğer 3 çalışmada elde edilen sonuçlar yanıt oranlarında ve zamana bağlı parametrelerde olduğu gibi genel sağkalımda da belirgin iyileşmeler göstermiştir. Bu dört çalışmada elde edilen anahtar sonuçlar Tablo 7'de özetlenmektedir.

Tablo 7: Rituximabın foliküler lenfomada farklı kemoterapi rejimleriyle yararlarının değerlendirildiği dört faz III randomize çalışmadan elde edilen sonuçların özeti

Çalışma	Tedavi, n	Medyan takip süresi, ay	GYO, %	TY, %	Medyan TTF/PFS/EFS ay	OS oranları, %
M39021	CVP, 159 R-CVP, 162	53	57 81	10 41	Medyan TTP: 14,7 33,6 p<0,0001	53 ay 71,1 80,9 p=0,029
GLSG'00	CHOP, 205 R-CHOP, 223	18	90 96	17 20	Medyan TTF: 2,6 yıl Ulaşılamamıştır p<0,0001	18 ay 90 95 p=0,016
OSHO-39	MCP, 96 R-MCP, 105	47	75 92	25 50	Medyan PFS: 28,8 Ulaşılamamıştır p<0,0001	48 ay 74 87 p=0,0096
FL2000	CHVP-IFN, 183 R-CHVP- IFN, 175	42	85 94	49 76	Medyan EFS: 36 Ulaşılamamıştır p<0,0001	42 ay 84 91 p=0,029

Kısaltmalar:

EFS: Olaysız sağkalım

TTP: Progresyona veya ölüme kadar geçen süre PFS: Progresyonsuz sağkalım‌‌

TTF: Tedavi başarısızlığına kadar geçen süre

OS oranları: Analiz zamanlarında genel sağkalım oranları

İdame tedavisi

Daha önce tedavi uygulanmamış foliküler lenfoma

Prospektif, açık etiketli, uluslararası, çok merkezli bir faz III çalışmada daha önce tedavi uygulanmamış ilerlemiş foliküler lenfoma olan 1193 hastaya, araştırmacının tercihine göre R- CHOP (n=881), R-CVP (n=268) veya R-FCM (n=44) ile indüksiyon tedavisi uygulanmıştır. Toplam 1078 hasta indüksiyon tedavisine yanıt vermiş, bu hastalardan 1018'i rituximab idame tedavisine (n=505) veya gözleme (n=513) randomize edilmiştir. İki tedavi grubu, başlangıçtaki özellikler ve hastalık durumu açısından iyi dengelenmiştir. Rituximab idame tedavisi, hastalık progresyonuna kadar veya maksimum iki yıl boyunca 2 ayda bir 375 mg/m2 vücut yüzey alanı dozunda tek rituximab infüzyonundan oluşmuştur.

Önceden belirlenmiş birincil analiz randomizasyondan itibaren 25 aylık bir medyan gözlem süresinde yapılmış, rituximab ile idame terapisi ile daha önce tedavi edilmemiş foliküler lenfomalı hastalarda gözleme kıyasla araştırmacı tarafından değerlendirilen progresyonsuz sağkalım (PFS) şeklindeki primer sonlanım noktasında klinik açıdan anlamlı ve istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme görülmüştür (Tablo 8).

Rituximab ile idame tedaviden elde edilen anlamlı yarar ayrıca olaysız sağkalım (EFS), sonraki anti-lenfoma tedavisine kadar geçen süre (TNLT), sonraki kemoterapiye kadar geçen süre (TNCT) ve genel yanıt oranı (ORR) şeklindeki sekonder sonlanım noktalarında da görülmüştür (Tablo 8).

Çalışmada hastaların uzatılmış gözleminden (medyan 9 yıllık izlem) elde edilen veriler rituximab idame terapisinin PFS, EFS, TNLT ve TNCT açısından uzun vadeli faydasını doğrulamıştır (Tablo 8).

Tablo 8 Rituximab idamesi için protokolde tanımlanmış birincil analizdeki ve 9 yıllık medyan izlem sonrasındaki gözleme kıyasla etkililik sonuçlarının genel özeti (son analiz)

	Birincil analiz (medyan FU: 25 ay)	Son analiz (medyan FU: 9,0 yıl)
	Gözlem Rituximab N=513 N=505	Gözlem Rituximab N=513 N=505
Primer etkililik Progresyonsuz sağkalım (medyan) log-sıra p değeri tehlike oranı (%95 GA) riskte azalma	NR NR <0,0001 0,50 (0,39, 0,64) %50	4,06 yıl 10,49 yıl <0,0001 0,61 (0,52, 0,73) %39
Sekonder etkililik Toplam sağkalım (medyan) log-sıra p değeri tehlike oranı (%95	NR NR 0,7246 0,89 (0,45, 1,74) %11	NR NR 0,7948 1,04 (0,77, 1,40) -%6
Olaysız sağkalım (medyan) log-sıra p değeri tehlike oranı (%95 GA) riskte azalma	38 ay NR <0,0001 0,54 (0,43, 0,69) %46	4,04 yıl 9,25 yıl <0,0001 0,64 (0,54, 0,76) %36
TNLT (medyan) log- sıra p değeri tehlike oranı (%95	NR NR 0,0003 0,61 (0,46, 0,80) %39	6,11 yıl NR <0,0001 0,66 (0,55, 0,78) %34

TNCT (medyan) log- sıra p değeri tehlike oranı (%95	NR NR 0,0011 0,60 (0,44, 0,82) %40	9,32 yıl NR 0,0004 0,71 (0,59, 0,86) %39
Toplam yanıt oranı* ki-kare testi p değeri tehlike oranı (%95 GA)	%55 %74 <0,0001 2,33 (1,73, 3,15)	%61 %79 <0,0001 2,43 (1,84, 3,22)
Tam yanıt (CR/CRu) oranı* ki- kare testi p değeri tehlike oranı (%95 GA)	%48 %67 <0,0001 2,21 (1,65, 2,94)	%53 %67 <0,0001 2,34 (1,80, 3,03)

Rituximab idame tedavisi, önceden tanımlanmış tüm test edilen alt gruplarda tutarlı yarar sağlamıştır: cinsiyet (erkek, kadın), yaş (<60, ≥60), FLIPI skoru (≤1, 2 veya ≥3), indüksiyon tedavisi (R-CHOP, R-CVP veya R-FCM) ve indüksiyon tedavisine verilen yanıtın niteliğinden (CR/CRu veya PR) bağımsızdır. İdame tedavinin yararına ilişkin eksplatuar analizler, yaşlı hastalarda (>70 yaş) etkinin daha az belirgin olduğunu göstermiştir ancak örneklem boyutları küçüktür.

Relapslı/Refrakter foliküler lenfoma‌

Prospektif, açık etiketli, uluslararası, çok merkezli bir faz III çalışmada relapslı/refrakter foliküler lenfoma olan 465 hasta CHOP (siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin, prednisolon; n=231) veya rituximab artı CHOP (R-CHOP; n=234) ile indüksiyon tedavisi almak üzere birinci basamağa randomize edilmiştir. İki tedavi grubu, başlangıçtaki özellikler ve hastalık durumu açısından iyi dengelenmiştir. İndüksiyon tedavisi ardından tam veya kısmi remisyon elde eden toplam 334 hasta, rituximab idame tedavisi (n=167) veya gözlem (n=167) şeklinde ikinci basamağa randomize edilmiştir. rituximab idame tedavisi, hastalık progresyonuna kadar veya maksimum iki yıl boyunca 3 ayda bir 375 mg/m2 vücut yüzey alanı dozunda tek rituximab infüzyonundan oluşmuştur.

Son etkililik analizi, çalışmanın her iki kısmına randomize edilen tüm hastaları içermiştir. İndüksiyon fazına randomize edilen hastalar için 31 aylık medyan gözlem süresinden sonra R- CHOP, CHOP'ye kıyasla relapslı/refrakter foliküler lenfoma olan hastalarda sonucu anlamlı şekilde iyileştirmiştir (bkz. Tablo 9).

Tablo 9: İndüksiyon fazı: R-CHOP'ye karşı CHOP için etkililik bulgularının genel özeti

(31 aylık medyan gözlem süresi)

	CHOP	R-CHOP	p-değeri	Risk azalması
Primer etkililik
ORR	%74	%87	0,0003	NA
CR	%16	%29	0,0005	NA
PR	%58	%58	0,9449	NA

1) Değerler tehlike oranlarıyla hesaplanmıştır‌

2) Araştırmacı tarafından değerlendirilen son tümör yanıtı. “Yanıtâ€� için “primerâ€� istatistiksel test, CR vs PR vs yanıt olmamasına ilişkin eğilim testidir (p<0,0001)

Kısaltmalar: NA, uygulanabilir değildir; ORR: genel yanıt oranı; CR: tam yanıt; PR: kısmi yanıt

Çalışmanın idame fazınarandomizeedilenhastalardamedyan gözlem süresi, idame

kıyasla primer sonlanım noktası PFS (idame randomizasyonundan relapsa, hastalık progresyonuna veya ölüme kadar geçen süre) açısından klinik önemli ve istatistiksel anlamlı iyileşme sağlamıştır (p<0,0001 log-sıra testi). Medyan PFS rituximab idame kolunda 42,2 aya karşı gözlem kolunda 14,3 ay olmuştur. Cox regresyon analizi kullanıldığında, progresif hastalık veya ölüm oluşma riski gözleme kıyasla rituximab idame tedavisiyle %61 azalmıştır (%95 GA; %45-%72). Kaplan-Meier ile hesaplanan 12 aydaki progresyonsuz oranlar rituximab idame grubunda %78 ve gözlem grubunda %57 olmuştur. Genel sağkalım konusunda yapılan bir analiz, gözleme kıyasla rituximab idamesinin anlamlı yarar gösterdiğini doğrulamıştır (p=0,0039 log-sıra testi). Rituximab idame tedavisi ölüm riskini %56 azaltmıştır (%95 GA;

%22-%75).

Tablo 10: İdame fazı: Gözleme karşı rituximab etkililik bulgularının genel özeti (28 aylık medyan gözlem süresi)

Etkililik Parametresi	Olaya Kadar Geçen Medyan Süre (Ay) için Kaplan-Meier Tahmini			Risk Azalması
	Gözlem (N = 167)	Rituximab (N=167)	Log-sıra p değeri
Progresyonsuz sağkalım (PFS)	14,3	42,2	<0,0001	%61
Genel sağkalım	NR	NR	0,0039	%56
Yeni lenfoma tedavisine kadar geçen süre	20,1	38,8	<0,0001	%50
Hastalıksız sağkalım	16,5	53,7	0,0003	%67
Alt grup analizi
PFS
CHOP	11,6	37,5	<0,0001	%71
R-CHOP	22,1	51,9	0,0071	%46
CR	14,3	52,8	0,0008	%64
PR	14,3	37,8	<0,0001	%54
OS
CHOP	NR	NR	0,0348	%55
R-CHOP	NR	NR	0,0482	%56

NR: elde edilmemiş; a: yalnızca CR elde eden hastalar için geçerli

Rituximab idame tedavisinin yararı, indüksiyon rejiminden (CHOP veya R-CHOP) veya indüksiyon tedavisine verilen yanıtın niteliğinden (CR veya PR) bağımsız şekilde, analiz edilen tüm alt gruplarda doğrulanmıştır (Tablo 10). Rituximab idame tedavisi, CHOP indüksiyon tedavisine yanıt veren hastalarda (medyan PFS 37,5 aya karşılık 11,6 ay, p<0,0001) yanısıra R- CHOP indüksiyonuna yanıt verenlerde (medyan PFS 51,9 aya karşılık 22,1 ay, p=0,0071), medyan PFS'yi anlamlı şekilde uzatmıştır. Alt grupların küçük olmasına karşın rituximab idame tedavisi hem CHOP'ye yanıt veren, hem de R-CHOP'ye yanıt veren hastalarda genel sağkalım açısından anlamlı yarar sağlamıştır ancak bu gözlemin doğrulanması için daha uzun takip yapılmalıdır.

Difüz büyük B hücreli Hodgkin-dışı lenfoma

Randomize, açık etiketli bir çalışmada difüz büyük B hücreli lenfoma olan daha önce tedavi uygulanmamış toplam 399 yaşlı (60 ila 80 yaş) hasta, sekiz döngü boyunca 3 haftada bir

maksimum 2 mg olmak üzere 1,4 mg/m2 vinkristin ve 1-5. günler 40 mg/m2/gün prednisolon) veya 375 mg/m2 rituximab artı CHOP (R-CHOP) almıştır. Rituximab, tedavi döngüsünün birinci günü uygulanmıştır.

Son etkililik analizinde tüm randomize hastalar (197 CHOP, 202 R-CHOP) yer almıştır ve medyan takip süresi yaklaşık 31 ay olmuştur. İki tedavi grubu, başlangıçtaki özellikler ve hastalık durumu açısından iyi dengelenmiştir. Son analiz, R-CHOP tedavisinin olaysız sağkalım süresi (primer etkililik parametresi; olaylar ölüm, lenfoma relapsı veya progresyonu ya da yeni bir anti-lenfoma tedavisine başlanmasıdır) açısından klinik önemli ve istatistiksel anlamlı iyileşmeyle ilişkili olduğunu doğrulamıştır (p=0,0001). Olaysız sağkalımın medyan süresine ilişkin Kaplan-Meier tahminleri, R-CHOP kolunda 35 aya karşı CHOP kolunda 13 ay olmuş, bu değerler %41 risk azalması olduğunu göstermiştir. 24 ayda, genel sağkalıma ilişkin tahminler R-CHOP kolunda %68,2'ye karşı CHOP kolunda %57,4 olmuştur. Genel sağkalım süresi konusunda 60 aylık medyan takip süresiyle yapılan sonraki bir analizde CHOP tedavisine göre R-CHOP tedavisinin yararı doğrulanmış (p=0,0071), risk azalması %32 bulunmuştur.

Sekonder parametrelerin (yanıt oranları, progresyonsuz sağkalım, hastalıksız sağkalım, yanıt süresi) analizi, CHOP'ye kıyasla R-CHOP'nin tedavi etkisini doğrulamıştır. 8.döngüden sonra tam yanıt oranı R-CHOP grubunda %76,2 ve CHOP grubunda %62,4 olmuştur (p=0,0028). Hastalık progresyonu riskinde %46 ve relaps riskinde %51 azalma olmuştur. Tüm hasta alt gruplarında (cinsiyet, yaş, yaşa ayarlanmış IPI, Ann Arbor evresi, ECOG, β2 mikroglobulin, LDH, albümin, B semptomları, bulk hastalık, ekstranodal bölgeler, kemik iliği tutulumu) olaysız sağkalım ve genel sağkalım için risk oranları (CHOP'ye kıyasla R-CHOP) sırasıyla 0,95 ve 0,83'ten düşük olmuştur. R-CHOP, yaşa ayarlanmış IPI açısından hem yüksek, hem de düşük riskli hastalarda sonuçlarda iyileşmeler ile ilişkili olmuştur.

Klinik laboratuvar bulguları‌

İnsan anti-fare antikoru (HAMA) açısından değerlendirilen 67 hastada yanıt belirlenmemiştir. anti-ilaç antikoru (ADA) açısından değerlendirilen 356 hastanın %1,1'i (4 hasta) pozitif olmuştur.

Kronik lenfositik lösemi‌

Açık etiketli iki randomize çalışmada, daha önce tedavi görmemiş toplam 817 hasta ve 552 relaps/refrakter KLL hastası, 6 kür için 4 haftada bir FC kemoterapi (fludarabin 25 mg/m2, siklofosfamid 250 mg/m2, 1-3.günler) veya FC ile kombinasyon halinde rituximab (R-FC) alacak şekilde randomize edilmiştir. Rituximab, ilk kür sırasında kemoterapiden bir gün önce

375 mg/m2 dozunda ve sonraki her tedavi kürünün 1. gününde 500 mg/m2 dozunda uygulanmıştır. Hastalar, daha önce monoklonal antikorlarla tedavi edilmişlerse veya fludarabine veya herhangi bir nükleosit analoğuna refrakter (en az 6 ay boyunca kısmi bir remisyon elde etme başarısızlığı olarak tanımlanmıştır) olmaları halinde relaps/refrakter KLL'de çalışma dışı bırakılmıştır. Etkililik için birinci basamak çalışmasında (Tablo 11a ve Tablo 11b) toplam 810 hasta (403 R-FC, 407 FC), relaps/refrakter çalışma da (Tablo 11) 552 hasta (276 R-FC, 276 FC) analiz edilmiştir.

Birinci basamak çalışmasında 48,1 aylık medyan gözlem süresinden sonra medyan PFS, R-FC grubunda 55 ay ve FC grubunda 33 ay olmuştur (p <0,0001, log-sıra testi). Genel sağkalım analizi, yalnızca FC kemoterapisi kullanılan kola göre, R-FC kolu için anlamlı bir fayda göstermiştir (p = 0,0319, log-sıra testi) (Tablo 11a). PFS açısından fayda, başlangıçtaki hastalık riskine göre (yani Binet A-C evreleri) (Tablo 11b) analiz edilen hasta alt gruplarının çoğunda tutarlı olarak gözlenmiştir.

Tablo 11a: Kronik lenfositik löseminin birinci basamak tedavisi – Tek başına FC'ye kıyasla Rituximab+FC için etkililik sonuçlarına genel bakış – 48,1 ay medyan gözlem süresi

Etkililik Parametresi	Olaya Kadar Geçen Medyan Süre (Ay) için Kaplan-Meier Tahmini			Risk Azalması
	FC (N = 409)	R-FC (N=408)	Log-sıra p değeri
Progresyonsuz sağkalım (PFS)	32,8	55,3	<0,0001	%45
Genel sağkalım	NR	NR	0,0319	%27
Olaysız sağkalım	31,3	51,8	<0,0001	%44
Yanıt oranı (TY, nKY veya KY)	%72,6	%85,8	<0,0001	n.a.
TY oranları	%16,9	%36,0	<0,0001	n.a.
Yanıt süresi*	36,2	57,3	<0,0001	%44
Hastalıksız sağkalım (DFS)**	48,9	60,3	0,0520	%31
Yeni tedaviye kadar geçen süre	47,2	69,7	<0,0001	%42

Yanıt oranı veTY oranları Ki-kare Testi kullanılarak analiz edilmiştir. NR: ulaşılmadı; n.a.: uygulanabilir değildir.‌

: Yalnızca TY, nKY veya KY elde edilen hastalar için geçerlidir

** : Yalnızca TY elde edilen hastalar için geçerlidir

Tablo 11b: Kronik lenfositik löseminin birinci basamak tedavisi‌

Binet evresine göre(ITT) progresyonsuz sağkalım tehlike oranı – medyan gözlem süresi 48,1 ay

Progresyonsuz sağkalım (PFS)	Hasta sayısı		Tehlike Oranı (%95 GA)	p-değeri (Wald testi, ayarlanmamış)
	FC	R-FC
Binet evre A	22	18	0,39 (0,15; 0,98)	0,0442
Binet evre B	259	263	0,52 (0,41; 0,66)	<0,0001
Binet evre C	126	126	0,68 (0,49; 0,95)	0,0224

GA: Güven aralığı

Relaps/refrakter çalışmada, R-FC grubunda medyan progresyonsuz sağkalım (primer sonlanım noktası) 30,6 ay iken FC grubunda 20,6 aydır (p = 0,0002, log-rank testi). PFS açısından fayda, başlangıçtaki hastalık riskine göre analiz edilen hasta alt gruplarının çoğunda gözlenmiştir. R- FC kolunda FC koluna kıyasla, genel sağkalımda (OS) az fakat belirgin olmayan bir artış bildirilmiştir.

Tablo 12: Relaps/refrakter kronik lenfositik löseminin tedavisi - Tek başına FC'ye kıyasla Rituximab-FC için etkililik sonuçlarına genel bakış (medyan gözlem süresi 25,3 ay)

Etkililik parametresi

Olaya Kadar Geçen Medyan Süre

Risk Azalması

	FC (N = 276)	R-FC (N=276)	Log-sıra p değeri
Progresyonsuz sağkalım (PFS)	20,6	30,6	0,0002	%35
Genel sağkalım	51,9	NR	0,2874	%17
Olaysız sağkalım	19,3	28,7	0,0002	%36
Yanıt oranı (TY, nKY veya KY)	%58,0	%69,9	0,0034	n.a.
TY oranları	%13,0	%24,3	0,0007	n.a.
Yanıt süresi*	27,6	39,6	0,0252	%31
Hastalıksız sağkalım (DFS)**	42,2	39,6	0,8842	%-6
Yeni KLL tedavisine kadar geçen süre	34,2	NR	0,0024	%35

Yanıt oranı ve TY oranları Ki-kare Testi kullanılarak analiz edilmiştir

NR: ulaşılmadı; n.a.: uygulanabilir değildir.‌

Artrit Artrit, oldukça yaygın bir hastalıktır ancak iyi anlaşılamamıştır. Aslında “artrit” tek bir hastalığın adı değildir; eklem ağrısı veya eklem hastalıklarını adlandırmanın gayri resmi yoludur.

Kolon, Rektum yada Bağırsak Kanseri Bağırsak kanseri kolon veya rektumda (arka geçit) herhangi bir bölgede ortaya çıkabilir.Kolorektal kanser erken safhalarda teşhis edilmesi halinde daha kolay ve daha başarılı bir şekilde tedavi edilir.