5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sindirim sistemi ve metabolizma, asit ile ilgili hastalıklar için ilaçlar, peptik ülser ve gastro özofajial reflü hastalığı (GÖRH) için ilaçlar, proton pompası inhibitörü ATC kodu: A02BC05

Esomeprazol, omeprazolün S-izomeridir ve mide asit sekresyonunu özgün bir etki mekanizmasıyla azaltır. Esomeprazol, pariyetal hücrelerdeki asit pompasının spesifik bir inhibitörüdür. Omeprazolün, hem R hem de S izomerleri benzer farmakodinamik aktivite gösterir.

Etki mekanizması:

Esomeprazol, zayıf bir bazdır, pariyetal hücre sekretuvar kanaliküllerinin asit ortamında yoğunlaşarak aktif hale gelir ve HK-ATPaz enzimini (asit pompası) inhibe eder ve böylece gerek bazal ve gerekse uyarılmış asit sekresyonu inhibe edilir.

Farmakodinamik etkiler:

Esomeprazol, semptomatik gastro-özofajiyal reflü hastalarında beş gün boyunca oral yoldan 20 mg ve 40 mg dozlarda alındığında, sırasıyla ortalama 13 ve 17 saat süre ile mide içi pH'ının 4'ün üstünde kalmasını sağlamıştır. Oral ya da intravenöz uygulamadan bağımsız olarak etki aynıdır.

Plazma konsantrasyonu için değişken parametre olarak EAA kullanıldığında, esomeprazol oral yoldan uygulandıktan sonra asit sekresyonu inhibisyonu ve aside maruz kalma arasında bir ilişki olduğu gösterilmiştir.

80 mg esomeprazolün 30 dakika boyunca bolus infüzyon halinde uygulanması ve ardından 23,5 saat boyunca 8 mg/saat hızla devamlı intravenöz infüzyon verilmesi sırasında, sağlıklı gönüllülerde 24 saat boyunca intragastrik pH'ın 4'ün ve 6'nın üzerinde olması, sırasıyla ortalama 21 saat ve 11-13 saat boyunca olmuştur.

Reflü özofajiti olan hastaların iyileşme oranı, 40 mg esomeprazol ile dört haftalık oral tedavi sonunda yaklaşık %78, sekiz hafta sonunda %93'dür.

Randomize, çift kör plasebo kontrollü klinik çalışmada endoskopik olarak peptik ülser kanaması olduğu gösterilen, Forrest Ia, Ib, IIa veya IIb (sırasıyla %9, %43, %38 ve %10) olarak karakterize edilen hastalar, esomeprazol infüzyonluk çözelti (n=375) veya plasebo (n=389) uygulanacak şekilde randomize edilmiştir. Endoskopik hemostazın ardından hastalara, intravenöz infüzyon yoluyla 30 dakika boyunca 80 mg esomeprazol verilmiş ve ardından saatte 8 mg olacak şekilde devamlı olarak infüzyon uygulanmış veya 72 saat boyunca plasebo uygulanmıştır. İlk 72 saatlik periyottan sonra, tüm hastalara asit baskılanması için 27 gün boyunca 40 mg oral esomeprazol verilmiştir. 3 gün içinde tekrar kanamanın oluşması esomeprazol İ.V. uygulanan hastalarda %5,9 olurken, buna kıyasla plasebo grubunda %10,3 olmuştur. Tedaviden 30 gün sonra tekrar kanama görülmesi esomeprazol uygulanan hastalarda %7,7'ye karşılık plasebo uygulanan grupta %13,6 olmuştur.

Asit sekresyonunu inhibe eden ilaçlarla tedavi sırasında, asit sekresyonunun azalmasına bağlı olarak, serum gastrin düzeyi yükselir. Aynı zamanda azalan gastrik asiditeden dolayı kromogranin A (CgA) artar. Artan (CgA) düzeyi, nöroendokrin tümörler için araştırmaları engelleyebilir. Yayımlanmış mevcut kanıtlara göre, bu engellemeden kaçınmak için CgA ölçümlerinden önce proton pompası inhibitörleri 5 gün ila iki hafta arasında geçici olarak

durdurulmalıdır. Bu durum, PPI tedavisini takiben hatalı bir şekilde yükselebilecek CgA seviyelerinin referans aralığına dönmesini sağlamak içindir.

Esomeprazol ile uzun süreli tedavide, muhtemelen serum gastrin düzeylerindeki artışa bağlı olarak hem çocuklarda hem yetişkinlerde enterokromafin-benzeri hücrelerde (Enterochromaffin-like cells, ECL) artış görülmüştür.

Bulguların klinik açıdan önemi yoktur.

Asit sekresyonunu inhibe eden ilaçlarla uzun süren oral tedaviler sırasında gastrik glandüler kistlerin görülme sıklığında bir artış bildirilmiştir. Bu değişiklikler asit sekresyonunun inhibisyonu sonucu ortaya çıkan iyi huylu ve geri dönüşümlü değişikliklerdir.

Proton pompası inhibitörleri dahil, herhangi bir sebepten dolayı azalan gastrik asidite, gastrointestinal sistemde normal olarak var olan bakterilerin sayısında artışa neden olur. Proton pompası inhibitörleri ile tedavi, Salmonella ve Campylobacter ve muhtemelen ayrıca hastanede yatan hastalarda Clostridium difficile gibi gastrointestinal enfeksiyonların riskini hafifçe arttırabilir.

Pediyatrik popülasyon:

Plasebo kontrollü bir çalışmada (1-11 aylık 98 hasta) GÖRH bulgu ve semptomları olan hastalarda etkililik ve güvenlilik değerlendirilmiştir. 2 hafta boyunca günde bir kez 1 mg/kg esomeprazol oral yoldan verilmiş (açık etiket fazı) ve ekstra 4 hafta için 80 hasta daha (çift kör, tedavi sonlanım fazı) dahil edilmiştir. Semptom kötüleşmesi nedeniyle tedavinin kesilmesine kadar olan sürede esomeprazol ve plasebo arasında, primer sonlanım noktası açısından anlamlı bir fark bulunmamaktadır.

Plasebo kontrollü bir çalışmada (1 aylıktan küçük 52 hasta) GÖRH semptomları olan hastalarda etkililik ve güvenlilik değerlendirilmiştir. En az 10 gün boyunca oral yoldan günde bir kez 0,5 mg/kg esomeprazol uygulanmıştır. Esomeprazol ve plasebo arasında GÖRH semptomlarının görülme sıklığına dayanarak primer sonlanım noktasında anlamlı bir fark görülmemiştir.

Pediatrik çalışmalardan elde edilen sonuçlar ayrıca 1 aylıktan küçük ve 1 ila 11 aylık yeni doğan ve bebeklerde, 0,5 mg/kg ve 1 mg/kg esomeprazolün intra-özofageal pH<4 ile ortalama zaman yüzdesini azalttığını göstermektedir. Güvenlilik profilinin yetişkinler ile benzer olduğu gözlenmiştir.

Uzun süreli PPI tedavisi gören pediyatrik (<1 ile 17 yaş arası) GÖRH hastalarının yer aldığı bir çalışmada, çocukların %61'i minör derecede ECL hücre hiperplazisi geliştirmiştir. Bunun bilinen klinik bir önemi yoktur ve atrofik gastrit veya karsinoid tümör gelişimi olmamıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Dağılım:

Sağlıklı insanlarda kararlı konsantrasyonda dağılım hacmi yaklaşık 0,22 L/kg'dır. Esomeprazol plazma proteinlerine % 97 oranında bağlanır.

Biyotransformasyon:

Esomeprazol sitokrom P450 sistemi (CYP) ile tamamen metabolize olur. Metabolizmasının büyük bir bölümü, hidroksi ve desmetil metabolitlerinin oluşumundan sorumlu olan polimorfik CYP2C19'a bağlıdır. Geri kalan bölüm, plazmadaki temel metabolit olan esomeprazol sülfonun oluşmasını sağlayan başka bir izoform olan CYP3A4'e bağlıdır.

Eliminasyon:

Aşağıdaki parametreler temel olarak fonksiyonel CYP2C19 enzimine (kapsamlı metabolizörler) sahip bireylerde farmakokinetiği yansıtmaktadır.

Total plazma klerensi tek dozdan sonra yaklaşık 17 L/saat ve tekrarlanan dozlardan sonra yaklaşık 9 L/saattir. Plazma yarılanma süresi, günde tek dozluk tekrarlanan uygulamalardan sonra yaklaşık 1,3 saattir. Esomeprazol doz aralıklarında tamamen plazmadan uzaklaştırılır ve günde tek doz uygulamasında birikme eğilimi göstermez.

Esomeprazolün ana metabolitlerinin gastrik asit sekresyonu üzerinde hiçbir etkisi yoktur. Oral olarak alınan esomeprazol dozunun %80'i metabolitler olarak idrardan, geri kalanı feçesden atılır. Ana ilacın %1'den azı idrarda bulunur.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Toplam maruz kalma (EAA), esomeprazolün tekrarlanan uygulanmasıyla artar. Bu artış doza bağlıdır ve tekrarlı uygulamadan sonra doğrusal olmayan bir doz-EAA ilişkisi ile sonuçlanır. Zamana ve doza bağımlılık, ilk geçiş metabolizmasının ve muhtemelen CYP2C19 enziminin esomeprazol ve/veya sülfon metaboliti tarafından inhibisyonundan kaynaklanan sistemik klerensin azalmasına bağlıdır.

İntravenöz enjeksiyonlar olarak uygulanan 40 mg'lık tekrarlanan dozları takiben, ortalama pik plazma konsantrasyonu yaklaşık 13,6 mikromol/L'dir. Karşılık gelen oral dozlardan sonra

ortalama pik plazma konsantrasyonu yaklaşık 4,6 mikromol/L'dir. İntravenöz uygulamadan sonra toplam maruziyette oral uygulamaya kıyasla daha küçük bir artış (yaklaşık %30 oranında) görülebilir. 30 dakikalık bir infüzyon (40 mg, 80 mg veya 120 mg) ve ardından 23,5 saat boyunca sürekli infüzyon (4 mg/saat veya 8 mg/saat) olarak intravenöz esomeprazol uygulamasını takiben toplam maruziyette doza bağlı doğrusal bir artış vardır.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Zayıf metabolizörler

İnsan nüfusunun yaklaşık %2,9±1,5 kadarında CYP2C19 enzimi fonksiyonel değildir, bunlara “zayıf metabolizörâ€� denir. Bu tür kişilerde esomeprazol, muhtemelen temel olarak CYP3A4 ile katalize olabilir. Oral olarak günde tek doz 40 mg esomeprazolün tekrarlanan dozlarından sonra toplam maruziyet, zayıf metabolizörlerde, fonksiyonel CYP2C19 enzimine sahip olanlardan (kapsamlı metabolizörler) yaklaşık %100 daha yüksektir. Ortalama doruk plazma konsantrasyonları %60 kadar artmıştır. Benzer farklılıklar intravenöz uygulamadan sonra da görülmüştür. Bu bulguların esomeprazolün pozolojisine etkisi yoktur.

Cinsiyet

Oral olarak tek dozluk 40 mg esomeprazol verilmesinden sonra toplam maruziyet, kadınlarda erkeklerden yaklaşık %30 daha yüksektir. Tekrarlanan günde tek dozluk oral uygulamadan sonra cinsiyetler arasında fark görülmemiştir. Benzer farklılıklar intravenöz uygulamadan sonra da görülmüştür. Bu bulguların esomeprazolün pozolojisine etkisi yoktur.

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalarla ilgili çalışma yoktur. Böbreklerin, esomeprazolün kendisinden değil, metabolitlerinin atılımından sorumlu olmasından dolayı, böbrek yetmezliği olan hastalarda esomeprazol metabolizmasının değişmesi beklenmez.

Karaciğer yetmezliği

Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda esomeprazolün metabolizması bozulabilir. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda metabolik hız azalır ve esomeprazolün toplam maruziyeti iki misli artar. Bu nedenle ağır karaciğer yetmezliği olan GÖRH hastalarında günde 20 mg'lık doz aşılmamalıdır. Kanamalı ülseri ve ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda, başlangıç olarak 80 mg bir bolus doz verilmesi, ardından maksimum devamlı intravenöz infüzyon halinde 4 mg/saat'lik hızla 71,5 saat boyunca

uygulama yapılması yeterli olabilir. Günde tek doz kullanım sırasında esomeprazol ve metabolitleri birikme eğilimi göstermez.

Yaşlılar

Esomeprazol metabolizması yaşlılarda anlamlı bir değişiklik göstermez (71-80 yaş).

Pediyatrik popülasyon

Randomize, açık etiketli, çok uluslu, tekrarlanan doz çalışmasında, esomeprazol dört gün boyunca günde bir kez 3 dakikalık süreyle enjeksiyon olarak verilmiştir. Çalışmaya 0-18 yaş arası toplam 59 çocuk hasta dahil edilmiş, bunların 50'si (1-5 yaş arasında 7 çocuk) çalışmayı tamamlamış ve esomeprazolün farmakokinetiği açısından değerlendirilmiştir.

Aşağıdaki tablo pediyatrik hastalarda ve yetişkin sağlıklı bireylerde 3 dakikalık enjeksiyon olarak intravenöz uygulamayı takiben esomeprazole sistemik maruziyeti açıklamaktadır. Tablodaki değerler “geometrik ortalamaâ€� şeklinde yazılmıştır. Yetişkinler için 20 mg'lık doz

30 dakikalık bir infüzyon olarak verilmiştir. C, tüm pediyatrik gruplarda dozdan 5 dakika sonra, 40 mg doz uygulanan yetişkinlerde dozdan 7 dakika sonra ve 20 mg doz uygulanan yetişkinlerde infüzyonun durdurulmasından sonra ölçülmüştür.

Yaş grubu	Doz grubu	EAA (mikromol*saat/L)	C (mikromol/L)
0-1 ay*	0,5 mg/kg (n=6)	7,5 (4,5 – 20,5)	3,7 (2,7 – 5,8)
1-11 ay*	1 mg/kg (n=6)	10,5 (4,5 – 22,2)	8,7 (4,5 – 14)
1-5 yaş	10 mg/kg (n=7)	7,9 (2,9 – 16,6)	9,4 (4,4 – 17,2)
6-11 yaş	10 mg/kg (n=8)	6,9 (3,5 – 10,9)	5,6 (3,1 – 13,2)
	20 mg/kg (n=8)	14,4 (7,2 – 42,3)	8,8 (3,4 – 29,4)
	20 mg/kg (n=6)**	10,1 (7,2 – 13,7)	8,1 (3,4 – 29,4)
12-17 yaş	20 mg/kg (n=6)	8,1 (4,7 – 15,9)	7,1 (4,8 – 9)
	40 mg/kg (n=8)	17,6 (13,1 – 19,8)	10,5 (7,8 – 14,2)
Yetişkinler	20 mg/kg (n=22)	5,1 (1,5 – 11,8)	3,9 (1,5 – 6,7)
	40 mg/kg (n=41)	12,6 (4,8 – 21,7)	8,5 (5,4 – 17,9)

*0 ila 1 aylık yaş grubundaki bir hasta, düzeltilmiş yaşı ile ≥32 tam haftalık ve < 44 tam haftalık olarak tanımlanmıştır, burada düzeltilmiş yaş gestasyonel yaş ile doğduktan sonraki haftaların toplamıdır. 1 ila 11 ay arası yaş grubunda bir hastanın da düzeltilmiş yaşı ≥ 44 tam haftadır.

**Biri muhtemelen CYP2C19 zayıf metabolizörü olan ve diğeri CYP3A4 inhibitörü ile birlikte tedavi edilen iki hasta hariç tutulmuştur.

Model bazlı tahminlere göre, esomeprazolün 10 dakika, 20 dakika ve 30 dakikalık intravenöz uygulamalarını takiben C, tüm yaş ve doz gruplarında dozun 3 dakikalık enjeksiyon olarak uygulandığı durumlarda sırasıyla ortalama %37 ila %49, %54 ila %66 ve %61 ila %72 azalacaktır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel, üreme ve gelişme toksisitesi üzerine geleneksel çalışmalara dayanan klinik dışı veriler insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamaktadır. Klinik çalışmalarda gözlenmeyen ancak hayvanlarda, klinik maruziyet seviyesine benzer uygulamalarda görülen ve klinik kullanımla ilişkili olabilecek advers etkiler aşağıdaki gibidir:

Rasemik karışım ile sıçanlarda yapılan oral karsinojenisite çalışmalarında, mide ECL-hücre hiperplazisi ve karsinoidler görülmüştür. Sıçanlarda görülen bu gastrik etkiler, gastrik asit oluşumunun azalmasına bağlı olan devamlı ve belirgin hipergastrinemidir ve sıçanların gastrik asit sekresyonu inhibitörleri ile uzun süreli tedavisinden sonra görülmektedir. İntravenöz esomeprazol formülasyonunun klinik dışı programında, vazo-iritasyon ile ilgili bir kanıt yoktur, ancak subkütan (paravenöz) uygulama sonrasında uygulama bölgesinde hafif doku enflamasyon reaksiyonu bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.

Deri Kanseri Deri kanseri çok rastlanan bir hastalıktır. Üç ana türü bulunur ;genelde kemirici ülser olarak bilinen bazal hücreli karsinom, yassı hücreli karsinom ve kötü huylu tümör.