5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Psikoleptikler, diğer antipsikotikler ATC kodu: N05AX15

Etki mekanizması:

Kariprazinin etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Bununla birlikte, kariprazinin terapötik etkisinin, dopamin D, D(Kdeğerleri sırasıyla 0,085-0,3 nM'ye karşı 0,49-0,71 nM) ve serotonin 5-HTreseptörlerindeki parsiyel agonist aktivite (Kdeğerleri 1,4-2,6 nM) ile serotonin 5-HT, 5-HTve histamin Hreseptörleri (sırasıyla (Kdeğerleri 0,58-1,1 nM, 18,8 nM ve 23,3 nM) üzerindeki antagonist aktivitenin bir kombinasyonuna bağlı olduğu düşünülmektedir. Kariprazin serotonin 5-HTve adrenerjik α-1 reseptörlerine (sırasıyla Kdeğerleri 134 nM ve 155 nM) düşük afiniteye sahiptir. Kariprazinin kolinerjik muskarinik reseptörlere (IC> 1000 nM) karşı kayda değer bir afinitesi yoktur. Kariprazinin iki ana metaboliti olan desmetil-kariprazin ve didesmetil-kariprazin, ana ilaçla benzer in vitro reseptör bağlanma ve fonksiyonel aktivite profiline sahiptir.

Farmakodinamik etkiler:

İn vivo yapılan klinik dışı çalışmalar, kariprazinin farmakolojik olarak etkili dozlarda Dreseptör işgal oranının Dreseptörlerine benzer olduğunu göstermiştir. 15 gün boyunca terapötik doz aralığı içinde şizofreni hastalarında beyin dopamin Dve Dreseptörlerinin doza bağlı bir doluluk oranı söz konusudur (daha yüksek Dekspresyonu olan bölgelerde tercihli doluluk).

Şizofreni veya şizoaffektif bozukluğu olan hastalarda kariprazinin QT aralığı üzerindeki etkileri değerlendirilmiştir.

Başlangıçta ve kararlı-durumda on iki saatlik bir süre içinde 129 hastadaki elektrokardiyografik değerlendirmeler Holter monitöründen türetilen verilerle sağlanmıştır. Supraterapötik dozlarda (9 mg/gün veya 18 mg/gün) QT aralığında herhangi bir uzama tespit edilmemiştir. Kariprazin ile tedavi edilen hiçbir hastada QTc, başlangıçtan itibaren ≥ 60 ms'yi aşmamış veya herhangi bir hastada> 500 ms'den fazla bir QTc tespit edilmemiştir.

Klinik etkililik

Kısa süreli kullanımda etkililik

Akut şizofreninin tedavisinde kariprazinin etkililiği 18 ila 60 yaş arasında 1.754 hastanın dahil edildiği üç çok merkezli, çok uluslu, randomize, çift kör, plasebo kontrollü 6 haftalık çalışmalarda incelenmiştir. Tüm akut şizofreni çalışmalarında primer sonlanım noktası Pozitif ve Negatif Sendrom Ölçeği (PANSS) toplam skorunda başlangıçtan 6. haftaya değişiklikleri ve ikincil sonlanım noktası ise tüm Klinik Global İzlenimler-Şiddet (CGI-S) skorunda başlangıçtan 6. haftaya kadar olan değişiklikler olmuştur. Test duyarlılığı için 1,5 mg, 3 mg ve 4,5 mg kariprazin ve 4 mg risperidon sabit dozlarının kullanıldığı çok uluslu bir plasebo kontrollü çalışmada, tüm kariprazin dozları ve aktif kontrol, plaseboya kıyasla hem birincil hem de ikincil sonlanım noktalarında istatistiksel olarak anlamlı iyileşmeler göstermiştir. Analiz duyarlılığı için 3 mg ve 6 mg kariprazin ve 10 mg aripiprazolün sabit dozlarını kullanan başka bir çok uluslu plasebo kontrollü çalışmada hem kariprazin dozları hem de aktif kontrol, plaseboya kıyasla hem birincil hem de ikincil sonlanım noktalarında istatistiksel olarak anlamlı iyileşmeler göstermiştir. Kariprazinin 3-6 mg ve 6-9 mg sabit/esnek dozlarının kullanıldığı üçüncü çok uluslu bir plasebo kontrollü çalışmada, her iki kariprazin doz grubu plaseboya kıyasla hem birincil hem de ikincil sonlanım noktalarında istatistiksel olarak anlamlı iyileşmeler göstermiştir.

Birincil sonuç parametresinin sonuçları aşağıdaki Tablo 1'de özetlenmiştir. İkincil sonuç

parametresi (CGI) ve ek sonlanım noktaları için sonuçlar birincil sonlanım noktasını desteklemektedir.

Tablo 1. Şizofreninin Akut Alevlenmeleri Çalışmalarında PANSS Toplam Puanında Başlangıçtan 6. Haftaya Değişim- ITT Popülasyonu

	Başlangıç Ortalama ± SD	LS Ortalama değişim (SE)	Plaseboya karşı tedavi farkı (%95 GA)	P-değeri
PANSS toplam (MMRM)
RGH-MD-16 (n=711)
Plasebo	97,3 ± 9,22	–13,29 (1,82)	—	—
Kariprazin 1,5 mg/gün	97,1 ± 9,13	–21,27 (1,77)	–7,97 (–12,94, –3,01)	0,0017
Kariprazin 3 mg/gün	97,2 ± 8,66	–21,45 (1,74)	–8,16 (–13,09, –3,22)	0,0013
Kariprazin 4,5 mg/gün	96,7 ± 9,01	–23,77 (1,74)	–10,48 (–15,41, –5,55)	< 0,0001
Risperidon 4 mg/gün	98,1 ± 9,50	–29,27 (1,74)	–15,98 (–20,91, –11,04)	< 0,0001*
RGH-MD-04 (n=604)
Plasebo	96,5 ± 9,1	–14,3 (1,5)	—	—
Kariprazin 3 mg/gün	96,1 ± 8,7	–20,2 (1,5)	–6,0 (–10,1, –1,9)	0,0044
Kariprazin 6 mg/gün	95,7 ± 9,4	–23,0 (1,5)	–8,8 (–12,9, –4,7)	< 0,0001
Aripiprazol 10 mg/gün	95,6 ± 9,0	–21,2 (1,4)	–7,0 (–11,0, –2.9)	0,0008*
RGH-MD-05 (n=439)
Plasebo	96,6 ± 9,3	–16,0 (1,6)	—	—
Kariprazin 3-6 mg/gün	96,3 ± 9,3	–22,8 (1,6)	–6,8 (–11,3, –2,4)	0,0029
Kariprazin 6-9 mg/gün	96,3 ± 9,0	–25,9 (1,7)	–9,9 (–14,5, –5,3)	< 0,0001

GA = güven aralığı; ITT = tedavi amaçlı ; LS ortalaması = en küçük kareler ortalaması; PANSS = Pozitif ve Negatif Sendrom Ölçeği.

* plaseboya kıyasla

Uzun süreli kullanımda etkililik

Kariprazinin antipsikotik etkiyi sürdürmedeki etkililiği, uzun süreli bir randomize geri-çekme klinik çalışmada araştırılmıştır. Toplamda, akut şizofreni semptomları olan 751 hastaya 20 hafta boyunca 3-9 mg/gün dozda kariprazin verilmiştir; bu hastaların 337'si 3 veya 6 mg/gün doz aralığında kariprazin kullanmıştır. Stabilize hastalar daha sonra çift kör bir şekilde 72 haftaya kadar sabit dozlarda 3 veya 6 mg kariprazin (n = 51) veya plasebo (n = 51) alacak şekilde randomize edilmişlerdir. Çalışmanın birincil sonlanım noktası nüksetme zamanı olarak belirlenmiştir. Çalışmanın sonunda, plasebo ile tedavi edilen hastaların %49'una karşı, kariprazin ile tedavi edilen hastaların %21,6'sında şizofrenik semptom nüksü görülmüştür. Bu nedenle kariprazin grubunda nüks süresi (92'ye karşı 326 gün-25. persentile göre) plasebo grubuna göre anlamlı ölçüde daha uzun bulunmuştur (p = 0,009).

Ağırlıklı olarak şizofreninin negatif semptomlarındaki etkililik

Kariprazinin baskın olarak şizofreninin negatif semptomlarının tedavisindeki etkililiği 26 haftalık, çok merkezli, çift kör ve aktif kontrollü bir klinik çalışmada araştırılmıştır. Kariprazin

(doz aralığı 3-6 mg, hedef doz 4,5 mg), şizofreninin persistan, baskın negatif semptomları olan hastalarda (n = 461) risperidona (doz aralığı 3-6 mg, hedef doz 4 mg) kıyasla karşılaştırılmıştır. Hastaların %86'sı 55 yaşın altında, %54'ü erkek hastalardır.

Persistan baskın negatif semptomlar, yüksek düzeyde negatif semptomlar ve düşük düzeyde pozitif semptomlar ile en az 6 aylık bir süre boyunca devam eden semptomlar olarak tanımlanmıştır [(negatif semptomlar için PANSS faktör skoru ≥24, en az 3 PANSS maddesinin 2'sinde skor ≥ 4 (N1: düz etki, N4: avolisyon ve N6: konuşma fakirliği) ve pozitif semptomlar için PANSS faktör skoru ≤ 19]. Orta ve şiddetli depresif belirtiler ve klinik olarak anlamlı parkinsonizm gibi ikincil negatif belirtileri olan hastalar (EPS) hariç tutulmuştur.

Hem kariprazin hem de risperidon ile tedavi edilen hasta grupları, birincil etkililik parametresi negatif semptomlar için PANSS faktör toplam skoru (PANSS-FSNS) başlangıca göre değişimde istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme göstermiştir (p<0,001). Ancak, 14. haftadan itibaren risperidona karşı kariprazin lehine istatistiksel olarak anlamlı bir fark (p=0,002) gözlenmiştir (Tablo 2).

Hem kariprazin hem de risperidon ile tedavi edilen hasta grupları, ikincil etkililik parametresi Kişisel ve Sosyal Performans (PSP) toplam skoru için başlangıca göre değişimde istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme göstermiştir (p<0,001). Ancak, 10. haftadan itibaren risperidona karşı kariprazin lehine istatistiksel olarak anlamlı bir fark (p<0,001) gözlenmiştir (Tablo 2). Klinik Global İzlenim Şiddeti (p = 0,005) ve İyileştirme (p <0,001) ölçeklerinin yanı sıra PANSS-FSNS yanıt oranları (26. haftada PANSS FSNS ≥%30 iyileşme; p=0,003) üzerindeki farklılıklar, birincil ve ikincil etkililik parametreleri üzerinde destekleyici bulunmuştur.

Tablo 2 RGH-188-005 Çalışma sonuçları

Etkililik parametresi	Kariprazin LS ortalaması	Risperidon LS ortalaması	Tahmini tedavi farkı	%95 GA	p-değeri
Başlangıç PANSS-FSNS	27,8	27,5	-	-	-
26. hafta PANSS-FSNS	18,5	19,6	-	-	-
Başlangıçtan 26. haftaya kadar PANSS-FSNS‘de değişiklik	-8,9	-7,4	-1,5	-2,4; -0,5	0,002
Başlangıçta toplam PSP	48,8	48,2	-	-	-
26. hafta toplam PSP	64,0	59,7	-	-	-
Başlangıçtan 26. haftaya kadar Toplam PSP'de değişiklik	14,3	9,7	4,6	2,7; 6,6	<0,001

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Kariprazinin farmakolojik olarak aktif ve kariprazin ile benzer etkililiğe sahip iki metaboliti vardır, desmetil kariprazin (DCAR) ve didesmetil kariprazin (DDCAR). Toplam kariprazin (kariprazin + metabolitleri/DCAR ve DDCAR) maruziyeti, günlük dozun ~ 1 haftasında kararlı durum maruziyetinin %50'sine yaklaşırken, 3 haftada kararlı durumun %90'ına ulaşmıştır. Kararlı durumda

DDCAR'a maruz kalma, kariprazine göre yaklaşık iki ila üç kat daha yüksek iken DCAR'a maruziyet, kariprazin maruziyetinin yaklaşık %30'udur.

Emilim:

Kariprazinin mutlak biyoyararlanımı bilinmemektedir. Kariprazin oral uygulamadan sonra iyi emilir. Çok dozlu uygulamayı takiben, kariprazin ve ana aktif metabolitler için pik plazma konsantrasyonları genellikle dozdan yaklaşık 3-8 saat sonra ortaya çıkar.

Yüksek yağlı bir yemekle (900 ila 1000 kalori) tek doz 1,5 mg kariprazin uygulanması, kariprazinin veya ana aktif metabolitlerinin Cveya EAA'sını önemli ölçüde etkilememiştir. (EAA%12 artmış, Ctok karnına alımda aç karnına alım karşısında <%5 azaldı). Yiyeceklerin DCAR ve DDCAR metabolitlerinin maruziyeti üzerindeki etkisi de minimaldir.

Kariprazin, yiyecekle birlikte veya yemeksiz olarak uygulanabilir.

Dağılım:

Bir popülasyon farmakokinetik analizine dayanarak, zahiri merkezi dağılım hacmi (V/F), kariprazin için 916 L, DCAR için 475 L ve DCCAR için 1568 L olarak tespit edilmiş olup kariprazin ve ana aktif metabolitlerinin geniş bir şekilde dağıldığını göstermektedir. Kariprazin ve ana aktif metabolitleri plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanmaktadır (Kariprazin %96-%97, DCAR

%94-97% ve DDCAR için %92- 97)).

Biyotransformasyon:

Kariprazinin metabolizması demetilasyon (DCAR ve DDCAR), hidroksilasyon (hidroksi kariprazin, HCAR) ve bir demetilasyon ve hidroksilasyon (hidroksi desmetil kariprazin, HDCAR ve hidroksi didesmetil kariprazin, HDDCAR) kombinasyonunu içerir. HCAR, HDCAR ve HDDCAR metabolitleri daha sonra bunlara karşılık gelen sülfat ve glukuronid konjügatlarına biyotransforme edilir. İlave bir metabolit, desdiklorofenil piperazin kariprazin (DDCPPCAR) asidi, kariprazinin dealkilasyonu ve bunu takip eden oksidasyonu ile üretilir.

Kariprazin CYP3A4 ve daha az bir ölçüde CYP2D6 ile DCAR ve HCAR'a metabolize olur. DCAR, CYP3A4 tarafından ve daha az bir ölçüde CYP2D6 tarafından DDCAR ve HDCAR'a metabolize edilir. DDCAR, CYP3A4 tarafından HDDCAR'a metabolize edilir.

Kariprazin ve ana aktif metabolitleri P-glikoprotein (P-gp), organik anyon taşıyan polipeptit 1B1 ve 1B3'ün (OATP1B1 ve OATP1B3) ve meme kanseri direnç proteini (BCRP) substratları değildir. Bu, kariprazinin; P-gp, OATP1B1, OATP1B3 ve BCRP inhibitörleri ile etkileşiminin olası olmadığını göstermektedir.

Eliminasyon:

Kariprazinin ve ana aktif metabolitlerinin eliminasyonu esas olarak hepatik metabolizma ile gerçekleşmektedir. Şizofreni hastalarına 12,5 mg/gün kariprazin verilmesinden sonra, dozun

%20,8'i kariprazin ve metabolitleri şeklinde idrarla atılmıştır.

Değişmemiş kariprazin, idrarda dozun %1,2'si ve dışkıda dozun %3,7'si ile atılır.

Ortalama terminal yarılanma ömrü (kariprazin ve DCAR için 1 ila 3 gün ve DDCAR için 13 ila 19 gün), kararlı durum plazma konsantrasyonuna ulaşma veya tedavinin kesilmesinden sonra plazmadaki düşüşe ulaşma süresinin belirleyicisi değildir. Kariprazin ile tedavi edilen hastaların

yönetimi için, işlevsel yarı ömür terminal yarı ömürden daha önemlidir. İşlevsel (fonksiyonel) yarı ömür, kariprazin ve DCAR için ~ 2 gün, DDCAR için 8 gün olup toplamda kariprazin için ~ 1 hafta olarak kabul edilir. Toplam kariprazin plazma konsantrasyonu, doz kesildikten veya kesintiye uğratıldıktan sonra tedricen azalacaktır. Kariprazinin toplam plazma konsantrasyonu ~ 1 hafta içinde %50 azalır ve toplam kariprazin konsantrasyonunda %90'dan fazla düşüş ~ 3 hafta içinde ortaya çıkar.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Tekrarlı dozlardan sonra kariprazinin ve iki ana aktif metaboliti olan desmetil kariprazin (DCAR) ve didesmetil kariprazinin (DDCAR) plazma maruziyeti, 1,5 ila 6 mg terapötik doz aralığında dozla orantılı bir şekilde artmaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği

Popülasyon farmakokinetik modelleme, normal böbrek fonksiyonu (kreatinin klerensi, CrCl≥90 mL/dak) ve hafif (CrCl 60 ila 89 mL/dak) ve orta derecede (CrCl 30 ila 59 mL/dakika) böbrek yetmezliği dahil olmak üzere farklı böbrek fonksiyon seviyelerine sahip kariprazin tedavisindeki şizofreni klinik programına kayıtlı hastalardan alınan veriler kullanılarak yapılmıştır. Bu çalışmalarda kariprazinin plazma klerensi ile kreatinin klerensi arasında anlamlı bir ilişki bulunamamıştır.

Kariprazin şiddetli (CrCl <30 mL/dak) böbrek yetmezliği olan hastalarda değerlendirilmemiştir (bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği

Değişen derecelerde karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh Sınıf A ve B) 2 kısımdan oluşan (tek doz 1 mg kariprazin [Kısım A] ve 14 gün süresince günlük 0,5 mg doz kariprazin [Kısım B]) bir çalışma yapılmıştır. Sağlıklı deneklerle karşılaştırıldığında, hafif veya orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda gerek 1 mg tek doz ve gerekse 14 gün süresince günde bir defa 0,5 mg doz alımını takiben kariprazin için %25'e kadar daha yüksek maruziyet (Cve EAA) değerleri elde edilirken, majör aktif metabolitleri desmetil kariprazin ve didesmetil kariprazin için %45 daha düşük maruziyet verileri elde edilmiştir.

Toplam aktif bileşenlere (CAR + DCAR + DDCAR) maruz kalma (EAA ve C), bağlanmamış + bağlı konsantrasyonlar göz önünde bulundurulduğunda sağlıklı kişilerle karşılaştırıldığında sırasıyla hafif veya orta şiddette karaciğer yetmezliğinde %21-22 ve %13-15 azalmış; bağlı olmayan toplam bileşen için çoklu doz kariprazin sonrasında hafif derecede ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda sırasıyla %12-13 oranında düşüş ile %20-25 oranında bir artış hesaplanmıştır.

Kariprazin ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh Sınıf C) değerlendirilmemiştir (bkz. Bölüm 4.2).

Yaş, cinsiyet ve ırk

Popülasyon farmakokinetik (FK) analizinde, FK parametrelerinde (kariprazin ve ana aktif metabolitlerinin toplamının EAA ve Cdeğerleri) yaş, cinsiyet ve ırka dayalı klinikte anlamlı herhangi bir farklılık saptanmamıştır. Bu analiz yaşları 50-65 arasında 536 hastanın da dahil olduğu farklı ırktan 2844 hastayı kapsamıştır. Bu 2844 hastanın 933'ünü kadınlar oluşturmuştur (bkz. Bölüm 4.2). 65 yaş üzeri yaşlı hastalarda veriler sınırlıdır.

Sigara kullanımı

Kariprazin bir CYP1A2 substratı olmadığından sigara içmenin kariprazinin farmakokinetiği üzerinde bir etkisinin olması beklenmemektedir.

Kariprazinin diğer tıbbi ürünleri etkileme potansiyeli

Kariprazin ve ana aktif metabolitleri CYP1A2, CYP2B6 ve CYP3A4 enzimlerini indüklememiş ve

in vitro olarak CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP219, CYP2D6, CYP2E1 ve

CYP3A4 inhibitörü gibi davranmamıştır. Kariprazin ve ana aktif metabolitleri, in vitro OATP1B1, OATP1B3, BCRP, organik katyon taşıyıcı 2 (OCT2) ve organik anyon taşıyıcıları 1 ve 3'ün (OAT1 ve OAT3) inhibitörü değildir. DCAR ve DDCAR taşıyıcı P-gp inhibitörü olmazken, kariprazinin bağırsaklarda bir P-gp inhibitörü olduğu belirlenmiştir (bkz. Bölüm 4.5).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Asperger Sendromu Asperger sendromu, otistik gurubun bir bölümü olan bir özürdür. Bu genelde, gurubun daha ”yüksek” tarafında yer aldığı düşünülen kişilere uygun bir tanıdır.

Ağız Kanseri Ağız kanserinin en yaygın türleri, dudak, dil, dişetidir. Nadiren yanak içi veya damak bölgelerini de içine alır.