RESTASIS % 0.05 0.4 ml 30 flakon oftalmik emülsiyon Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grup: Oftalmolojik ilaçlar – Diğer oftalmolojik ilaçlar

ATC Kodu: S01XA18

Siklosporin (siklosporin A olarak da bilinmektedir), immünosupresan özellikleri olan bir siklik polipeptit immünmodülatördür. Hayvanlarda allojenik transplant sağkalımını, insanlarda da solid organ transplantasyonunun bütün tiplerinde greft sağkalımını anlamlı şekilde uzattığı gösterilmiştir.

Siklosporinin aynı zamanda antiinflamatuvar etkisinin de olduğu gösterilmiştir. Hayvan çalışmaları siklosporinin hücre aracılı reaksiyonların gelişimini inhibe ettiğini ortaya koymaktadır. Siklosporinin, interlökin 2 (IL-2) veya T-hücresi büyüme faktörü (TCGF) dahil pro-inflamatuvar sitokinlerin üretimini ve/veya salınımını inhibe ettiği gösterilmiştir. Aynı zamanda antiinflamatuvar sitokinlerin salınımını arttırarak regüle ettiği bilinmektedir. Siklosporinin, hücre döngüsünün G0 veya G1 fazında bekleyen lenfositleri bloke ettiği gözükmektedir. Mevcut bütün kayıtlar, siklosporinin lenfositler üzerinde spesifik ve geri döndürülebilir şekilde etki gösterdiğini ve hematopoezi depreşe etmediğini veya fagosit hücrelerinin fonksiyonu üzerinde herhangi bir etkisinin olmadığını ortaya koymaktadır.

Kuru göz hastalarında enflamatuvar immünolojik mekanizma olarak göz önünde bulundurulabilecek durumda oküler uygulamayı takiben siklosporin pasif olarak korneadaki ve konjonktivadaki T-lenfosit infiltratlarına absorbe olur ve kalsinürin fosfatazı inaktive eder. Siklosporin tarafından indüklenen kalsinürin inaktivasyonu, transkripsiyon faktörü NF-AT'nin defosforilasyonunu inhibe eder ve NF-AT'yi nükleusa translokasyonunu önler, bu da IL-2 gibi pro-inflamatuvar sitokinlerin salınımını bloke eder.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Göze uygulanan RESTASİS sonrasında kandaki siklosporin A konsantrasyonları spesifik yüksek basınçlı sıvı kromatografisi-kütle spektrometri deneyi ile ölçülmüştür. İnsanda, RESTASİS %0,05'in günde iki kez 12 ay süreyle topikal olarak uygulanmasından sonra, siklosporinin kan konsantrasyonlarının 0.1 ng/mL'lik saptama sınırının altında olduğu bulunmuştur. RESTASİS %0,05 oftalmik emülsiyonun 12 aylık tedavisi sırasında kanda herhangi bir ilaç birikimi saptanmamıştır.

Oküler uygulama ile ilgili olarak emilim, dağılım, biyotransformasyon ve eliminasyon verileri bildirilmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Teratojenite:



Pre ve postnatal mortalite artışı, fetal ağırlıktaki azalma ve iskelet gerilikleri ile de gösterildiği üzere maternal olarak toksik dozlarda (sıçanlarda 30 mg/kg/gün ve tavşanlarda 100 mg/kg/gün) alınan siklosporin oral çözelti, (USP) terotejeniktir. Bu dozlar, 60 kg'lik bir insanın her iki

gözüne günde iki kez damlatılan birer damla (yaklaşık 28 mcL) siklosporin oftalmik emülsiyon

%0,05 şeklinde önerilen günlük insan dozunun (0,001 mg/kg/gün), tamamının emildiği varsayıldığında, sırasıyla 5.000 ve 32.000 katıdır (vücut yüzey alanına göre uyarlanmıştır). Organogenez döneminde sırasıyla 17 mg/kg/gün veya 30 mg/kg/gün oral doza kadar siklosporin alan sıçanlarda veya tavşanlarda embriyofetal toksisite kanıtı gözlenmemiştir. Sıçanlardaki ve tavşanlardaki bu dozlar, önerilen günlük insan dozunun sırasıyla 3.000 ve 10.000 katıdır (vücut yüzey alanına göre uyarlanmıştır).

Gebeliğin 15. gününden, postpartum 21. güne kadar, sıçanlara uygulanan 45 mg/kg/gün siklosporinin oral yolla verilen bir dozunda, maternal toksisite ve yavrularda, postnatal mortalitede bir artış görüldü. Bu doz, dozun tamamının emildiği varsayıldığında vücut yüzey alanına göre uyarlanmış önerilen günlük insan dozunun (tüm dozun emildiği varsayıldığında vücut yüzey alanına göre uyarlanmıştır) 7.000 katıdır. 15 mg/kg/gün (önerilen günlük insan dozunun 2.000 katı) oral dozlarına kadar dişilerde veya yavrularda herhangi bir istenmeyen etki gözlenmemiştir.

Karsinojenez:

Erkek ve dişi fareler ve sıçanlarda sistemik karsinojenite çalışmaları yürütülmüştür. 78 haftalık oral (diyet) fare çalışmasında, 1, 4 ve 16 mg/kg/gün dozlarında, dişilerde lenfositik lenfomaya yönelik istatistiksel olarak anlamlı bir eğilim kanıtı bulunmuştur ve orta-doz erkeklerde hepatoselüler karsinomların insidansı, kontrol değerine kıyasla anlamlı oranda yüksek olmuştur.

0,5, 2 ve 8 mg/kg/gün düzeylerinde yürütülen 24-aylık oral (beslenme) sıçan çalışmasında, pankreatik adacık hücresi adenomları, düşük doz düzeyinde kontrol oranına kıyasla anlamlı oranda fazla bulunmuştur. Hepatoselüler karsinomlar ve pankreatik adacık hücresi adenomları dozla ilişkili bulunmamıştır. Fare ve sıçanlardaki düşük dozlar, 60 kg'lik bir bireyin her iki gözüne günde iki kez birer damla (yaklaşık 28 mcl) %0,05 RESTASİS şeklinde olan önerilen günlük insan dozunun (0,001 mg/kg/gün), tamamının emildiği varsayıldığında, yaklaşık 80 katıdır (vücut yüzey alanına göre uyarlanmıştır).

Mutajenez:

Siklosporin, Ames Testinde, V79-HGPRT Testinde, fare ve Çin hamsterlarında yapılan mikronükleus testinde, Çin hamsterı kemik iliğinde yapılan kromozom-anomalisi testlerinde, fare dominant letal tahlilinde ve tedavi alan farenin sperminde yapılan DNA-onarım testinde mutajenik/genotoksik olarak bulunmamıştır. İn vitro ortamda insan lenfositleri kullanılarak yapılan ve siklosporin kaynaklı kardeş kromatid değişimi (SCE) indüksiyonunun analiz edildiği bir çalışmada pozitif etkiye (yani, SCE indüksiyonu) işaret edilmiştir.

Fertilitenin Bozulması:

Erkek ve dişi sıçanlarda yapılan çalışmalarda, çiftleşme öncesi 9 hafta (erkek) ve 2 hafta (dişi) boyunca oral yolla verilen 15 mg/kg/gün dozda (vücut yüzey alanına göre uyarlanmış 0,001 mg/kg/gün'lük insan günlük dozunun yaklaşık 2.000 katı) siklosporinin fertilite üzerinde bir bozukluğa yol açmadığı gösterilmiştir.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.