RISMOS 35 mg 4 film kaplı tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Bifosfonatlar ATC kodu: M05BA07

Risedronat sodyum kemik hidroksiapatitine bağlanan ve osteoklast kökenli kemik rezorpsiyonunu inhibe eden bir pridinil bifosfonattır. Osteoblast aktivitesi ve kemik mineralizasyonu korunurken kemik yıkımı azalır. Klinik öncesi çalışmalarda risedronat sodyumun güçlü bir anti-osteoklast, anti-rezorptif aktiviteye sahip olduğu ve doza bağlı olarak kemik kütlesini ve biyomekanik iskelet gücünü artırdığı bildirilmiştir. Risedronat sodyumun aktivitesi klinik ve farmakodinamik çalışmalar esnasında kemik yıkımının biyokimyasal belirteçlerinin ölçülmesiyle doğrulanmıştır.

Postmenopozal kadınlarda yapılan çalışmalarda, kemik yıkımı biyokimyasal belirteçlerinin azalması bir ay içinde gözlenmiş ve bu azalma 3-6 ayda maksimum düzeye ulaşmıştır.

Kemik yıkımı biyokimyasal belirteçlerindeki azalma, 12 aylık dönemde haftalık bir kez 35 mg risedronat ile günlük 5 mg risedronat kullanımında benzer bulunmuştur.

Osteoporoz bulunan erkeklerle yapılan bir çalışmada, kemik yıkımının biyokimyasal belirteçlerinde azalma en erken 3 ayda görülmüş ve 24 ay boyunca görülmeye devam etmiştir.

Postmenopozal osteoporozun tedavisi:

Düşük kemik kütlesi, düşük kemik mineral yoğunluğu, erken menopoz, sigara içimi öyküsü ve aile hikayesinde osteoporoz dahil olmak üzere birçok risk faktörü postmenopozal osteoporoz ile ilişkili bulunmuştur. Osteoporozun klinik sonucu kırık oluşumudur. Kırık oluşma riski, risk faktörlerinin sayısı ile doğru orantılı olarak artar.

Postmenopozal osteoporozlu kadınlarla yapılan bir yıllık çift-kör, çok merkezli çalışmada bulunan lumbar omurganın kemik mineral yoğunluğundaki (KMY) ortalama değişikliklerine dayanarak, haftada bir 35 mg risedronatın (n=485) günlük 5 mg risedronatla (n=480) aynı etkinliğe sahip olduğu gösterilmiştir.

Günde bir kere uygulanan risedronat sodyum için yapılan klinik programda, risedronat sodyumun kalça ve vertebra kırıklarındaki etkisi incelenmiş ve kırığı bulunan, bulunmayan, erken ve geç postmenopozal kadınlar çalışmaya dahil edilmiştir. Günlük 2.5 ve 5 mg dozları incelenmiş ve kontrol grupları dahil olmak üzere bütün gruplar kalsiyum ve vitamin D tedavisi görmüştür (eğer alt sınırları düşükse). Yeni vertebral ve kalça kırıklarının mutlak ve nispi riskleri, ilk kırık deneyiminden sonra geçen zamanın incelendiği analizler kullanılarak hesaplanmıştır.

• İki plasebo-kontrollü çalışmada (n=3.661) 85 yaş altında ve çalışmanın başlangıcında vertebral kırıkları bulunan postmenopozal kadınlar incelenmiştir. Kontrol grubuna oranla 3 yıl süreyle 5 mg risedronat sodyum verilmesi yeni vertebra kırıklarının oluşma riskini azaltmıştır. En az 2 veya en az 1 vertebral kırığı olan kadınlarda rölatif risk azalması sırasıyla %49 ve %41 bulunmuştur (yeni vertebral kırıklarının oluşma insidansı risedronat sodyum kullanımı ile sırasıyla %18.1 ve %11.3, plaseboda ise %29 ve %16.3). Tedavinin etkisi en erken bir senenin sonunda gözlenmiştir. Çalışma başlangıcında çoklu kırıkları olan kadınlarda da risedronatın yararları gösterilmiştir. Risedronat sodyum aynı zamanda kontrol grubuna göre yıllık boy kısalmasını da azaltmıştır.

- Femoral boyun KMY T-skoru < -2.5 SS (NHANES III) bulunan ve başlangıçta en az bir vertebra kırığı bulunan hastaların olduğu alt grupta, 3 yıl verilen risedronat sodyumun kontrol grubuna oranla kalça kırığı riskini %46 azalttığı gösterilmiştir (kalça kırığı vakaları kombine risedronat sodyum 2.5 ve 5 mg gruplarında % 3.8, plaseboda % 7.4);

- Veriler çok yaşlılarda bundan daha sınırlı bir korumanın söz konusu olduğunu önermektedir (>80 yaş). Bu artan yaşla birlikte kalça kırığı iskelet dışı risk faktörlerinin artmasına bağlanabilir.

Bu çalışmalarda, düşük femoral KMY’li vertebra kırığı olmayan hastalarda ve düşük femoral KMY’si olup vertebra fraktürü bulunan ya da bulunmayan hastalarda yeni vertebra kırıklarının oluşma riski azalmış olarak bulunmuştur.

• 3 yıl boyunca günde 5 mg verilen risedronat sodyum kemik mineral yoğunluğunu (KMY) lumbar omurgada, femoral boyunda, trokanter ve bilekte kontrole oranla artırmış ve orta-şaft radiusta kemik dansitesini korumuştur.

• Üç yıllık günde 5 mg risedronat sodyum tedavisinden sonra yapılan bir senelik takipte risedronatın kemik kırığı oranı üzerindeki baskılayıcı etkisi hızlı bir şekilde tersine dönmüştür.

• Östrojen kullanan postmenopozal kadınlarda, günlük 5 mg risedronat sodyum kemik mineral yoğunluğunu tek başına kullanılan östrojene oranla femoral boyun ve orta-şaft radiusta artırmıştır.

• 2-3 yıl süreyle günlük 5 mg risedronat sodyum ile tedavi edilen postmenopozal kadınlardan alınan kemik biyopsisi örneklerinde kemik kırığında ciddi bir azalma saptanmıştır. Risedronat tedavisi sırasında oluşturulan kemik normal lamellar yapıda ve normal kemik mineralizasyonuna sahiptir. Osteoporozu bulunan kadınlarda vertebral alanlarda görülen kırıkların azalması ile birleştirince bu verilerin sonucunda ilacın kemik kalitesi üzerinde olumsuz bir etkisinin olmadığı sonucuna varılabilir.

• Risedronat sodyum grubunda yaygın olmayacak şekilde duodenit görülmesine rağmen, hem risedronat sodyum hem de kontrol hastaları arasında ciddi gastrointestinal şikayetleri bulunan kişilerin endoskopik bulguları tedaviye bağlı herhangi bir gastrik, duodenal ya da özofajiyal ülser göstermemiştir.

Postmenopozal osteoporozu bulunan kadınlarda kahvaltı öncesi ilaç alımı ile günün farklı zamanları karşılaştırılınca lumbar omurga KMY artışları ilacı kahvaltı öncesi kullanan grupta istatistiksel olarak yüksek bulunmuştur.

Kortikosteroid tarafından indüklenen osteoporoz:

Klinik programa geçen 3 ay içinde kortikosteroid tedavisi alan (> 7.5 mg/gün prednizon) ya da 6 aydan uzun süredir kortikosteroid kullanmış olan hastalar dahil edilmiştir. Bu çalışmanın sonuçları şunları göstermektedir:

• Bir yıl boyunca günde 5 mg verilen risedronat sodyum kontrol grubuna oranla lumbar omurga, femoral boyun ve trokanterde kemik mineral yoğunluğunu (KMY) korumakta ya da artırmaktadır.

• Günde 5 mg risedronat sodyum, güvenlik için izlenen vertebral kırık vakalarını 1 senenin sonunda kontrol grubuna oranla azaltmıştır.

• Kortikosteroid ve günlük 5 mg risedronat sodyum alan hastalardan alınan kemik biyopsilerinin histolojik incelenmesi herhangi bir mineralizasyon bozukluğu göstermemiştir.

Erkeklerde osteoporozun tedavisi:

Haftada bir alınan 35 mg risedronat sodyum 2 yıllık, çift- kör, plasebo kontrollü 284 hastalık (risedronat sodyum 35 mg n = 191) bir çalışmada osteoporozu bulunan erkeklerde (yaş aralığı 3634) etkinlik göstermiştir. Bütün hastalara kalsiyum ve vitamin D idamesi yapılmıştır.

Risedronat sodyum tedavisinin başlangıcından itibaren 6 ay gibi erken bir sürede KMY’de artış gözlenmiştir. Haftada bir alınan 2 yıllık 35 mg risedronat sodyum tedavisinden sonra, lumbar omurga, femoral boyun, trokanter ve bütün kalçada plasebo grubuna oranla KMY’de artmalar gözlenmiştir. Bu çalışmada kırık karşıtı etkinlik bildirilmemiştir.

Risedronat sodyumun kemikler üzerindeki etkisi kadınlarda ve erkeklerde benzerdir.

5.2.   Farmakokinetiközellikler Genel özellikler

Emilim:

Oral alımı takiben risedronatın emilimi nispeten hızlıdır (tmax ~ 1 saat) ve çalışılan aralık üzerinde dozdan bağımsızdır. Tabletin ortalama oral biyoyararlanımı %0.63’tür ve risedronat sodyum yemeklerle birlikte alındığında azaltmaktadır. Biyoyararlanım kadınlarda ve erkeklerde benzerdir.

Dağılım:

İnsanlarda dağılımın ortalama kararlı düzey hacmi 6.3 l/kg’dır. Plazma proteinlerine bağlanma oranı %24’tür.

Biyotransformasyon:

Risedronat sodyumun sistemik metabolizmasına dair herhangi bir kanıt bulunmamaktadır. Eliminasyon:

Emilen dozun yaklaşık yarısı idrarda 24 saat içinde atılmakta, intravenöz yoldan uygulanan dozun %85’i 28 günde idrardan geri kazanılmaktadır. Ortalama renal klerens 105 ml/dakika ve ortalama toplam klerens 122 ml/dakika olup, fark muhtemelen kemiğe adsorpsiyondan dolayı oluşan klerensten gelmektedir. Renal klerens konsantrasyona bağlı değildir ve renal klerens ile kreatinin klerensi arasında lineer bir ilişki bulunmaktadır. Emilmeyen risedronat sodyum değişmemiş olarak feçesle atılır. Oral uygulamadan sonra konsantrasyon - zaman profili 480 saatlik bir terminal yarı ömür ile 3 eliminasyon fazı göstermektedir.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Oral yoldan alımı takiben absorpsiyon nispeten hızlıdır (tmax~1saat) ve 2.5 mg’a kadar tek ve çoklu doz uygulamasını takiben dozdan bağımsızdır.

5.3.   Kliniköncesi güvenlilik verileri

Fare ve köpeklerde yapılan toksikoloji çalışmalarında risedronat sodyumun doza bağımlı toksik karaciğer etkileri gözlenmiştir. Bu gözlemlerin klinik önemi bilinmemektedir. İnsanlarda uygulanan terapötik dozların çok üstünde fare ve köpeklerde testiküler toksisite meydana gelmiştir. Doza bağlı üst solunum yolu iritasyonu sıçanlarda sıklıkla gözlenmiştir. Benzer etkiler başka bifosfonatlarda da görülmüştür. Daha uzun süreli çalışmalarda alt solunum yolu etkileri gözlenmiş olmakla beraber bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir. Üreme toksisitesinde klinik kullanıma yakın dozlarda fetüslerin sternum ve/veya kafataslarında osifikasyon değişiklikleri ve hipokalsemi gözlenmiştir. Farelerde 3.2 mg/kg/gün, tavşanlarda ise 10 mg/kg/gün dozlarında teratojenite gösterilmemiştir. Daha yüksek dozlar maternal toksisiteden ötürü denenem emiştir.

Genotoksisite ve karsinojenezis ile ilgili yapılan çalışmalarda insanlar için herhangi bir risk saptanmamıştır.

Mide Kanseri Mide kanseri genellikle mideyi tümüyle kaplayan ve mukus üretmekle görevli hücrelerde başlar. Bu kanser tipine adenokarsinom denir.

Rahim Boyu ( Serviks ) Kanseri Rahim boynu (serviks) kanseri 35 yaş altı kadınlarda görülen vakalarda meme kanserinden sonra ikinci sırayı alır.Serviks kanserinin gelişmesi yıllarca sürebilir.