5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sistemik kullanılan antiinfektifler, nükleozid analoğu ATC Kodu: J05AF01

Etki mekanizması:

Zidovudin, HIV dahil olmak üzere retrovirüslere karşı in vitro yüksek etkili bir antiviral ajandır.

Zidovudin, hem enfekte olmuş hem de enfekte olmamış hücrelerde hücresel timidin kinaz ile monofosfat (MP) türevine fosforillenir. Sonrasında zidovudin-MP'nin difosfata (DP) ve daha sonra da trifosfat (TP) türevine fosforilasyonu sırasıyla hücresel timidilat kinaz ve spesifik olmayan kinazlar yoluyla katalize edilir. Zidovudin-TP, viral revers transkriptazın bir inhibitörü ve substratı olarak görev yapar. Daha fazla proviral DNA oluşumu, zidovudin- MP'nin zincire dahil edilmesi ve daha sonra zincirin sonlanması yoluyla bloke edilir. Zidovudin-TP'nin HIV revers transkriptaz için yarışması hücresel DNA polimeraz alfa için olandan yaklaşık 100 kat daha fazladır.

Klinik viroloji:

HIV'in zidovudine karşı in vitro duyarlılığı ve tedaviye klinik yanıt arasındaki ilişki hala araştırılmaktadır. İn vitro duyarlılık testi standardize edilmemiştir ve bu nedenle sonuçlar metodolojik faktörlere göre değişebilir. Uzun süreli RETROVİR tedavisi uygulanmış hastalardan elde edilen HIV izolatlarında zidovudine karşı in vitro duyarlılığın azaldığı bildirilmiştir. Mevcut veriler, erken HIV hastalığı için in vitro duyarlılıktaki azalmanın sıklığı ve derecesinin, ilerlemiş hastalıktakine göre, belirgin derecede az olduğunu göstermektedir.

Zidovudin dirençli suşların ortaya çıkmasıyla birlikte duyarlılıktaki azalma klinik olarak zidovudin monoterapisinin kullanılabilirliğini azaltmaktadır. Klinik çalışmalarda, klinik sonlanım noktası verileri zidovudinin, özellikle de lamivudinle ve ayrıca didanozin veya zalsitabinle kombinasyon halinde kullanıldığında, hastalık ilerleme ve mortalite riskinde anlamlı azalma sağladığını göstermektedir. Zidovudin ve lamivudinle birlikte kombinasyon halinde proteaz inhibitörü kullanımının, tek başına çift kombinasyonu kullanımına göre, hastalık ilerlemesini geciktirme ve sağ kalımı artırma açısından ilave fayda sağladığı gösterilmiştir.

Antiretroviral ajanların kombinasyonlarının in vitro antiviral etkililiği araştırılmakadır. Lamivudin ile kombinasyon halinde zidovudinin klinik ve in vitro çalışmaları, zidovudine karşı dirençli virüs izolatlarının aynı zamanda lamivudine karşı direnç kazandığında

zidovudine karşı duyarlı hale gelebildiğini göstermektedir. Klinik çalışma bulguları, önceden antiretroviral tedavi almamış bireylerde lamivudin artı zidovudinin zidovudine karşı dirençli izolatların ortaya çıkışını geciktirdiğini göstermiştir.

Zidovudin ve diğer antiretrovirallar arasında in vitro olarak antagonistik etki görülmemiştir (test edilen ajanlar: abakavir, didanozin, lamivudin ve interferon-alfa).

Timidin analoglarına (zidovudin bunlardan biridir) karşı direncin özellikleri iyi belirlenmiştir. Bu direnç; HIV revers transkriptazın 41, 67, 70, 210, 215 ve 219 numaralı kodonlarında sayısı altıya varan spesifik mutasyonun kademeli birikimi ile gerçekleşir. 41. ve 215. kodonlardaki mutasyonların kombinasyonuyla veya altı mutasyondan en az dördünün birikmesiyle virüsler timidin analoglarına karşı fenotipik direnç geliştirir. Bu timidin analoğu mutasyonları yalnız başına herhangi bir diğer nükleozide karşı yüksek düzeyde çapraz dirence neden olmaz; böylece onaylanmış diğer revers transkriptaz inhibitörlerinin daha sonra kullanılabilmesine olanak tanır.

İlki HIV revers transkriptazın 62, 75, 77, 116 ve 151 numaralı kodonlarındaki mutasyonlar ile karakterize olan ve ikincisi T69S mutasyonunu ve 6 bazlık çiftin aynı pozisyona girmesini içeren iki farklı paterndeki çoklu ilaç direnci mutasyonları zidovudine ve aynı zamanda onaylı diğer nükleozit revers transkriptaz inhibitörlerine karşı fenotipik dirence yol açar. Bu iki farklı paterndeki çoklu nükleozit direnç mutasyonlarının her ikisi de gelecekte terapötik seçeneklerini büyük ölçüde kısıtlar.

ABD'deki ACTGO76 çalışmasında, HIV-pozitif gebe kadınlarda (gebeliğin 14-34'üncü haftasından itibaren) RETROVİR kullanımının (günde beş kez 100 mg) ve takiben yenidoğan bebeklerinin 6 haftalık olana kadar tedavisinin (her 6 saatte bir 2 mg/kg), HIV-1'in anneden fetüse geçiş oranını azaltmada etkili olduğu gösterilmiştir (enfeksiyon oranı plasebo için %23 ve zidovudin için %8). Daha kısa süreli 1998 Tayland CDC çalışmasında, gebeliğin 36. haftasından doğuma kadar sadece oral RETROVİR tedavisi kullanılması (günde iki kez 300 mg), HIV'in maternal-fötal geçiş oranını azaltmıştır (enfeksiyon oranı plasebo için %19, zidovudin için %9). Bu ve maternal-fötal HIV geçişini önlemek için zidovudin rejimlerini karşılaştıran yayımlanmış bir çalışmadan elde edilen veriler, perinatal HIV geçişini önlemekte kısa maternal tedavilerin (gebeliğin 36. haftasından itibaren) daha uzun süreli maternal tedavilerden (gebeliğin 14-34'üncü haftasından itibaren) daha az etkili olduğunu göstermiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Zidovudin bağırsaktan iyi emilir ve araştırılan bütün doz seviyelerinde biyoyararlanımı %60- 70 arasında olmuştur. Biyoeşdeğerlilik çalışmasına göre, günde iki defa 300 mg zidovudin

tablet alan 16 hastada kararlı durum ortalama (%CV) C

, C

ve EAA seviyeleri

sırasıyla 8,57 (%54) mikromol (veya 2,29 mikrogram/mL), 0,08 (%96) mikromol (veya 0,2

mikrogram/mL) ve 8,39 (%40) saat*mikromol (2,24 saat*mikrogram/mL) olmuştur.

Dağılım:

İntravenöz zidovudinle yapılan araştırmalarda ortalama terminal plazma yarılanma ömrü 1,1 saat, ortalama toplam vücut klirensi 27,1 mL/dk/kg ve görünür dağılım hacmi 1,6 l/kg olmuştur.

Erişkinlerde, doz uygulamasından 2-4 saat sonra ortalama beyin-omurilik sıvısı/plazma zidovudin konsantrasyonu oranı yaklaşık 0,5 olarak bulunmuştur. Veriler, zidovudinin plasentadan geçtiğini ve amniyon sıvısı ve fetüs kanında bulunduğunu göstermektedir. Zidovudin, semen ve sütte de saptanmıştır.

Plazma proteinlerine bağlanma göreceli olarak düşüktür (%34-38) ve bağlanma bölgesindeki yer değişimine bağlı ilaç etkileşimleri beklenmez.

Biyotransformasyon:

Zidovudin, primer olarak hepatik konjugasyon ile bir inaktif glukuronide edilmiş metabolite elimine edilir. Zidovudinin plazma ve idrardaki en önemli metaboliti 5'-glukuroniddir ve renal atılım yoluyla elimine edilen dozun yaklaşık %50-80'ini oluşturur. Zidovudinin intravenöz uygulanması sonrasında 3'amino-3'-deoksitimidin (AMT) metaboliti de saptanmıştır.

Eliminasyon:

Zidovudinin renal klirensi kreatinin klirensinden önemli ölçüde yüksektir ve bu durum anlamlı derecede tübüler sekresyonunun olduğunu göstermektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler Pediyatrik popülasyon

Emilim:

5-6 aylıktan büyük çocuklarda zidovudinin farmakokinetik profili erişkinlerdeki ile benzerdir. Araştırılan bütün doz seviyelerinde zidovudin bağırsaktan iyi emilir; biyoyararlanımı %65'lik

bir ortalamayla %60-74'tür. C seviyeleri, 120 mg (solüsyon olarak)/m vücut yüzey

alanı dozunda RETROVİR verildikten sonra 4,45 mikromol (1,19 mikrogram/mL) ve 180 mg/m vücut yüzey alanı dozunda 7,7 mikromol (2,06 mikrogram/mL) olmuştur. Çocuklarda günde dört defa 180 mg/m dozlarında sistemik maruziyet (24 saat EAA 40,0 saat mikromol veya 10,7 saat mikrogram/mL), günde altı defa 200 mg alan erişkinlerdekine (40,7 saat mikromol veya 10,9 saat mikrogram/mL) benzer olmuştur.

Dağılım:

İntravenöz dozdan sonra ortalama terminal plazma yarılanma ömrü ve toplam vücut klirensi sırasıyla 1,5 saat ve 30,9 mL/dk/kg olmuştur.

Çocuklarda ortalama beyin-omurilik sıvısı/plazma zidovudin konsantrasyonu oranı, oral tedavide uygulamadan 0,5-4 saat sonra belirlendiği gibi, 0,52-0,85 arasında değişirken, intravenöz tedavide bir saatlik infüzyondan 1-5 saat sonra 0,87 olmuştur. Sürekli intravenöz infüzyon sırasında, ortalama kararlı durum beyin-omurilik sıvısı/plazma konsantrasyonu oranı 0,24 olmuştur.

Biyotransformasyon:

Majör metabolit 5'-glukuroniddir. İntravenöz uygulamadan sonra dozun %29'u değişmemiş olarak idrarda tespit edilmiştir ve %45'i glukuronid şeklinde atılmıştır.

Eliminasyon:

Zidovudinin renal klirensi kreatinin klirensinden önemli ölçüde yüksektir ve bu durum anlamlı derecede tübüler sekresyonunun olduğunu göstermektedir.

Yenidoğan ve küçük bebeklerdeki farmakokinetik üzerine elde edilen mevcut veriler, zidovudin glukuronidasyonunun azalması sonucu biyoyararlanımının arttığını, klirensinin azaldığını ve 14 günlükten küçük bebeklerde yarılanma ömrünün uzadığını göstermektedir, fakat sonrasında farmakokinetiği erişkinlerde bildirilenle benzerlik gösterir.

Gebelik

Hamileliğin son trimesterinde 8 hastada zidovudin farmakokinetiği araştırılmıştır. Hamileliğin ilerleyen dönemlerinde zidovudin birikimine dair hiçbir kanıt bulunamamıştır. Zidovudin farmakokinetiğinin hamile olmayan erişkinlerdekine benzer olduğu belirlenmiştir. Zidovudinin plasentadan pasif geçişi ile uyumlu olarak, doğumda bebeğin plazmasındaki zidovudin konsantrasyonunun doğum sırasında annedeki plazma konsantrasyonu ile aynı olduğu saptanmıştır.

Geriyatrik popülasyon

65 yaşın üzerindeki hastalarda zidovudinin farmakokinetiğine ilişkin özel bir veri bulunmamaktadır.

Böbrek yetmezliği

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda oral uygulamanın ardından görünen zidovudin klirensi normal renal fonksiyonu olan sağlıklı kişilerde bildirilenin yaklaşık %50'si olmuştur. Hemodiyaliz ve periton diyalizinin zidovudin eliminasyonu üzerinde anlamlı bir etkisi yokken inaktif glukuronid metabolitinin eliminasyonu ise artar (bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda zidovudin farmakokinetiğiyle ilgili sınırlı veri bulunmaktadır (bkz. Bölüm 4.2).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Mutajenite:

Ames testinde herhangi bir mutajenisite kanıtı görülmemiştir. Buna karşın, zidovudin fare lenfoma hücrelerinde yapılan testlerde zayıf mutajenik aktivite göstermiş ve bir in vitro hücre transformasyon deneyi de pozitif sonuçlanmıştır. İnsan lenfositlerinde yapılan bir in vitro deneyde ve sıçan ve farelerde yapılan in vivo oral tekrarlamalı dozlu mikroçekirdek deneylerinde klastojenik etikiler görülmüştür. Sıçanlardaki bir in vivo sitogenetik çalışmasında kromozom hasarı görülmemiştir. 11 AIDS hastasının periferik kan lenfositlerinin incelendiği bir çalışmada RETROVİR alan hastalarda kromozom kırılması sıklığı RETROVİR almayanlardakinden daha yüksek bulunmuştur. Pilot bir çalışmada, zidovudini anneden çocuğa viral geçişi önlemek veya HIV-1 enfeksiyonunun tedavisi için kullanan gebe kadınlar da dahil olmak üzere erişkinlerde, zidovudinin lökosit nükleer DNA'sına katılımı gösterilmiştir. Zidovudinin ayrıca zidovudin tedavisi alan annelerin bebeklerinin kordon kanı lökositlerinin DNA'larına da katılımı olmuştur. Maymunlarda yürütülen bir transplasental genotoksisite çalışmasında insanlara eşdeğer maruziyetlerde tek başına zidovudin ile zidovudin+lamivudin kombinasyonu karşılaştırılmıştır. Çalışmada kombinasyona in utero maruziyeti olan fetüslerde, tek başına zidovudine maruziyete kıyasla, nükleozit analoğu-DNA katılımı birçok fötal organda daha yüksek seviyelerde olmuştur ve telomer kısalmasının daha fazla olduğuna dair kanıtlar gösterilmiştir. Bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir.

Karsinojenisite:

Farelerde ve sıçanlarda zidovudin ile yapılan oral karsinojenisite çalışmalarında geç ortaya çıkan vajinal epitelyal tümörler gözlenmiştir. Diğer bir intravajinal karsinojenisite çalışması, vajinal tümörlerin kemirgenlerin vajinal epitelinin idrardaki yüksek konsantrasyonlardaki metabolize olmamış zidovudine uzun dönem maruz kalması sonucu oluştuğu hipotezini doğrulamıştır. Diğer türlerin her iki cinsinde de zidovudinden kaynaklanan bundan başka tümörlere rastlanmamıştır.

Ek olarak, farelerde iki transplasental karsinojenisite çalışması gerçekleştirilmiştir. Amerikan Ulusal Kanser Enstitüsü'nde yapılan bir çalışmada gebe fareye gebeliğin 12.-18. günlerinde maksimum tolere edilen dozda zidovudin uygulanmıştır. Bir yıllık post-natal dönemde, en yüksek doza (420 mg/kg vücut ağırlığı) maruz kalan yavruların akciğer, karaciğer ve dişi üreme sisteminde kanser insidansında artış gözlenmiştir.

İkinci çalışmada farelere maksimum 40 mg/kg vücut ağırlığı olmak üzere 24 ay boyunca zidovudin uygulanmıştır. Bu uygulamaya gebeliğin 10. günü başlanarak devam edilmiştir. Çalışmadan alınan sonuçlar geç ortaya çıkan vajinal epitelyal tümörler ile sınırlı kalmıştır. Bu bulgular standart oral karsinojenisite çalışmalarından alınan sonuçlar ile tümör başlangıç zamanı ve insidans açısından benzerdir. Böylece bu ikinci çalışmada zidovudinin transplasental karsinojen olduğuna dair kanıt bulunamamıştır.

Sonuç olarak, ilk çalışmadan elde edilen transplasental karsinojenisite verileri hipotetik risk gösterirken gebelik esnasında zidovudin kullanımının enfekte olmamış çocuğa maternal HIV enfeksiyonun geçme riskini azalttığı sonucuna varılmıştır.

Üreme sisteminde toksisite:

Organogenezin majör periyodunda zidovudinin oral yolla 450 ve 500 mg/kg/gün dozlarına kadar sırasıyla gebe sıçan ve tavşanlarda kullanıldığı çalışmalarda teratojeniteye dair kanıt bulunamamıştır. Öte yandan, 150 ila 450 mg/kg/gün verilen sıçanlarda ve 500 mg/kg/gün verilen tavşanlarda fötal resorpsiyonlarda istatiksel olarak anlamlı bir artış olmuştur.

Daha sonra raporlanan farklı bir çalışmada, sıçanlara oral medyan letal doza (3683 mg/kg) çok yakın olan 3000 mg/kg/gün dozun verilmesinin belirgin maternal toksisiteye ve fötal malformasyonların insidansında artışa neden olduğu bulunmuştur. Bu çalışmada test edilen daha düşük dozlarda (600 mg/kg/gün veya daha az) teratojenisite kanıtı bulunamamıştır.

Kolon, Rektum yada Bağırsak Kanseri Bağırsak kanseri kolon veya rektumda (arka geçit) herhangi bir bölgede ortaya çıkabilir.Kolorektal kanser erken safhalarda teşhis edilmesi halinde daha kolay ve daha başarılı bir şekilde tedavi edilir.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.