5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antihemorajikler, kan koagülasyon faktörü IX ATC kodu: B02BD04

Etki mekanizması

REFİXİA, proteine konjuge 40 kDa polietilen glikol (PEG) içeren saflaştırılmış rekombinant insan faktörü IX'tir (rFIX). REFİXİA'nın ortalama molekül ağırlığı yaklaşık 98 kDa'dır ve yalnızca protein kısmının molekül ağırlığı 56 kDa'dır. REFİXİA aktifleştikten sonra, 40 kDa polietilen glikol kısmını içeren aktivasyon peptidi ayrılmakta ve geride doğal aktive faktör IX molekülünü bırakmaktadır.

Faktör IX tek zincirli bir glikoproteindir. K vitaminine bağımlı bir koagülasyon faktörüdür ve karaciğerde sentezlenmektedir. Faktör IX, faktör XIa ve faktör VII/doku faktörü kompleksi tarafından aktifleştirilmektedir. Aktif faktör IX, aktif faktör VIII ile kombinasyon halinde, faktör X'u aktifleştirmektedir. Aktif faktör X, protrombini trombine dönüştürmektedir. Daha sonra trombin fibrinojeni fibrine dönüştürmekte ve pıhtı oluşmaktadır. Hemofili B, düşük faktör IX düzeyleri nedeniyle cinsiyete bağlı bir herediter pıhtılaşma bozukluğudur ve eklemlerde, kaslarda ve iç organlarda spontan olarak veya kaza ya da cerrahi travma sonucunda büyük miktarda kanamayla sonuçlanmaktadır. Replasman tedavisiyle faktör IX'in plazma düzeyleri yükselmekte, böylece faktör eksikliğinin geçici olarak düzeltilmesi ve kanama eğilimlerinin düzeltilmesi sağlanmaktadır.

Klinik etkililik

Tamamlanan klinik çalışma programına, bir Faz 1 çalışması ve dört çok merkezli, kontrolsüz Faz 3 çalışması dahildir. Klinik çalışma programına dahil edilen daha önce tedavi almış hemofili B (faktör IX aktivitesi ≤%2)'si olan erkek hastaların toplam sayısı 115'tir; 72 yetişkin hasta (18 yaş ve üzeri) 18 adölesan (13 ila 17 yaş arası) ve 25 çocuk (0 ila 12 yaş arası). On hasta yalnızca tek doz FK çalışmasına katılmıştır. Klinik çalışma programındaki toplam maruziyet, REFİXİA ile 8801 maruziyet günüdür ve 115 hastanın 40'u (%35) iki yıldan uzun süre tedavi almıştır. Bu hastalar arasından 21 çocuk, devam eden pediyatrik çalışmanın uzatma fazında en az iki tedavi yılı boyunca tedaviye devam etmiştir.

Profilaksi

Tüm yaş gruplarında elli dört hasta haftalık 40 IU/kg profilaktik dozuyla tedavi edilmiştir ve bu hastaların 23'ünde (%43) kanama epizodu olmamıştır. Bu hastaların medyan yıllık kanama oranları Tablo 3'te sunulmaktadır.

Tablo 3 Haftada bir 40 IU/kg profilaktik dozuyla tedavi edilen hastalar (0-65 yaş) için yıllık kanama oranları (medyan (IQR))

Adolesanlar ve yetişkinlerle yapılan bir pivot çalışmada, nonakog beta pegol 40 IU/kg ile haftada bir kez profilaksi dönemi sırasında spontan kanama yaşayan tüm hastalar, aynı zamanda hemofili B hastalıklarının sonucu olarak çalışmanın başlangıcında (başlangıç) bir veya daha fazla eklemde önceden var olan eklem bozuklukları sergilemiştir.

Tedavi edilen 29 yetişkin ve adölesan hastada, 20 hedef ekleme sahip 13 hasta bir yıl boyunca haftada bir kez 40 IU/kg profilaktik dozuyla tedavi edilmiştir. Bu 20 eklemin 18'i (%90) çalışmanın sonunda artık hedef eklem olarak değerlendirilmemektedir.

Pivotal çalışma

Pivotal çalışmaya, daha önce tedavi edilen 74 adölesan (13-17 yaşında) ve yetişkin (18-65 yaşında) hasta dahil olmuştur. Çalışmada, yaklaşık 28 hafta boyunca talep üzerine tedavi uygulanan açık etiket kolu ve yaklaşık 52 hafta boyunca haftada bir kez 10 IU/kg veya 40 IU/kg uygulanan tek doz, kör, randomize iki profilaksi kolu dahil edilmiştir. 10 IU/kg ve 40 IU/kg tedavileri karşılaştırıldığında, 40 IU/kg hastaları için yıllık kanama oranının 10 IU/kg kolundaki hastaların kanama oranından (%95 CI: %5, %73) %49 daha düşük olduğu görülmüştür (p<0,05).

Kanadıkça tedavi

Pivotal çalışmada, kanadıkça tedavi alan 15 hastanın , hafif ila orta dereceli kanamalar için 40 IU/kg, şiddetli kanamalar için 80 IU/kg ile tedavi edildiği randomize olmayan bir kol vardır.

Kanama tedavilerindeki toplam başarı oranı (çok iyi veya iyi olarak tanımlanır) %95'tir ve kanamaların %98'i bir veya iki enjeksiyonla tedavi edilmiştir.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik çalışmadaki tedavi dönemi 52 haftadır. Çalışmalara daha önce tedavi almış ve haftada bir kez 40 IU/kg profilaktik dozu alan 25 pediyatrik hasta (0 ila 12 yaş arası) dahil edilmiştir.

Avrupa İlaç Ajansı, daha önce tedavi edilmemiş hastalarda REFİXİA çalışmasının tamamlanması koşulunu ertelemiştir (pediyatrik kullanımla ilgili bilgi için Bölüm 4.2'ye bakınız).

Genel hemostatik etkililik

Kanama epizotları; hafif ila orta dereceli kanamalar için 40 IU/kg, şiddetli kanamalar için 80 IU/kg REFİXİA ile tedavi edilmiştir ve bir kanama şiddetli olarak değerlendirilmiştir. Hasta veya bakım veren tarafından (evde tedavide) veya çalışma tesisindeki araştırmacı tarafından (sağlık mesleği mensubunun gözetiminde yapılan tedavide), hemostatik etkililiğin çok iyi, iyi, orta veya kötü ölçeğinde olmak üzere 4 puanlık genel bir değerlendirmesi yapılmıştır. Kanama tedavilerindeki toplam başarı oranı (çok iyi veya iyi olarak tanımlanır) %93'tir (591'de 551). Tedavi edilen 597 kanama 105 hastanın 79'unda (%75) gözlenmiştir ve 521

kanama (%87) 1 enjeksiyonla çözülmüş, 60 kanama (%10) 2 REFİXİA enjeksiyonuyla çözülmüştür.

Kanama epizotlarının tedavisi için gereken başarı oranı ve dozu, kanamanın lokalizasyonundan bağımsızdır. Kanama epizotlarının tedavisindeki başarı oranı da kanamanın doğasının travmatik veya spontane olmasından bağımsızdır.

Cerrahi

Bir çalışma özel bir cerrahi çalışma olan üç çalışma, toplam 15 majör ve 26 minör cerrahi prosedürünü içermekteydi (hastalar 13 ila 56 yaşında). REFİXİA'nın cerrahi sırasındaki hemostatik etkisi, çalışmalardaki 15 majör cerrahide %100 başarı oranıyla teyit edilmiştir. Değerlendirilen tüm minör cerrahiler başarılı şekilde gerçekleştirilmiştir.

Özel cerrahi çalışmasında, etkililik analizine daha önce tedavi edilmiş 13 yetişkin ve adölesan hastada yapılan 13 majör cerrahi prosedür dahil edilmiştir. Prosedürler arasında 9 ortopedik, 1 gastrointestinal ve 3 oral kavite operasyonu bulunmaktadır. Hastalara ameliyat gününde 1 adet 80 IU/kg preoperatif enjeksiyon ve postoperatif olarak 40 IU/kg enjeksiyon uygulanmıştır. Preoperatif 80 IU/kg REFİXİA dozu etkilidir ve hiçbir hastada cerrahi gününde ek doz uygulanması gerekmemiştir. Postoperatif dönemde 1. günden 6. güne kadar ve 7. günden 13. güne kadar, uygulanan ek 40 IU/kg dozlarının medyan sayısı sırasıyla 2,0 ve 1,5'tir. Cerrahi sırasında ve cerrahiden sonra ortalama toplam REFİXİA tüketimi 241 IU/kg'dır (aralık: 81-460 IU/kg).

5.2. Farmakokinetik özellikler

REFİXİA'nın yarı ömrü modifiye edilmemiş faktör IX ile karşılaştırıldığında daha uzundur. REFİXİA ile yapılan tüm farmakokinetik çalışmalar daha önce tedavi edilmiş hemofili B hastalarında gerçekleştirilmiştir (faktör IX ≤%2). Tek aşamalı pıhtılaşma tayiniyle plazma numunelerinin analizi yapılmıştır.

Emilim:

REFİXİA, IV formunda olduğundan emilim geçerli değildir. Dağılım ve eliminasyon:

Adölesan ve yetişkin hastalardaki kararlı durum farmakokinetik parametreleri Tablo 4'te gösterilmektedir.

Tablo 4 Adolesan ve yetişkin hastalarda REFİXİA'nın (40 IU/kg) kararlı durum farmakokinetik parametreleri (geometrik ortalama (CV%))

Klirens = vücut ağırlığına göre düzeltilmiş klirens; Artımsal toparlanma = dozdan 30 dakika sonra artımsal toparlanma; Dağılım hacmi = kararlı durumda vücut ağırlığına göre düzeltilmiş dağılım hacmi. CV = varyasyon katsayısı.

Kararlı durum farmakokinetik seansında değerlendirilen tüm hastalardaki faktör IX aktivite düzeyleri, haftalık 40 IU/kg doz uygulamasında dozdan 168 saat sonra 0,24 IU/ml'nin üzerindedir.

REFİXİA'nın tek doz farmakokinetik parametreleri Tablo 5'te yaşa göre listelenmektedir.

Tablo 5 REFİXİA'nın (40 IU/kg) yaşa göre tek doz farmakokinetik parametreleri (geometrik ortalama (CV%))

Klirens = vücut ağırlığına göre düzeltilmiş klirens; Artımsal toparlanma = dozdan 30 dakika sonra artımsal toparlanma; Dağılım hacmi = kararlı durumda vücut ağırlığına göre düzeltilmiş dağılım hacmi. CV = varyasyon katsayısı.

Beklendiği gibi, pediyatrik ve adölesan hastalardaki vücut ağırlığına göre düzeltilmiş klirens yetişkinlerle karşılaştırıldığında daha yüksektir. Klinik çalışmalarda pediyatrik veya adölesan hastalarda doz ayarlaması gerekmemiştir.

Kararlı durumdaki ortalama dip düzeyleri Tablo 6'da sunulmaktadır, tablo haftada bir kez 40 IU/kg dozuyla tedavi edilen tüm hastalarda kararlı durumda 8 haftada bir yapılan tüm doz öncesi ölçümlerine dayanmaktadır. Tablo 6 Kararlı durumda REFİXİA'nın (40 IU/kg) ortalama dip düzeyleri*

*Faktör IX dip düzeyleri = faktör IX aktivitesi kararlı durumda sıradaki haftalık dozdan önce (dozdan 5 ila 10 gün sonra) ölçülmüştür.

Farmakokinetik, 6'sı normal ağırlıkta (BMI 18,5-24,9 kg/m) ve 10'u fazla kilolu (BMI 25- 29,9 mg/m) 16 yetişkin ve adölesan hastada incelenmiştir. Normal ağırlıktaki ve fazla kilolu hastalarda farmakokinetik profili açısından fark görülmemiştir.

Biyotransformasyon:

Geçerli değildir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Geçerli değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Mide Kanseri Mide kanseri genellikle mideyi tümüyle kaplayan ve mukus üretmekle görevli hücrelerde başlar. Bu kanser tipine adenokarsinom denir.

Asperger Sendromu Asperger sendromu, otistik gurubun bir bölümü olan bir özürdür. Bu genelde, gurubun daha ”yüksek” tarafında yer aldığı düşünülen kişilere uygun bir tanıdır.