RINOMAST 2.5/120 mg efervesan tablet (20 efervesan tablet) Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sempatomimetikler, Psödoefedrin kombinasyonları ATC kodu: R01BA52

Etki Mekanizması ve Farmakodinamik Etkiler

Setirizin / psödoefedrin kombinasyonunun farmakodinamik aktivitesi, doğrudan bileşenlerinin her birinin additif etkisine dayanmaktadır. Setirizin, güçlü ve selektif bir Hı reseptör antagonisti olup, antialeıjik özelliğe sahiptir: Alerjik reaksiyonun histamine bağlı erken fazını inhibe eder; belirli inflamatuvar hücrelerin göçünü ve geç alerjik cevapla ilgili belirli mediyatörlerin salıverilmesini azaltır; nazal provokasyon testlerinde histamin veya polen tarafından başlatılan reaksiyonları inhibe eder.

Psödoefedrin, oral yoldan alındığında etkili olan sempatomimetik bir amindir; alfa-mimetik aktivitesi, beta-mimetik aktivitesinden baskındır; vazokonstriktör etkisine bağlı olarak nazal mukoza üzerinde dekonjestan etkisi vardır.

Levosetirizin, setirizinin (R) enantiyomeri, güçlü ve selektif bir periferik Hı-reseptör antagonistidir.

Bağlanma çalışmaları, levosetirizinin insan Hı-reseptörlerine yüksek afınitesi olduğunu göstermektedir (Ki = 3.2 nmol/1). Levosetirizin afınitesi, setirizininkinin (Ki = 6.3 nmol/1) iki katıdır. Levosetirizin, 115 ± 38 dakikalık bir yarılanma ömrü ile Hı-reseptörlerinden ayrılır. Tek uygulama sonrasında, levosetirizinin reseptör tutma oranı 4 saatte %90, 24 saatte %57’dir.

Sağlıklı gönüllülerde yapılan farmakodinamik çalışmalar, yarı dozda levosetirizinin, hem deride hem de burunda setirizin ile eşdeğer aktiviteye sahip olduğunu göstermektedir Psödoefedrin, doğrudan veya dolaylı sempatomimetik aktiviteye sahiptir ve etkili bir üst solunum yollan dekonjestanıdır.

Psödoefedrin, sistolik kan basıncının yükselmesinde ve taşikardi yaratılmasında efedrinden daha az etkilidir, ayrıca merkezi sinir sisteminin uyarılmasında da etkisi daha düşüktür. Psödoefedrin 4 saat süren dekonjestan etkisine 30 dakika içinde ulaşır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Levosetirizin farmakokinetiği, denekler arası değişkenliği düşük, doz ve zamandan bağımsız olarak doğrusaldır. Farmakokinetik profili, tek enantiyomer veya setirizin olarak verildiğinde aynıdır. Emilim ve atılım sürecinde hiç bir kiral inversiyon olmaz.

Emilim:

Levosetirizin

Levosetirizin, oral yolla alındığında hızla ve büyük oranda emilmektedir. Yetişkinlerde, plazma doruk konsantrasyonlarına dozdan 0.9 saat sonra ulaşılmaktadır. Kararlı duruma iki gün sonra ulaşılır. Tek ve tekrarlanan günde bir kez 5 mg’lik dozun uygulanmasını takiben saptanan doruk konsantrasyonlan, sırasıyla 270 ng/ml ve 308 ng/ml’dir. Emilim miktan dozdan bağımsızdır ve gıdalar ile birlikte alındığında değişmez fakat doruk konsantrasyonu azalır ve gecikir.

Psödoefedrin

Psödoefedrin oral uygulama sonrasında herhangi bir presistemik metabolizma olmadan gastrointestinal kanaldan hızlıca ve tamamen emilir. Sağlıklı yetişkin gönüllülerde, 60 mg psödoefedrin verilmesi 90 dakika sonunda (Tmaks) yaklaşık 180 ng/mlTik bir doruk plazma konsantrasyonu (Cmaks) yaratmıştır.

Dağılım:

Levosetirizin

Levosetirizinin insanlarda doku dağılımına ve kan-beyin-engelini aşmasına dair bilgi bulunmamaktadır. Sıçan ve köpeklerde, en yüksek doku konsantrasyonu karaciğer ve böbreklerde, en düşük olanı ise santral sinir sistemi kompartımanında saptanmıştır.

İnsanlarda, levosetirizin plazma proteinlerine % 90 oranında bağlanır. Levosetirizinin dağılım hacmi 0.4 l/kg olduğundan, dağılımı sınırlıdır.

Psödoefedrin

Psödoefedrinin görünen dağılım hacmi (Vd/F) yaklaşık 2.8 1/kg’dır.

Biyotransformasvon:

Levosetirizin

İnsanlarda levosetirizinin biyotransformasyon oranı dozun %14’ünden azdır ve bu nedenle genetik polimorfizmden veya enzim inhibitörlerinin eş zamanlı alımından kaynaklanan farkların ihmal edilebilir olması beklenmektedir. Metabolik yolaklar, aromatik oksidasyonu, N- ve O- dealkilasyonu ve taurin konjugasyonunu kapsar. Dealkilasyon yolaklarında birincil olarak CYP 3A4 ile düzenlenirken; aromatik oksidasyon, çoklu ve/veya tanımlanmamış CYP izoformlarmı içerir. Levosetirizin 5 mg oral doz ile ulaşılan doruk konsantrasyonların üstünde bile 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 3A4 CYP izoenzimlerinin aktiviteleri üzerinde herhangi bir etki göstermemiştir.

Düşük metabolizması ve metabolik inhibisyon potansiyelinin olmamasından dolayı, levosetirizinin diğer maddelerle, diğer maddelerin de levosetirizin ile etkileşimi beklenmez.

Psödoefedrin

Plazma yanlanma ömrü (tı/2) yaklaşık 5.5 saattir. Erkeklerde psödoefedrin çok az metabolize olur, yaklaşık % 90’ı değişmeden idrarla atılır. Yaklaşık % l’i karaciğerde metabolize olur, N-demetilasyon ile norpsödoefedrine dönüşür.

Eliminasvon:

Levosetirizin

Yetişkinlerdeki plazma yanlanma ömrü 7.9 ±1.9 saattir. Küçük çocuklarda yarılanma ömrü daha kısadır. Yetişkinlerde ortalama görünür toplam vücut klerensi 0.63 ml/dk/kg’dır. Levosetirizin ve metabolitlerinin başlıca eliminasyon yolu idrardır, dozun ortalama %85.4’ü, idrarla vücuttan atılırlar. Dozun sadece %12.9’u dışkı yoluyla atılmaktadır. Levosetirizin hem glomerüler fıltrasyon, hem de aktif tübüler sekresyonla vücuttan atılır.

Psödoefedrin

Psödoefedrin ve metaboliti idrar ile atılır; dozun % 55 ile % 90’ı herhangi bir değişikliğe uğramadan atılır. Psödoefedrinin görünen total vücut klerensi (Cl/F) 7.5 ml/dak/kg’dır. Sabit eliminasyon hızı yaklaşık 0.13 sa^’dir. İdrar asitlendiğinde psödoefedrinin idrar ile dışarı atılma hızı artar. Bunun tersine, idrar pH’ı arttıkça, idrar ile dışarı atılma hızı azalır. Böbrek yetmezliği psödoefedrinin plazma düzeylerini artıracaktır.

Zayıf bir temelde, böbrekten atılım düzeyi idrarın pH’ına bağlıdır. Düşük idrar pH’ında tübüler geri emilim minimaldir ve idrar akış hızı ilacm klerensini etkilemez.

Yüksek pH’da (>7.0), psödoefedrin yaygm şekilde renal tübülde geri emilir ve renal klerens idrar akış hızına bağlıdır.

Böbrek yetmezliği psödoefedrinin plazma düzeylerini artıracaktır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Levosetirizin

Levosetirizin, doğrusal farmakokinetik sergiler.

Psödoefedrin

Veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Levosetirizin

Irk:

Levosetirizinin emilim ve biyotransformasyon özelliklerine bakılarak hastanm etnik orijininin levosetirizinin farmakokinetik parametreleri üzerine bir etkisinin olmayacağı beklenir.

Cinsiyet:

Levosetirizin doruk plazma konsantrasyonlan ve total emilimi erkeklere kıyasla kadınlarda yaklaşık % 20 ve % 15 daha yüksektir. Genellikle, yanlanma ömrü kadınlarda (7.1 saat), erkeklere (8.6 saat) göre kısmen daha kısa olma eğilimindedir. Bununla birlikte, vücut ağırlığına göre ayarlanmış klerensler kadınlarda (0.67 ml/dak/kg) erkeklerdekine (0.59 ml/dak/kg) benzerdir. Bu farklar klinik olarak anlamlı değildir ve bu nedenle benzer günlük dozlar ve dozlama aralıkları kadına ve erkeğe uygulanabilir.

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Levosetirizinin vücuttan görünen temizlenmesi ile kreatinin klerensi arasında bir korelasyon vardır. Bu yüzden, levosetirizinin alım aralıklarının, orta ve ağır şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda, kreatinin klerensine göre ayarlanması önerilir. Anürik son evre böbrek hastası olan gönüllülerde, toplam vücut klerensi, normal gönüllülerle karşılaştırıldığında yaklaşık % 80 azalmaktadır. Standart 4 saatlik bir hemodiyaliz sırasında atılan levosetirizin miktarı < % 10’dur.

Psödoefedrin Geriyatrik popülasvon:

Yaşlı hastalarda 60 mg psödoefedrin+8 mg akrivastin uygulanmasını takiben psödoefedrin için görülen tı/2 sağlıklı gönüllülerdekinin 1.4 katı olmuştur.

Görünen total vücut klerensi (Cl/F) sağlıklı gönüllülerdeki değerin 0.8 katı olmuştur ve görünen dağılım hacmi (Vd/F) değişmemiştir.

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek yetmezliği artmış plazma düzeylerine yol açar.

Psödoefedrin ile böbrek yetmezliğinde yapılmış spesifik çalışma yoktur. Ancak çeşitli derecelerde böbrek yetmezliği olan hastalarda 60 mg psödoefedrin + 8 mg akrivastin kapsüllerinin tek doz uygulamasını takiben orta şiddetli ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda sağlıklı gönüllülere nazaran psödoefedrin Cmax değeri 1.5 misli artmıştır. Tmax değeri böbrek hastalannda değişmemiştir. Yarılanma ömrü, sağlıklı gönüllülere nazaran hafif ve şiddetli böbrek yetmezliğinde sırasıyla 3-12 misli artmıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Setirizin / psödoefedrin kombinasyonu

Hayvan çalışmaları, sıçanlarda > 30 mg/kg/gün, Sinomolgus maymununda 40/mg/kg/gün’lük (insanda önerilen dozun > 8 ve 11 katı) toksik olmayan etki seviyeleri göstermiştir. Bu dozlarda sistemik maruziyet, insandaki ile karşılaştırıldığında, maymunda daha yüksek, sıçanda ise daha düşüktür. Sıçanlarda üreme toksisitesi çalışmalarında, kullanılan 40 mg/kg/gün dozunda herhangi bir etki saptanmamıştır.

Sistemik maruziyetin bu cinste düşük seviyelerde olması nedeniyle, elde edilen sonuçlar, hamile ve emziren kadınlarda güvenle kullanılacağını göstermez.

Setirizin / psödoefedrin kombinasyonu ne mutajenik ne de klastojenik olduğundan, insanlar için karsinojenik risk oluşturması beklenmez.

Levosetirizin

Levosetrizin ile klinik öncesi verilerde, geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi, üreme toksisitesi, genotoksisite veya karsinojenisite çalışmalarına dayalı olarak insanlar için herhangi bir özel tehlike ortaya çıkmamıştır.

Psödoefedrin

Mutajenite: Bakteri ve memelilere yapılan in vivo ve in vitro tahlillerinde psödoefedrinin genotoksik olmadığı saptanmıştır.

Karsinojenite: Psödoefedrinin karsinojenik potansiyeli olup olmadığı hakkında yeterli bilgi yoktur.

Teratojenite: Psödoefedrin, sıçanlarda 432 mg/kg/gün oral doza veya tavşanlarda 200 mg/kg/gün oral doza kadar teratojenik etki göstermemiştir.

Travma Sonrası Bunalımı Travmatik bir olay, günlük olağan olayların dışında olan ve kişiyi derinden rahatsız eden bir olaydır.Birçok olay böyle bir etki gösterebilir.

İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.