REGINON 0.02 mg /0.075 mg 21 draje Farmakolojik Özellikler

Sarılık başlangıcı, hepatit, tüm vücutta kaşıntı

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Östrojenler ve progestojenler, fıks kombinasyonlar ATC kodu: G03AA10

Etki mekanizması

Bu östrojen-progestojen kombinasyonu, luteinizan hormonun orta döngü artışını bastırarak yumurtlamayı inhibe etmek, rahim ağzı mukusunu dehidrasyon yoluyla koyultarak sperm için bir bariyer oluşturmak ve endometriyumu implantasyona kapalı hale getirmek suretiyle etki gösterir.

Ruhsatlandırma sonrası güvenlilik çalışması (PASS) VTE tanısı sıklığının düşük östrojen dozlu (<50 μg etinilestradiol) KOK kullanıcılarında yılda 7 ila 10/10000 aralığında olduğu gösterilmiştir. En yeni veriler VTE tanısı sıklığının gebe olmayan KOK kullanmayan kişilerde yılda yaklaşık 4/10000, gebe kadınlarda ya da post partum süreçte ise 20 ila 30/10 000 olduğunu ileri sürmektedir.

KOK kullanımı ile ilişkili VTE riski östrojen bileşeninden kaynaklanır. KOK'ların progesteron bileşeni tarafından VTE riski üzerinde herhangi bir modüle etki ettiği halen tartışılmaktadır. Etinilestradiol/gestoden içeren KOK'ların levonorgestrel içeren KOK'lara kıyasla VTE risk artışını gösteren epidemiyolojik çalışmalar VTE riskinin hiç artmadığını veya 3 kata kadar arttırdığını gösteren farklı sonuçlar bildirmiştir.

KOK'lar gebelikten korumalarının yanı sıra, sahip oldukları bazı olumsuz özellikler dışında (Bkz. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri, 4.8. İstenmeyen Etkiler) doğum kontrol yöntemi seçmede yönlendirici olabilecek ek yararlar sunabilmektedir. Sikluslar daha düzenli, kanamalar sıklıkla daha az ağrılı ve daha hafiftir. Kanamaların daha hafif olması demir yetmezliği görülme olasılığını azaltır. Bunların dışında, endometriyum ile ovaryum kanserlerinde azalma gösterilmiştir. Ayrıca, daha yüksek dozlu KOK'ların (0.,05 mg etinilestradiol), ovaryum kistlerinde, pelvik inflamatuvar hastalık, benign meme hastalığı ve ektopik gebelik görülme sıklıklarında azalma sağladığı gösterilmiştir. Bunların düşük doz KOK'lar için de geçerli olduğu henüz gösterilmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Gestoden Emilim:

Ağızdan alınan gestoden hızla ve tamamen emilir. Tek alımı takiben yaklaşık 1 saat sonra 4 ng/ml olan en yüksek plazma konsantrasyonlarına ulaşılır. Gestodenin mutlak biyoyararlanımı, uygulanan dozun %99'u olarak belirlenmiştir.

Dağılım:

Gestodenin belirgin dağılım hacmi 0,7 l/kg olarak belirlenmiştir. Gestoden serum albuminine ve seks hormonu bağlayıcı globuline (SHBG) bağlanır. Yaklaşık olarak % 50-70 oranında spesifik olarak SHBG'lere bağlanır ve total serum düzeylerinin yalnızca %l-2si serbest steroid halinde bulunur.

Bağıl dağılım (serbest, albümine bağlı, SHBG'ye bağlı) serumdaki SHBG konsantrasyonlarına bağlıdır. Bağlayıcı proteinin indüklenmesinin ardından, bağlanmamış ve albümine bağlı fraksiyonlar azalırken, SHBG'ye bağlı fraksiyon artar.

Biyotransformasvon:

Biyotransformasyon, steroid metabolizmasının bilinen yolaklarını takip eder. Bilinen farmakolojik olarak aktif metabolit bulunmamaktadır. Serumdan metabolik klerens oranı yaklaşık 0,8 ml/dak/kg olarak belirlenmiştir. Eliminasvon:

Gestoden serum düzeyleri iki fazda azalır. Terminal dispozisyon fazı 12-15 saatlik bir yanlanma ömrü ile karakterizedir. Gestoden, değişmemiş formda değil, yaklaşık 1 günlük bir yarılanma ömrü ile elimine edilen metabolitler olarak atılır. Gestoden metabolitleri yaklaşık 6: 4 olan idrar/safra oranında atılır.

Doğrusallık / doğrusal olmavan durum:

Günlük REGİNON uygulamasının tekrarlanmasının ardından, serumdaki gestoden konsantrasyonları 2,8 kat artmaktadır. Ortalama serum seviyeleri, tedavi döngüsünün ikinci yarısı boyunca ulaşılan kararlı durum koşullarında dört kat daha fazladır. Gestoden farmakokinetiği SHBG serum seviyelerinden etkilenir. REGİNON ile tedavi sırasında, ilk tedavi döngüsünde serum SHBG seviyelerinde üç katlık bir artış gözlemlenmiştir. Gestoden, SHBG'ye spesifik olarak bağlandığı için SHBG seviyelerindeki artışa neredeyse paralel olarak gestoden serum seviyelerinde artış oluşur. Üç tedavi döngüsünden sonra, döngü başına SHBG indüksiyonunun kapsamı artık değişmez. Etinilestradiol

Emilim:

Oral olarak alınan etinilestradiol hızla ve tamamen emilir. REGİNON'un alınmasının ardından 1,4 saat içinde 82 pg/ml'lik maksimum ilaç seviyesi konsantrasyonuna erişilir. Dağılım:

Etinilestradiol için yaklaşık 5 L/kg'lık görünür dağılım hacmi ve serumdan yaklaşık 5 ml/dak/kg'lik metabolik bir klerens hızı belirlenmiştir. Etinilestradiol, serum albüminine yüksek düzeyde bağlanır ancak spesifik olarak bağlanmaz. Yaklaşık %2'lik ilaç seviyeleri bağlanmamış olarak kalır. Biyotransformasvon:

Etinilestradiol, absorpsiyon ve ilk karaciğer geçişi sırasında metabolize olarak mutlak ve değişken oral biyoyararlanımı azalır. Eliminasvon:

Etinilestradiol serum seviyeleri, 1-2 saat ve yaklaşık 20 saatlik yarı ömür ile karakterize iki aşamada düşer. Analitik nedenlere bağlı olarak bu parametreler ancak daha yüksek dozların uygulanmasından sonra hesaplanabilir.

Değişmeyen ilaç atılmaz. Etinilestradiol metabolitleri, yaklaşık 1 günlük bir yarı ömürle 4:6 olan idrar/safra oranında atılır.

Doğrusallık / doğrusal olmavan durum:

Serum ve günlük alım terminal dispozisyon evresinin yarılanma ömrüne göre, kararlı durum serum seviyelerine 3-4 gün sonra ulaşılmakta olup, kararlı durum seviyeleri tekli bir doza kıyasla %30-40 daha yüksektir.

Laktasyon döneminde, günlük anne dozunun %0,02'si yenidoğana süt ile aktarılabilir.

Etinilestradiolün sistemik yararlanımı, diğer ilaçlarca her iki yönde etkilenebilir. Bununla birlikte, yüksek dozlarda C vitamini ile etkileşim yoktur. Etinilestradiol, sürekli kullanım sırasında SHBG ve CBG'nin (kortikoid bağlayıcı globülin) hepatik sentezini indükler. Ancak SHBG indüksiyonunun kapsamı, kimyasal yapıya ve eşzamanlı olarak uygulanan progestojenin dozuna göre değişir. REGİNON ile tedavi sırasında, serumdaki SHBG konsantrasyonları, 69 nmol/L'den başlayıp birinci döngüde 198 nmol/L'ye ve üçüncü döngüde 210 nmol/l'e yükselmiştir. Serum CBG konsantrasyonları 37 μg/ml'den başlayıp ilk döngüde 85 μg/ml'ye çıkmış ve bundan sonra sabit kalmıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

:

Diğer kontraseptif steroidlerle olduğu gibi etinilestradiol ve gestoden kombinasyonu, sıçan karaciğerinde artan neoplastik nodül insidansı ile ilişkilidir. Bunun insanla ilişkisi

bilinmemektedir. Uzun süreli oral kontraseptif kullananlarda nadiren kötü huylu karaciğer tümörleri bildirilmiştir.

İlacı reçete edeni ilgilendirebilecek ve KÜB'ün diğer ilgili bölümlerine henüz dahil edilmemiş olan başka klinik öncesi güvenlik verisi mevcut değildir.

Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi Belsoğukluğu, bakterilerin sebep olduğu bir enfeksiyondur. Cinsel ilişki yoluyla bulaşır ve dölyatağı boynunda, idrar yollarında, anüste, makatta ve boğazda enfeksyona sebep olabilir.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.