REBETOL 200 mg 84 kapsül {Schering-plough} Klinik Özellikler

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1.   Terapötik Endikasyonlar

REBETOL peginterferon alfa-2b [erişkinler] veya interferon alfa-2b’den biri ile [erişkinler, çocuklar (3 yaş ve üzeri), ve adolesanlar] kombine olarak kronik hepatit C tedavisinde endikedir. REBETOL monoterapi şeklinde uygulanmamalıdır.

REBETOL’ün, interferon alfa-2b dışında, diğer interferon formları ile birlikte kullanıldığında veya çocuklarda veya adolesanlarda peginterferon alfa-2b ile kullanımında etkili ve güvenli olduğuna dair bilgi yoktur.

Ayrıntılı bilgi için peginterferon alfa-2b veya interferon alfa-2b prospektüslerine başvurunuz.

Naiv Hastalar

Erişkin hastalar : REBETOL, interferon alfa-2b ile birlikte; daha önce tedavi edilmemiş, karaciğer dekompansasyonu olmayan, ALT seviyesi yüksek, serum HCV- RNA’sı pozitif olan erişkin kronik hepatit C hastalarında endikedir (Bkz. Uyarılar /Önlemler). Bu kombinasyon, aynı zamanda klinik olarak stabil HIV koenfeksiyonu olanlar dahil, naiv hastalarda kullanılır. Söz konusu Peglntron + Rebetol kombinasyonu ayrıca, interferon alfa tedavisine daha önce yanıt vermiş (ALT düzeyleri tedavi sonunda normale dönmüş), ancak daha sonra nüksetmiş hastalarda da endikedir (bkz bölüm 4.4).

Çocuklar ve adolesanlar : REBETOL, karaciğer dekompansasyonu olmayan ve serum HCV-RNA’sı pozitif olan daha önce tedavi edilmemiş kronik hepatit C’li 3 yaş ve üzeri

çocukların ve adolesanların tedavisi için, interferon alfa-2b rejimi ile kombine olarak endikedir. Hepatik enflamasyon ve fibroz gibi hastalık progresyonuna ilişkin kanıtlarla beraber, yanıt için prognostik faktörler, HCV genotipi ve viral yük göz önüne alınarak, olguya göre tedavi kararı verilmelidir. Klinik çalışmalarda pediyatrik bireyler için gözlenen güvenilirlik bulguları ile tedaviden elde edilmesi beklenen yararlar değerlendirilmelidir (Bkz. Uyarılar/Önlemler, Yan Etkiler/Advers Etkiler, Farmakodinamik Özellikler).

Önceki Tedavilerinde Başarısız Olmuş Hastalar

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi kronik hepatit C hastalarının bakımında deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalı ve izlenmelidir.

Uygulanacak doz

REBETOL dozu hastanın vücut ağırlığına göre hesaplanır (Tablo 1). REBETOL Kapsüller günde iki defa (sabah ve akşam) ağızdan yemekle birlikte alınmalıdır.

Erişkin hastalar : REBETOL peginterferon alfa-2b (1,5 mikrogram/kg/hafta) veya interferon alfa-2b (Haftada 3 kez 3 Milyon İnternasyonel Ünite) ile kombinasyon şeklinde kullanılmalıdır. Kombinasyon rejiminin şekli hastanın özelliklerine bağlıdır.
Uygulanacak rejim her hasta için yarar ve güvenilirlik esas alınarak seçilmelidir (Bkz.
Farmakodinamik Özellikler).

Tablo 1 - Kombinasyon tedavisi dozu

a: 2 sabah, 2 akşam b: 2 sabah, 3 akşam c: 3 sabah, 3 akşam d: 3 sabah, 4 akşam

REBETOL Kapsül’ün pegile interferon alfa-2b ile kombine kullanımı : Tedavi süresi - Naiv hastalar

Kalıcı virolojik yanıtın öngörülmesi : Genotip 1 virüs ile enfekte olmuş, 12 hafta sonunda virolojik yanıt elde edilemeyen hastaların kalıcı virolojik yanıt verme olasılıkları oldukça düşüktür. (Bkz. Farmakodinamik Özellikler).

• Genotip 1 : 12 haftalık tedavi sonrasında virolojik yanıt sağlayan hastalarda tedavi, dokuz ay daha sürdürülmelidir (toplam 48 hafta).

Tedavinin 4. haftasında HCV RNA negatif olan ve 24. haftada HCV RNA negatif kalan genotip 1 enfeksiyonu bulunan ve viral yükü düşük (< 600,000 IU/ml) olan hastalarda 24 haftalık tedaviden sonra tedavi kesilebilir veya 24 hafta daha tedaviye devam edilebilir (toplam 48 haftalık tedavi süresi). Ancak, toplam 24 haftalık tedavi süresi, 48 haftalık tedavi süresine göre daha yüksek bir relaps oranıyla bağlantılı olabilir (Bkz. Farmakodinamik Özellikler)

• Genotip 2 veya 3 : HCV/HIV koenfeksiyonu olan ve 48 hafta süreyle tedavi edilmesi gereken hastaların dışında tüm hastaların 24 hafta tedavi edilmesi önerilmektedir.

• Genotip 4 : Genel olarak, genotip 4 ile enfekte olan hastalar tedavisi zor hastalar olarak değerlendirilmekte ve sınırlı çalışma verilerine (n=66) göre genotip 1 hastalarda olduğu gibi tedavi edilmeleri önerilmektedir.

HCV/ HTV koenfeksiyonunun mevcut olması

HCV/HIV koenfeksiyonunun mevcut olduğu hastalarda önerilen tedavi süresi, genotip ne olursa olsun 48 haftadır.

HCV/HIV koenfekte hastalarda, yanıt alınıp almmayacağmın öngörülebilmesi:

12 haftalık tedavi sonunda erken virolojik yanıt elde edilmesinin (viral yükte 2 log azalma kaydedilmesi veya HCV RNA düzeylerinin ölçülemeyecek değerlere inmesinin), kalıcı yanıt alınacağını haber veren bir prediktif faktör olduğu gösterilmiştir. HCV/HIV koenfeksiyonu olan ve Peglntron + Rebetol kombinasyonuyla tedavi edilen hastalarda, uzun süreli yanıt konusundaki negatif öngörü değeri %99 (67/68; çalışma 1) (bkz Farmakodinamik Özellikler); pozitif öngörü değeri %50 (52/104; çalışma 1) olarak gözlenmiştir.

Tedavi Süresi -Yeniden tedavi

Kalıcı virolojik yanıtın öngörülebilirliği: 12. haftada serum HCV-RNA düzeyi ölçüm alt sınırının altında olan tüm nüks vakaları ve tedaviye yanıt vermemiş hastalar; genotipleri ne olursa olsun 48 hafta süreyle tedavi edilmelidir. Tekrar tedavi edilen hastaların 12. haftada virolojik yanıt alınamayanlarında, 48 haftalık tedaviden sonra da kalıcı yanıt elde edilme ihtimali oldukça düşüktür.(Bkz Farmakodinamik özellikler).

REBETOL Kapsül’ün interferon alfa-2b ile kombine kullanımı :

Tedavi süresi: Klinik araştırmalardan alınan sonuçların temelinde, hastaların en az altı ay süreyle tedavi edilmesi önerilmektedir. Hastaların bir yıl süreyle tedavi gördüğü klinik araştırmalar süresince, altı aylık tedavi sonrasında virolojik yanıt gösteremeyen (HCV-RNA alt saptama sınırından düşük) hastaların, kalıcı virolojik yanıt (tedavinin kesilmesinden altı ay sonra HCV-RNA alt saptama sınırından düşük) verme olasılıklarının çok düşük olduğu görüldü.

• Genotip 1: Altı aylık tedavi sonrasında negatif HCV-RNA gösteren hastalarda tedavi, altı ay daha sürdürülmelidir (toplam bir yıl).

• Genotip 1 dışındaki hastalar: Altı aylık tedavi sonrasında negatif HCV-RNA’lı hastalarda, tedavi süresinin bir yıla uzatılması kararı, diğer prognostik faktörler (örn., yaş > 40 yıl, erkek cinsiyet, köprüleşme fibrozisi) göz önüne alınarak verilmelidir.

3 yaş ve üzeri çocuklar ve adolesanlar : Bu popülasyonda yapılan klinik çalışmalarda ribavirin ve interferon alfa-2b 15mg/kg/gün ve haftada 3 kez 3 Milyon İnternasyonel Ünite/m dozlarında uygulanmıştır (Tablo 2). 47 kg’ın altındaki ağırlıkta olan hastalar ya da kapsülleri yutamayan hastalar için ribavirin 40 mg/ml oral solüsyon kısa ürün bilgisine başvurunuz.

REBETOL Kapsüller günde iki defa (sabah ve akşam) ağızdan yemekle birlikte alınmalıdır.

Tablo 2 Vücut ağırlığına bağlı olarak pediyatrik REBETOL dozu

a 1 sabah, 2 akşam b 2 sabah, 2 akşam

Çocuklar ve adolesanlarda tedavi süresi

Genotip 1: Önerilen tedavi süresi bir yıldır. Altı ayda virolojik yanıt vermeyen hastaların kalıcı virolojik yanıt verme olasılıkları çok düşüktür (negatif prediktif değer % 96).
Virolojik yanıt, 12 haftalık tedaviden sonra saptanabilir HCV-RNA’nın bulunmaması olarak tanımlanmıştır. Bu hastalarda tedavi kesilmelidir.

Genotip 2/3: Önerilen tedavi süresi 24 haftadır.

Bir yıllık tedavi ve 6 aylık takip döneminden sonra virolojik yanıtlar genotip 1 için % 36 ve genotip 2/3/4 için % 81’dir.

Bütün hasta gruplarında doz modifikasyonu

REBETOL ile peginterferon alfa-2b ya da interferon alfa-2b kombinasyonu ile tedavi sırasında şiddetli advers reaksiyonlar ya da laboratuvar anormallikleri gelişir ise, her ürünün dozajı, eğer uygun ise, advers reaksiyonlar gerileyinceye kadar modifiye edilir. Klinik araştırmalarda doz modifikasyonu için rehber kurallar geliştirilmiştir (Tablo 3 Doz modifikasyonu rehber kuralları’na bakınız). Tedaviye bağlılığın tedavi sonuçları açısından önemli olabilmesi nedeniyle, doz önerilen standart doza mümkün olduğunca yakın tutulmalıdır. Ribavirin dozundaki azaltmanın etkinlik sonuçları üzerinde göstereceği potansiyel negatif etkisi göz ardı edilemez.

Tablo 3 Doz modifikasyonu rehber kuralları

aminotransferaz

*
.

İkiye bölünmüş dozlarda, sabah ve akşam uygulanır.

Normalin üst sınırı

Özel popülasyonlar

4.3. Kontrendikasyonlar

). Serum kreatinini 2

Karaciğer bozukluğunda kullanım: Ribavirin ve hepatik fonksiyon arasında farmakokinetik bir etkileşim bulunmamaktadır (Bkz. Farmakokinetik Özellikler). Bu nedenle hepatik bozukluğu olan hastalarda doz ayarlanması gerekmez.

Yaşlılarda (> 65 yaş) kullanım: Ribavirin farmakokinetiği üzerinde yaşa bağlı görünür her hangi bir etki bulunmamaktadır. Yine de genç hastalarda olduğu gibi REBETOL tedavisine başlanmadan önce böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesi gerekmektedir (Bkz.
Farmakokinetik Özellikler).

18 yaşın altındaki hastalarda kullanım: REBETOL kapsül veya oral solüsyon interferon alfa-2b ile kombine olarak çocuklarda (3 yaş ve üzeri) ve adolesanlarda kullanılabilir.
Formülasyonun seçimi hastanın özelliklerine bağlıdır (Bkz. Terapötik endikasyonu). Bu hastalarda REBETOL’ün pegile veya interferon alfa-2b dışındaki diğer interferon formları ile kombine kullanımının güvenilirliği ve etkinliği değerlendirilmemiştir.

HCV/HIV ile koenfekte olan hastalar : Nükleozit revers transkriptaz inhibitörü (NRTI) tedavisi ile birlikte ribavirin ve interferon alfa-2b veya peginterferon alfa-2b alan hastalar mitokondriyal toksisite, laktik asidoz ve

4.3. Kontrendikasyonlar

- Ribavirine ya da REBETOL Kapsülün bir bileşenine karşı hipersensitivite.

- Gebe kadınlar (Bkz. Özel Uyarılar ve Özel Kullanım Tedbirleri ve Gebelik ve Laktasyonda Kullanım). Tedaviye başlamadan hemen önce bir negatif gebelik testi raporu alınmadan ribavirin ile tedaviye başlanmamalıdır.

- Emziren kadınlar.

- Önceki altı ay içinde stabil olmayan veya kontrol altında olmayan kalp hastalığı da dahil, önceden mevcut ağır kalp hastalığı (Bkz. Özel Uyarılar ve Özel Kullanım Tedbirleri).

- Kronik böbrek yetmezliği veya kreatinin klerensi < 50 ml/dakika olan ve/veya hemodiyalize bağlı hastalar dahil ağır, düşkünleştirici tıbbi durumlar.

- Dekompanse karaciğer sirozu, ağır karaciğer fonksiyon bozukluğu.

- Hemoglobinopatiler (örn. Talasemi, orak hücreli anemi).

- Sirozu olan, Child-Pugh skoru 6 veya daha yüksek HCV/HIV ile koenfekte hastalarda PegIntron tedavisine başlanması kontrendikedir.

Çocuklar ve adolesanlar:

- Ağır bir psikiyatrik durumun varlığı veya öyküsü, özellikle ağır depresyon, intihar düşünceleri veya intihar girişimi.

Peginterferon alfa-2b veya interferon alfa-2b ile birlikte kullanımdan dolayı

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Psikiyatri ve Santral Sinir Sistemi (SSS): REBETOL ve peginterferon alfa-2b veya interferon alfa-2b kombinasyon tedavisi sırasında ve 6 aylık takip döneminde olmak üzere tedavi kesildikten sonra bile bazı hastalarda özellikle depresyon olmak üzere, ciddi SSS etkileri, intihar düşüncesi ve intihar girişimi gözlenmiştir. Rebetol ve interferon alfa-2b kombinasyonuyla tedavi edilen çocuklarda ve adolesanlarda, tedavi sırasında ve tedaviden sonraki 6 aylık takip döneminde erişkin hastalara kıyasla intihar düşünceleri veya intihar girişimlerinin daha sık olduğu bildirilmiştir (% 2,4’e karşılık % 1). Erişkin hastalarda olduğu gibi, çocuklarda ve adolesanlarda başka psikiyatrik olaylar (örn., depresyon, emosyonel labilite ve somnolans) da meydana gelmiştir. Alfa interferon alan hastalarda gözlenen diğer SSS etkileri agresif davranış ( bazen başkalarına yönelik ), konfüzyon ve mental durum değişikliğidir. Hastalar psikiyatrik bozukluk belirtileri ve semptomları açısından yakından izlenmelidir. Eğer bu gibi semptomlar görülürse bu arzu edilmeyen etkilerin potansiyel ciddiliği, reçeteleyen doktor tarafından akılda tutulmalı ve uygun tedavi yönetimi göz önüne alınmalıdır. Hastalarda klinik depresyon dahil psişik veya SSS problemleri gelişirse hastanın tedavi ve takip

sırasında hekim tarafından dikkatle izlenmesi önerilir. Benzer semptomlar ortaya çıkarsa bu istenmeyen etkilerin potansiyel ciddiyeti hekim tarafından değerlendirilmelidir. Semptomlar devam eder ya da ağırlaşırsa veya intihar düşüncesi tanımlanırsa ribavirin ve peginterferon alfa-2b veya interferon alfa-2b tedavisi kesilmeli, hasta izlenmeli ve gerekirse psikiyatrik müdahalede bulunulmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

)._

Klinik çalışmalara göre ribavirin monoterapi olarak etkili değildir ve REBETOL tek başına kullanılmamalıdır. Kombinasyon tedavisinin güvenilirliği ve etkililiği sadece REBETOL Kapsül’ün peginterferon alfa-2b veya interferon alfa-2b enjeksiyonluk solüsyonun birlikte kullanımıyla gösterilmiştir.

Kronik hepatit C çalışmalarında tüm hastalara, çalışmaya katılmadan önce, karaciğer biyopsisi uygulanmıştır. Fakat bazı durumlarda (ör: genotip 2 ve 3 grubu hastalar) histolojik doğrulama olmaksızın tedavi mümkün olabilir. Güncel tedavi kılavuzları uygulanarak, tedaviden önce karaciğer biyopsisine gerek olup olmadığına karar verilmelidir.

Teratojenik risk

4.6. Gebelik ve laktasyon

da Kullanım).

4.6. Gebelik ve laktasyon

da Kullanım).

4.3. Kontrendikasyonlar

). Tedaviye başlanmadan önce

Kardiyovasküler: Konjestif kalp yetmezliği, miyokard enfarktüsü ve/veya önceden ya da tedavi sırasında varolan aritmi hikayesi olan erişkin hastalar yakından izlenmelidir.
Önceden kardiyak anomalileri olan hastaların tedaviden önce ve tedavi sırasında elektrokardiyogramlarının alınması önerilir. Kardiyak aritmiler (primer olarak supraventriküler) genellikle geleneksel tedaviye cevap verirler, ancak tedavinin kesilmesi gerekebilir. Kardiyak hastalık hikayesi olan çocuklar ve adolesanlara ilişkin veri bulunmamaktadır.

Akut hipersensitivite: Akut bir hipersensitivite reaksiyonu (örn. ürtiker, anjiyoödem, bronkokonstriksiyon, anafilaksi) gelişirse, REBETOL tedavisi derhal kesilmeli ve uygun medikal tedaviye başlanmalıdır. Geçici döküntüler nedeniyle tedavinin kesilmesi gerekmez.

Karaciğer fonksiyonu: Tedavi sırasında anlamlı karaciğer fonksiyon anormallikleri gelişen hastalar yakından izlenmelidir. Karaciğer dekompansasyonunun belirtisi olabilen koagülasyon belirteçlerinde uzama gelişirse tedaviye son verilmelidir.

Çocuklar ve adolesanlara özgü ilave izlemler

Büyüme ve Gelişme: Tedavinin bir yıllık seyri içinde lineer büyüme hızında düşme (ortalama % 9’luk persantil azalması) ve vücut ağırlığı artış hızında düşme (ortalama % 13’lük persantil azalması) olmuştur. Tedaviden sonra 6 aylık takip sırasında bu eğilimlerde genel bir geri dönüş olduğu saptanmıştır. Ancak, uzun-dönemli bir takip çalışmasının ara verilerine göre, tedavinin bitmesinin üzerinden 1 yıldan uzun bir süre geçmesine karşın 84 çocuktan 12’sinde (%14) lineer büyüme hızında > 15 persantillik bir azalma ve bunlardan 5’inde (% 6) > 30 persantillik azalma vardır. Büyüme, gelişme ve cinsel olgunlaşma üzerindeki uzun dönemli etkilere ilişkin veriler mevcut değildir.
Ayrıca, preklinik toksisite sonuçları, Rebetol verilmiş neonat sıçanların büyümesinde minor ve dozla ilişkili bir azalma olduğunu göstermiştir. Bu nedenle çocuk ve gençlerde tedaviye başlamadan önce Rebetol ve interferon alfa-2b dozu değerlendirilmelidir.
Doktor tarafından Rebetol ve interferon alfa-2b kombinasyonu alan çocuklardaki büyümenin izlenmesi tavsiye edilmelidir.

Büyüme, gelişme ve cinsel olgunlaşma üzerindeki uzun dönemli etkilere ilişkin veriler mevcut değildir.

Tiroidin izlenmesi: REBETOL ve interferon alfa-2b ile tedavi edilen çocukların yaklaşık %12’sinde TSH artışı meydana gelmiştir. Diğer bir % 4’ünde ise geçici olarak normalin alt sınırının altına düşme olmuştur. İnterferon alfa-2b tedavisine başlanmadan önce, TSH düzeyleri değerlendirilmeli ve bu sırada saptanan bir tiroid anormalliği konvansiyonel ilaçlarla tedavi edilmelidir. TSH düzeyleri ilaçla normal sınırlar içinde tutulabiliyorsa interferon alfa-2b tedavisine başlanabilir. REBETOL ve interferon alfa- 2b tedavisi sırasında tiroid disfonksiyonu gözlenmiştir. Tiroid anormallikleri saptandığında, hastanın tiroid durumu değerlendirilmeli ve klinik olarak uygun şekilde tedavi edilmelidir. Çocuklar ve adolesanlar tiroid disfonksiyonu bulguları yönünden (örn. TSH ile) 3 ayda bir izlenmelidir.

HCV/HIV Koenfeksiyonu:

Mitokondriyal toksisite ve laktik asidoz:

HIV pozitif olan ve HCV ile de enfekte olmuş, nükleozit revers transkriptaz inhibitörü (NRTI) (özellikle ddl ve d4T) ve birlikte interferon alfa-2b/ribavirin tedavisi alan hastalarda dikkatli olunmalıdır. NRTI rejimi uygulanan HIV pozitif popülasyonda, ribavirin kullanılırken, hastalar mitokondriyal toksisite belirteçleri ve laktik asidoz açısından dikkatle izlenmelidir. Özellikle;

• Mitokondriyal toksisite risk açısından, Rebetol ve didanozinin birlikte uygulanması önerilmemektedir (Bkz. İlaç Etkileşimleri).

• Örtüşen mitokondriyel toksisite riskini sınırlandırmak için, Rebetol ve stavudinin birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır.

Dahası, Rebetol + interferon alfa-2b veya peginterferon alfa-2b kombinasyon tedavileriyle birlikte zidovudin kullanan hastalardaki anemi gelişme riski artmıştır.

HCV ve HIV ile koenfekte olan hastalarda karaciğer dekompansasyonu:

İlerlemiş sirozu olan ve Yüksek Aktiviteli Anti-Retroviral Tedavi (HAART) alan koenfekte hastalar karaciğer dekompansasyonu ve ölüm açısından yüksek risk altında olabilir. Bu hasta alt grubunda tedaviye tek başına veya rebetol ile birlikte alfa interferon eklenmesi riski daha da artırabilir. Didanozin tedavisi ve serum bilirübin düzeylerinin yüksek olması bu gibi hastalardaki başlangıçta mevcut olan ve karaciğerde dekompansasyon riskini artıran faktörlerdendir.

HCV ve HIV ile koenfekte olan, dolayısıyla hem antiretroviral (ARV) tedavi, hem anti- hepatit tedavi gören hastalar, Child-Pugh puanları tedavi sırasında değerlendirilerek, yakından izlenmelidir. Karaciğer dekompansasyonu yönünde ilerleme kaydedilen hastalarda, anti-hepatit tedavi derhal durdurulmalı ve antiretroviral (ARV) tedavisi, yeniden değerlendirilmelidir.

HCV ve HIV ile koenfekte olan hastalarda hematolojik anormallikler:

HCV ve HIV ile koenfekte olan ve peginterferon alfa-2b/rebetol tedavisi ve Yüksek Aktiviteli Anti-Retroviral Tedavi (HAART) uygulanan hastalarda; nötropeni, trombositopeni ve anemi gibi hematolojik anormalliklerin görülme riski, yalnızca HCV ile koenfekte hastalara kıyasla artmış olabilir. Bu hastaların büyük bölümü doz azaltılarak tedavi edilebilir ama söz konusu hasta popülasyonundaki hematolojik parametreler, yakından izlenmelidir (bkz Kullanım Şekli ev Dozu, aşağıdaki “Laboratuvar testleri” ve İstenmeyen Etkiler).

CD4 sayısı düşük olan hastalar:

HCV ve HIV ile koenfekte olan, CD4 sayıları < 200 hücre/^l hastalardaki etkinlik ve güvenilirlik verileri sınırlı olduğundan (N=25); CD4 sayısı düşük olan hastalar dikkatle tedavi edilmelidir.

Her ürün için spesifik toksisitelerin ve peginterferon alfa-2b /rebetol tedavisiyle örtüşen potansiyel toksisitelerin fark ve tedavi edilmesi için, HCV tedavisiyle birlikte kullanılacak olan antiretroviral tedavilerin kısa ürün bilgisine başvurunuz.

Dental ve periodontal bozukluklar: Rebetol ve peginterferon alfa-2b veya interferon alfa-2b kombinasyon terapisi alan hastalarda diş kaybına yol açabilen dental ve periodontal bozukluklar bildirilmiştir. Buna ek olarak Rebetol ve peginterferon alfa-2b veya interferon alfa-2b kombinasyonu ile uzun dönemli tedavi sırasında ağız kuruluğunun dişler ve ağız mukozası üzerinde hasar verici bir etkisi olabilir. Hastalar günde iki defa dişlerini iyice fırçalamalı ve düzenli olarak diş muayenesinden geçmelidir. İlaveten bazı hastalarda kusma meydana gelebilir. Böyle bir reaksiyondan sonra hastaların ağızlarını iyice çalkalamaları tavsiye olunur.

Laboratuvar testleri: Tedaviye başlanmadan önce bütün hastalarda standart hematolojik testler ve kan kimyası (tam kan sayımı ve periferik yayma, trombosit sayımı, elektrolitler, serum kreatinin, karaciğer fonksiyon testleri, ürik asit) yapılmalıdır. Tedaviye başlamadan önce kabul edilebilir bazal değerler aşağıdaki gibidir:

Hemoglobin Erişkin : >12 g/dl (kadınlar), >13 g/dl (erkekler)

Pediyatrik : >11 g/dl (kadınlar), >12 g/dl (erkekler)

Trombositler >100.000/mm3

Nötrofil Sayısı >1.500/ mm3

Bu laboratuvar değerlendirmeleri tedavinin 2 ve 4’üncü haftalarında ve bundan sonra klinik olarak uygun aralarla periyodik olarak yapılmalıdır.

Üreme potansiyeli olan kadın hastalar: Kadın hastalar için tedavi sırasında ve tedaviden sonra 4 ay boyunca her ay ve erkek hastaların eşleri için tedavi sırasında ve tedaviden sonra 7 ay boyunca her ay rutin gebelik testi yapılmalıdır (Bkz. Özel Uyarılar ve Özel Kullanım Tedbirleri).

REBETOL kullanımı sırasında hemolize bağlı olarak ürik asitte artış olabilir. Bu nedenle yatkın hastalarda gut hastalığının gelişme potansiyeli dikkatle izlenmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

In vitro çalışmaların sonuçları insan karaciğer mikrozom preparatlarında ribavirin metabolizmasında sitokrom P450 enzimlerinin rolü olmadığını göstermiştir. Ribavirin sitokrom P450 enzimlerini inhibe etmez. Toksisite çalışmaları ribavirinin karaciğer enzimlerini indüklemediğini göstermiştir. Bu sebeple P450 enzimleri bazında etkileşim potansiyeli minimumdur.

REBETOL ile peginterferon alfa-2b, interferon alfa-2b ve antiasitler dışındaki ilaçlar arasında etkileşim çalışmaları yapılmamıştır.

interferon alfa-2b: Çok-dozlu farmakokinetik çalışmalarda REBETOL ve peginterferon alfa-2b ya da interferon alfa-2b arasında farmakokinetik etkileşim görülmemiştir.

Antasit etkisi: Ribavirin 600 mg’ın magnezyum, aluminyum ve simetikon içeren bir antasit ile birlikte verilmesi, ribavirinin biyoyararlanımını azaltır, EAAtf %14 oranında azalır. Bu çalışmadaki biyoyararlanımdaki azalma muhtemelen ribavirin geçişinde azalma ya da pH değişimine bağlıdır. Bu etkileşimin klinik bir anlamı yoktur.

Nükleozit analogları: Nükleozit analogları tek başlarına veya diğer nükleozitlerle birlikte kullanıldığında laktik asidoz görülmüştür. Farmakolojik olarak, ribavirin pürin nükleozitlerinin fosforile metabolitlerini in vitro artırmaktadır. Bu etki, pürin nükleozit analogları (örneğin didanozin, abakavir) tarafından indüklenen laktik asidoz riskini potansiyalize edebilir.

Rebetol ve didanozinin birlikte uygulanması önerilmemektedir. Mitokondriyal toksisite, özellikle de bazıları ölümcül olan laktik asidoz ve pankreatit olguları bildirilmiştir (Bkz.
Uyarılar/Önlemler).

REBETOL ile herhangi bir etkileşim potansiyeli ilacın uzun yarılanma ömrüne bağlı olarak tedavinin kesilmesinden sonra iki aya kadar (beş ribavirin yarılanma ömrü) sürebilir (Bkz. Farmakokinetik Özellikler).

4.6. Gebelik ve laktasyon

REBETOL’ün gebelik sırasında kullanımı kontrendikedir.

Kadın hastalar: Gebelik kategorisi X’tir. Gebelerde REBETOL kullanılmamalıdır (Bkz. Özel Uyarılar ve Özel Kullanım Tedbirleri ve Kontrendikasyonlar). Kadın hastaların hamile kalmaması konusunda büyük özen gösterilmelidir. REBETOL

tedavisine, tedaviye başlamadan hemen önce bir negatif gebelik testi raporu alınmadan başlanmamalıdır. Çocuk sahibi olma potansiyeli olan kadınlar ve eşleri tedavi süresince ve tedaviden sonra 4 ay boyunca, her biri ayrı ayrı olmak üzere etkin kontrasepsiyon yöntemleri kullanmalıdırlar. Bu süre içerisinde her ay rutin olarak gebelik testi yapılmalıdır (Bkz. Özel Uyarılar ve Özel Kullanım Tedbirleri). Tedavi sırasında ya da tedavinin bitiminden sonra 4 ay içinde gebelik meydana gelirse, hasta ribavirinin fetüs üzerinde oluşturduğu belirgin teratojenik etki konusunda bilgilendirilmelidir.

Erkek hastalar ve eşleri: REBETOL kullanan erkeklerin eşlerinin hamile kalmaması konusunda büyük özen gösterilmelidir (Bkz. Özel Uyarılar ve Özel Kullanım Tedbirleri ve Kontrendikasyonlar). Ribavirin intraselüler olarak birikir ve vücuttan çok yavaş atılır. Spermde bulunan ribavirinin insan embriyosu/fetüsü üzerinde potansiyel teratojenik veya genotoksik bir etkisi olup olmadığı bilinmemektedir. Ribavirin kullanan erkek hastaların eşlerinde, prospektif olarak takip edilen yaklaşık 300 hamilelik ile ilgili veriler genel popülasyonla karşılaştırıldığında, malformasyon riskinde artış ya da herhangibir spesifik malformasyon göstermemiş olsa da, erkek hastalara ve eşlerine ve herbiri için ayrı olmak üzere, ribavirin tedavisi sırasında ve tedaviden sonraki 7 ay boyunca etkin kontrasepsiyon uygulanmalıdır. Eşleri hamile olan erkek hastalara, ribavirinin eşlerine geçişini önlemek için, kondom kullanmaları konusunda talimat verilmelidir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

REBETOL’ün araç ve makina kullanma üzerine etkisi yoktur veya çok azdır. Fakat birlikte kullanılan peginterferon alfa-2b veya interferon alfa-2b’nin etkisi olabilir. Bu nedenle, tedavi sırasında bitkinlik, uyku hali ya da zihin bulanıklığı gelişen hastaların araç ya da makina kullanmaktan kaçınmaları konusunda uyarılmalıdır.

4.8.   istenmeyen etkiler

Erişkin hastalar :

REBETOL Kapsül’ün güvenilirliği daha önce interferon almamış (interferon-naiv hastalar) hastaların incelendiği üç klinik çalışmadan elde edilen veriler doğrultusunda incelenmiştir: İki çalışmada REBETOL+interferon alfa-2b kombinasyonu, bir çalışmada REBETOL+peginterferon alfa-2b kombinasyonu incelenmiştir.

Interferon tedavisinden sonra nüks etmiş ve interferon alfa-2b ile ribavirin tedavisi alan hastalar ya da daha kısa süre tedavi almış hastalar aşağıda tanımlanana göre daha gelişmiş bir güvenilirlik profiline sahiptirler.

Tablo 4’te interferon-naiv hastalara bir yıl boyunca uygulanan tedavi rejimleri ve hasta sayıları verilmektedir. Bu hastalarda bildirilen istenmeyen etkiler Tablo 5’te verilmiştir.

Tablo 4 Doz rejimleri ve hasta sayısı

Tablo 5 Rebetol Kapsül ile birlikte pegile interferon alfa-2b ya da interferon alfa-2b enjeksiyonu almakta olan erişkin hastalarda bildirilen istenmeyen etkiler (%1 - > %10 insidans)

Çok yaygın (> 1/10) - Yaygın (>1/100 ve <1/10) (CIOMS III )

REBETOL ve peginterferon alfa-2b ile tedavi edilen hastaların %30’unda ve REBETOL ve interferon alfa-2b ile tedavi edilen hastaların %37’sinde hemoglobin konsantrasyonlarında düşme gözlenmiştir (>4g/dl). REBETOL’ün hem peginterferon alfa-2b (yalnızca erişkinler) hem de interferon alfa-2b ile kombinasyonunda erişkin hastaların %14’ünde ve çocuklar ve adolesanların % 7’sinde hemoglobin düzeyleri 10g/dl’nin altına düşmüştür.

Anemi, nötropeni ve trombositopeni olaylarının çoğu hafiftir (Dünya Sağlık Örgütü, Evre 1 ve 2). REBETOL ve peginterferon alfa-2b kombinasyonu ile tedavi edilen bazı hastalarda daha ciddi nötropeni gözlenmiştir (Dünya Sağlık Örgütü, Evre 3 : 186 hastanın 39’u [%21]; ve Evre 4 : 186 hastanın 13’ü [%7]). Bu tedavi grubunun %

7’sinde ayrıca Dünya Sağlık Örgütü Evre 3 lökopeni bildirilmiştir.

REBETOL’ün peginterferon alfa-2b veya interferon alfa-2b ile kombine kullanıldığı bir klinik çalışmada bildirilen hayatı tehdit edici psikiyatrik olaylar, intihar düşüncesi (% 1) ve intihar girişimidir (% 0.4). REBETOL’ün pazarlanmasından sonra, psikoz ve halüsinasyon seyrek olarak bildirilmiştir.

REBETOL’ün peginterferon alfa-2b veya interferon alfa-2b ile kombine kullanıldığı klinik çalışmalarda, bazı hastalarda hemolize bağlı olarak ürik asit ve indirekt bilirubin seviyelerinde yükselme gözlenmiş, fakat değerler tedavinin bitiminden 4 hafta sonra normale dönmüştür. Ürik asit seviyeleri yükselmiş bu hastalardan bazılarında klinik gut gelişmiş fakat tedavinin modifiye edilmesine ya da hastanın klinik çalışmadan çıkarılmasına gerek olmamıştır.

REBETOL’ün peginterferon alfa-2b veya interferon alfa-2b ile kombinasyonunun pazarlanmasından sonra aşağıdaki olaylar çok seyrek olarak bildirilmiştir: (<1/10,000):

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları

Aplastik anemi

Sinir sistemi bozuklukları

Konvülsiyon

Gastrointestinal bozukluklar

Pankreatit

Deri ve Subkutan doku bozuklukları

Eritema multiforme, Stevens Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz HCV ve HIV ile koenfekte hastalar

HCV ve HIV ile koenfekte olan ve PegIntron + rebetol kombinasyonu kullanan hastalardaki istenmeyen etkiler (ve mono-enfekte hastalarda bildirilmemiş olan) ve daha

büyük çalışmalardaki insidansı > %5 olan etkiler: oral kandidiasis (%14), edinsel lipodistrofi (%13), CD4 lenfositlerinde azalma (%8 ), iştah azalması (%8 ), gamma- glutamiltransferaz artışı (%5 ), kan amilaz düzeylerinin yükselmesi (%6 ), kan laktik asit düzeylerinin yükselmesi (%5 ), sitolitik hepatit (%6 ), lipaz artışı (%6) ve ekstremite ağrıları (%6).

Mitokondriyal toksisite:

NRTI rejimiyle birlikte mevcut HCV enfeksiyonunun tedavisi amacıyla rebetol kullanan, HIV-pozitif hastalarda mitokondriyal toksisite ve laktik asidoz bildirilmiştir (bkz Uyarılar Önlemler).

HCV ve HIV ile koenfekte olan hastalarda laboratuvar değerleri:

HCV ve HIV ile koenfekte olan hastalarda nötropeni, trombositopeni ve anemi daha sık görülmüştür ama bu toksisitelerin çok büyük bölümü, doz değişikliği yapılarak düzeltilebilmiş ve tedavinin erkenden bırakılmasına nadiren yol açmıştır (bkz Uyarılar Önlemler). PegIntron + Rebetol kombinasyonu kullanan hastalarda hematolojik anormallikler, interferon alfa-2b + rebetol kullanan hastalardakinden daha sık bildirilmiştir. Çalışma 1’de (bkz Farmakodinamik Özellikler), mutlak nötrofil sayısının milimetreküpte 500’in altına, trombosit sayısının yine milimetreküpte 50,000’in altına inmesi şeklindeki hematolojik toksisitenin her ikisi de, PegIntron + rebetol kombinasyonuyla tedavi edilen hastaların %4’ünde (8/194) görülmüştür. Anemi (hemoglobin düzeylerinin <9.4 g/dl olması), PegIntron + Rebetol kombinasyonu kullanan hastaların %12’sinde (23/194) bildirilmiştir.

CD4 lenfositlerinde azalma:

PegIntron + rebetol kombinasyonuyla gerçekleştirilen tedaviye ilk 4 hafta içerisinde, mutlak CD4+ hücre sayısının azalması eşlik etmiş, ancak CD4+ hücresi yüzdesinde azalma görülmemiştir. CD4+ hücre sayısındaki azalma, doz azaltıldığında ya da tedavi durdurulduğunda düzelmiştir. PegIntron’un rebetolle birlikte kombinasyon şeklinde kullanılması, tedavi veya izleme dönemlerinde, HIV viremisinin kontrol altında bulunmasını üzerinde, gözlemlenebilen olumsuz bir etki yaratmamıştır. HCV ve HIV ile koenfekte olan hastalardan CD4+ hücre sayısı < 200/^l’ye inenler hakkındaki güvenilirlik verileri sınırlıdır (N = 25) (bkz Uyarılar Önlemler).

Her ürün için spesifik toksisitelerin ve PegIntron/Rebetol tedavisiyle örtüşen potansiyel toksisitelerin fark edilmesi ve tedavisi için, HCV tedavisiyle birlikte kullanılacak olan antiretroviral tedavilerin kısa ürün bilgilerine bakınız.

Çocuklar ve adolesanlar

Yaşları 3 ile 16 yaş arasında olan 118 çocuk veya adolesanın % 6’sı advers olaylar nedeniyle tedaviyi kesmiştir. Genel olarak, çalışma yapılan sınırlı pediyatrik popülasyondaki advers olay profili, erişkinlerde gözlenene benzer olmakla birlikte, boy (büyüme hızındaki ortalama % 9’luk persantil azalması) ve vücut ağırlığı (ortalama %

13’lük persantil azalması) persantillerinde azalma olarak gözlemlenen büyümenin inhibisyonuyla ilgili pediyatrik spesifik bir kaygı vardır (Bkz. Özel Uyarılar ve Özel Kullanım Tedbirleri). Ayrıca, tedavi sırasında ve tedaviden sonraki 6 aylık takip döneminde erişkin hastalara kıyasla intihar düşüncesi veya girişimleri daha sık bildirilmiştir (% 1’e karşılık % 2.4). Erişkin hastalarda olduğu gibi, çocuklarda ve adolesanlarda başka psikiyatrik advers olaylar da (örn., depresyon, emosyonel labilite ve somnolans) meydana gelmiştir (Bkz. Özel Uyarılar ve Özel Kullanım Tedbirleri).
İlaveten, enjeksiyon yeri reaksiyonları, ateş, iştahsızlık, kusma ve emosyonel labilite çocuklarda ve adolesanlarda erişkin hastalara göre daha sık görülmüştür. En sık olarak anemi ve nötropeni nedeniyle hastaların % 30’unda doz modifikasyonları gerekli olmuştur.

Tablo 6’da, pediyatrik klinik çalışmalarda bildirilen, daha önce erişkinlerde > % 1 sıklıkla bildirilmeyen istenmeyen etkiler sıralanmaktadır. Pediyatrik çalışmalarda > %

10 sıklıkla bildirilen tüm etkiler daha önce erişkinlerde (Tablo 5) bildirilmiştir ve pediyatrik tabloda tekrarlanmamışlardır.

Tablo 6 Pediyatrik klinik araştırmalarda istenmeyen etkiler

(Rebetol + interferon alfa-2b enjeksiyonu ile tedavi edilen hastaların > %1) Çok yaygın (> 1/10) - Yaygın (> 1/100 ve <1/10)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

REBETOL ve peginterferon alfa-2b veya interferon alfa-2b kombinasyonu ile yapılan klinik çalışmalarda bildirilen maksimum aşırı doz 10 g REBETOL (50 x 200 mg kapsül) ve 39 Milyon İnternasyonel Ünite interferon alfa-2b’dir (her biri 3 Milyon İnternasyonel Ünite olan 13 subkutan enjeksiyon). Bu doz, intihar girişiminde bulunan bir hasta tarafından bir günde alınmıştır. Hasta acil odasında iki gün süreyle gözetim altında tutulmuş, bu süre içinde aşırı doza bağlı bir advers olay saptanmamıştır.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.

Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.