4.   KLÝNÝK ÖZELLÝKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

RATEBÝR, prednizolon ile birlikte aþaðýdaki durumlarýn tedavisinde endikedir:

Hormonal tedaviye duyarlý ancak kemoterapi için uygun olmayan* metastatik prostat kanserli hastalarda progresyona kadar;

4.2. Pozoloji ve uygulama þekli

Pozoloji, uygulama sýklýðý ve süresi:

Bu týbbi ürün uygun bir saðlýk mesleði mensubu tarafýndan reçete edilmelidir.

RATEBÝR günde tek seferde 1.000 mg (dört adet 250 mg tablet) olarak yutulmalý ve yiyeceklerle birlikte alýnmamalýdýr (uygulama þekli bölümüne bakýnýz). RATEBÝR'in yiyeceklerle birlikte alýnmasý ilaca sistemik maruziyeti arttýrýr (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.2).

Prednizolon dozu

RATEBÝR, metastatik hormona duyarlý prostat kanserli hastalarda günde 5 mg prednizolon ile birlikte kullanýlýr.

RATEBÝR, metastatik kastrasyona dirençli prostat kanserli hastalarda günde 10 mg prednizolon ile birlikte kullanýlýr.

Cerrahi kastrasyon uygulanmamýþ hastalarda tedavi sýrasýnda luteinizan hormon serbestleyici hormon (LHRH) analoðu ile týbbi kastrasyona devam edilmelidir.

Önerilen izlem

RATEBÝRile tedaviye baþlamadan önce serum transaminaz düzeyleri ölçülmelidir; tedavinin ilk üç ayýnda iki haftada bir, daha sonra ayda bir bu testler tekrarlanmalýdýr. Hastalar kan basýncý, serum potasyumu ve sývý retansiyonu açýsýndan aylýk olarak izlenmelidir. Bununla birlikte, konjestif kalp yetmezliði açýsýndan anlamlý bir risk taþýyan hastalar tedavinin ilk 3 ayý boyunca iki haftada bir, daha sonra ise ayda bir kere izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Daha önceden hipokalemisi olan ya da RATEBÝR tedavisi sýrasýnda hipokalemi geliþen hastalarda, hastanýn potasyum düzeyinin 4.0 mM ve üzerinde tutulmasý deðerlendirilmelidir.

Hipertansiyon, hipokalemi, ödem ve diðer mineralokortikoid dýþý toksisiteler dahil olmak üzere, Derece 3 ve üzerinde toksisite geliþen hastalarda, tedavi durdurulmalý ve uygun týbbi tedaviye baþlanmalýdýr. Toksisite semptomlarý Derece 1 ya da baþlangýç düzeyine dönünceye kadar RATEBÝR tedavisine yeniden baþlanmamalýdýr.

RATEBÝR veya prednizolonun günlük dozunun alýnmasýnýn unutulmasý durumunda, tedaviye ertesi gün olaðan günlük dozla devam edilmelidir.

Uygulama þekli:

RATEBÝR aðýzdan alýnýr.

Tabletler günde bir kez aç karnýna tek doz olarak alýnmalýdýr. RATEBÝR, yemek yedikten en az iki saat sonra alýnmalý ve RATEBÝR'i aldýktan sonra en az bir saat boyunca yemek yenmemelidir. RATEBÝR tabletleri bütün olarak suyla yutulmalýdýr.

Özel popülasyonlara iliþkin ek bilgiler:

Hepatotoksisite

RATEBÝR tedavisi sýrasýnda hepatotoksisite geliþen hastalarda (alanin aminotransferaz [ALT] veya aspartat aminotransferaz [AST] düzeylerinin normal kabul edilen üst sýnýrýn 5 katýndan fazla yükselmesi) tedavi hemen durdurulmalýdýr (bkz. Bölüm 4.4). Karaciðer fonksiyon testleri tedaviye baþlamadan önceki baþlangýç deðerlerine döndükten sonra tedaviye azaltýlmýþ dozla

günde 500 mg (iki tablet) olarak baþlanabilir. Tedaviye yeniden baþlanan bu hastalarda serum transaminaz düzeyleri, tedavinin ilk üç ayýnda iki haftada bir, daha sonra ise ayda bir ölçülmelidir. Azaltýlmýþ 500 mg'lýk günlük dozla da hepatotoksisite tekrarlarsa, tedavi tümüyle kesilmelidir.

Tedavinin herhangi bir döneminde aðýr hepatotoksisite geliþmesi durumunda (ALT ya da AST düzeylerinin normal kabul edilen üst sýnýrýn 20 katý kadar yükselmesi) tedaviye hemen son verilmeli ve RATEBÝR ile yeniden tedavi uygulanmamalýdýr.

Karaciðer yetmezliði:

Önceden hafif þiddette karaciðer bozukluðu olan hastalarda (Child-Pugh Sýnýf A) doz ayarlamasýna gerek yoktur.

Orta þiddette karaciðer yetmezliðinin (Child Pugh sýnýf B), abirateron asetatýn oral yoldan tek doz halinde 1.000 mg alýnmasý sonrasý abiraterona sistemik maruziyeti yaklaþýk dört kat arttýrdýðý gösterilmiþtir (bkz. Bölüm 5.2). Orta þiddette veya aðýr karaciðer yetmezliði (Child- Pugh sýnýf B veya C) olan hastalarda abirateron asetatýn birden fazla dozunun klinik güvenlilik ve etkililiðini gösteren bir veri bulunmamaktadýr. Bu tür hastalarda doz ayarlamasý öngörülemez. RATEBÝR kullanýmý faydanýn olasý riskten açýkça aðýr bastýðý, orta þiddette karaciðer yetmezliðine sahip hastalarda dikkatle deðerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2). RATEBÝR þiddetli karaciðer yetmezliði olan hastalarda kullanýlmamalýdýr (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.2).

Böbrek yetmezliði:

Böbrek yetmezliði olan hastalarda doz ayarlamasýna gerek yoktur (bkz. Bölüm 5.2). Ancak prostat kanserli aðýr böbrek yetmezliði olan hastalarda klinik deneyim bulunmamaktadýr. Bu tür hastalarda dikkatli olunmasý tavsiye edilmektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda prostat kanseri görülmediði için RATEBÝR'in çocuklarda ve adolesanlarda kullanýmý bulunmamaktadýr.

Geriyatrik popülasyon:

Yaþlý hastalarda herhangi bir doz ayarlamasý gerekmemektedir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Abirateron asetata veya Bölüm 6.1'de listelenen herhangi bir yardýmcý maddeye karþý aþýrý duyarlýlýk varsa,

4.4. Özel kullaným uyarýlarý ve önlemleri

Mineralokortikoid fazlalýðýna baðlý hipertansiyon, hipokalemi, sývý retansiyonu ve kalp yetmezliði

RATEBÝR, CYP17 inhibisyonu sonucunda (bkz. Bölüm 5.1) mineralokortikoid düzeylerindeki artýþa baðlý olarak hipertansiyon, hipokalemi ve sývý retansiyonuna (bkz. Bölüm 4.8) yol açabilir. RATEBÝR ile birlikte kortikosteroid uygulanmasý, adrenokortikotropin hormon (ACTH) salgýlanmasýný baskýlayarak bu advers etkilerin görülme sýklýðý ve þiddetinde bir azalma saðlar. Kan basýncýnýn yükselmesi, hipokalemi (örneðin kardiyak glikozidleri kullanan hastalar) veya sývý retansiyonu (örneðin kalp yetmezliði olan hastalar), aðýr veya stabil olmayan anjina pektoris, yakýn zamanda miyokard enfarktüsü veya ventriküler aritmi ve aðýr böbrek yetmezliði nedeniyle altta yatan týbbi durumu risk altýna girebilecek hastalar tedavi edilirken dikkatli olunmalýdýr.

RATEBÝR kardiyovasküler hastalýk öyküsü olan hastalarda dikkatle kullanýlmalýdýr. Hipertansiyonu kontrol altýna alýnamayan, miyokard enfarktüsüyle ortaya çýkmýþ klinik açýdan anlamlý kalp hastalýðý olan, son 6 ayda arteriyel trombotik olay geçirmiþ olan, aðýr ya da unstabil anjinasý olan, New York Kalp Cemiyeti (NYHA) Sýnýf III ve IV kalp yetmezliði olan (Çalýþma 301) ya da Sýnýf II'den IV'e kalp yetmezliði (çalýþma 3011 ve 302) olan ya da kardiyak ejeksiyon fraksiyonu %50'nin altýnda olan hastalar Faz 3 çalýþmalara dahil edilmemiþtir. Medikal terapi gerektiren atriyal fibrilasyonu veya diðer kardiyak aritmisi olan hastalar çalýþma 3011 ve 302'den çýkarýlmýþtýr. Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) %50'nin altýnda olan hastalar ya da New York Kalp Cemiyeti (NYHA) Sýnýf III ve IV kalp yetmezliði olan (Çalýþma 301'de) ya da NYHA Sýnýf II'den IV'e kalp yetmezliði (çalýþma 3011 ve 302) olan hastalarda güvenlilik deðerlendirilmemiþtir (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).

Konjestif kalp yetmezliði açýsýndan anlamlý risk taþýyan hastalarýn tedavi edilmesinden önce (örneðin, kalp yetmezliði, kontrol altýna alýnamayan hipertansiyon ya da iskemik kalp hastalýðý gibi kalp olaylarý), kalp fonksiyonunun bir deðerlendirmesinin yapýlmasý düþünülmelidir (örneðin, ekokardiyogram). RATEBÝR ile tedaviden önce, kalp yetmezliði tedavi edilmeli ve kalp fonksiyonu mümkün olan en iyi düzeye çýkarýlmalýdýr. Hipertansiyon, hipokalemi ve sývý retansiyonu düzeltilmeli ve kontrol altýna alýnmalýdýr. Tedavi sýrasýnda, 3 ay süreyle 2 haftada bir ve daha sonra ayda bir kere olmak üzere kan basýncý, serum potasyum, sývý retansiyonu (kilo artýþý, periferik ödem) ve diðer konjestif kalp yetmezliði bulgu ve belirtileri izlenmeli ve anormallikler düzeltilmelidir. Abirateron asetat ile iliþkili hipokalemi görülen hastalarda QT uzamasý gözlenmiþtir. Kalp fonksiyonunda klinik olarak anlamlý bir azalma olmasý durumunda, kalp fonksiyonu klinik endikasyona göre deðerlendirilmeli, uygun tedavi baþlatýlmalý ve RATEBÝR tedavisinin kesilmesi deðerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Hepatotoksisite ve karaciðer yetmezliði

Kontrollü klinik çalýþmalarda karaciðer enzimlerinde ilacýn kesilmesine ya da doz deðiþikliðine neden olan belirgin artýþlar bildirilmiþtir (bkz. Bölüm 4.8). RATEBÝR ile tedaviye baþlamadan önce serum transaminaz düzeyleri ölçülmelidir; tedavinin ilk üç ayýnda iki haftada bir, daha sonra ayda bir bu testler tekrarlanmalýdýr. Hepatotoksisitenin klinik belirti veya bulgularý görülür görülmez, hemen serum transaminaz düzeyleri ölçülmelidir. Tedavinin herhangi bir yerinde ALT ya da AST düzeyleri normal kabul edilen üst sýnýrýn (NÜS) 5 katýndan fazla yükselen

hastalarda RATEBÝR tedavisine hemen ara verilmeli ve karaciðer fonksiyonlarý yakýndan takip edilmelidir.

RATEBÝR ile yeniden tedaviye ancak karaciðer fonksiyon testleri baþlangýç deðerlerine döndüðünde ve azaltýlmýþ dozlarla baþlanabilir (bkz. Bölüm 4.2).

Tedavinin herhangi bir döneminde aðýr hepatotoksisite geliþmesi durumunda (ALT ya da AST düzeylerinin normal kabul edilen üst sýnýrýn 20 katý kadar yükselmesi) RATEBÝR tedavisi kesilmeli ve bir daha baþlatýlmamalýdýr.

Klinik çalýþmalara aktif veya semptomatik viral hepatiti olan hastalar dahil edilmemiþtir; bu nedenle abirateron asetatýn bu popülasyonda kullanýmýný destekleyen bir veri bulunmamaktadýr.

Orta þiddette veya aðýr karaciðer yetmezliði (Child-Pugh sýnýf B veya C) olan hastalarda abirateron asetatýn birden fazla dozunun klinik güvenlilik ve etkililiðini gösteren bir veri bulunmamaktadýr. RATEBÝR kullanýmý faydanýn olasý riskten açýkça aðýr bastýðý, orta þiddette karaciðer yetmezliðine sahip hastalarda dikkatle deðerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2). RATEBÝR þiddetli karaciðer yetmezliði olan hastalarda kullanýlmamalýdýr (bkz. Bölüm 4.2, 4.3 ve 5.2).

Akut karaciðer yetmezliði ve fulminant hepatit tanýmlayan az sayýda pazarlama sonrasý rapor mevcuttur. Bunlarýn bazýlarý ölümle sonuçlanmýþtýr (bkz. Bölüm 4.8)

Kortikosteroidin geri çekilmesi ve stresli durumlarýn karþýlanmasý

Prednizolon tedavisinin kesilmesi durumunda dikkatli olunmasý ve adrenokortikal yetmezlik geliþmemesi için hastalarýn izlenmesi önerilir. Kortikosteroidler kesildikten sonra RATEBÝR tedavisine devam edilecekse, hastalar mineralokortikoid fazlalýðýna baðlý semptomlar açýsýndan izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4 Mineralokortikoid fazlalýðýna baðlý hipertansiyon, hipokalemi, sývý retansiyonu ve kalp yetmezliði baþlýðý).

Prednizolon kullanan hastalarda olaðan dýþý stres ortaya çýktýðýnda, bu stresli durum öncesinde, sýrasýnda ve sonrasýnda kortikosteroid dozunun arttýrýlmasý gerekebilir.

Kemik dansitesi

Ýleri evre metastatik prostat kanseri olan erkeklerde kemik dansitesinde azalma görülebilir. RATEBÝR'in bir glukokortikoid ile birlikte kullanýmý bu etkiyi arttýrabilir.

Daha önceden ketokonazol kullanýmý

Daha önceden prostat kanseri için ketokonazol kullanmýþ olan hastalarda daha düþük yanýt oranlarý beklenebilir.

Hiperglisemi

Glukokortikoid kullanýmý hiperglisemiyi artýrabileceði için, diyabetli hastalarda kan þekeri sýklýkla ölçülmelidir. Diyabetik hastalarda abirateron ile birlikte kullanýlacak kortikosteroidler kan þekeri regülasyonunu bozabileceðinden dikkatli kullanýlmalýdýr.

Hipoglisemi

Önceden diyabeti olup pioglitazon veya repaglinid alan hastalara abirateron asetat ve prednizolon uygulandýðýnda hipoglisemi vakalarý bildirilmiþtir (bkz. Bölüm 4.5); bu nedenle diyabetli hastalarda kan þekeri izlenmelidir.

Kemoterapi ile kullaným

Abirateron asetatýn sitotoksik kemoterapi ile eþzamanlý olarak kullanýlmasýnýn güvenliliði ve etkililiði gösterilmemiþtir (bkz. Bölüm 5.1).

Potansiyel riskler

ilk 6 ayýnda

RATEBÝR ile tedavi görenler de dahil, prostat kanseri olan erkeklerde anemi ve cinsel iþlev bozukluðu görülebilir.

Ýskelet kasý etkileri

Abirateron asetat ile tedavi gören hastalarda miyopati ve rabdomiyoliz vakalarý bildirilmiþtir. Bu olaylarýn çoðu tedavinin ilk ayýnda ortaya çýkmýþ ve abirateron asetatýn kesilmesinden sonra düzelmiþtir. Miyopati/rabdomiyoliz ile iliþkili olduðu bilinen ilaçlarla eþ zamanlý tedavi gören hastalarda dikkatli olunmasý önerilir.

Diðer týbbi ürünler ile etkileþim

Azalmýþ RATEBÝR maruziyeti riski nedeniyle, baþka bir tedavi seçeneði olmadýðý sürece tedavi sýrasýnda güçlü CYP3A4 indükleyicilerinden kaçýnýlmalýdýr (bkz. Bölüm 4.5).

Abirateron ve prednizolonun Ra-223 ile kombinasyonu

Ra-223 ile kombinasyon halinde abirateron ve prednizolon ile tedavi, asemptomatik veya hafif semptomatik prostat kanseri hastalarda yürütülen klinik çalýþmalarda gözlendiði üzere artmýþ kýrýk riski ve artmýþ mortalite eðilimi nedeniyle kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

RATEBÝR'in prednizolon ile kombine kullanýldýðý son dozunu takiben en az 5 gün süreyle ardýþýk tedavide Ra-223 baþlanmasý önerilmemektedir.

Bu týbbi ürün laktoz ihtiva eder. Nadir kalýtýmsal galaktoz intoleransý, totalg laktaz yetmezliði ya da glukoz-galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastalarýn bu ilacý kullanmamalarý gerekir.

Bu týbbi ürünün dört tabletlik her bir dozu 27,2 mg (1,18 mmol) fazla sodyum ihtiva eder. Bu DSÖ'nün bir yetiþkin için önerdiði günlük maksimum 2 g sodyum alýmýnýn % 1,36'sýna eþdeðerdir.

4.5. Diðer týbbi ürünler ile etkileþimler ve diðer etkileþim þekilleri

Yiyeceklerin abirateron üzerindeki etkisi

RATEBÝR'in yiyeceklerle birlikte alýnmasý abirateron emilimini anlamlý derecede arttýrýr. RATEBÝR'in yiyeceklerle birlikte alýnmasý halindeki etkililik ve güvenliliði gösterilmemiþtir bu nedenle RATEBÝR yiyeceklerle birlikte alýnmamalýdýr (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

4.5. Diðer týbbi ürünler ile etkileþimler ve diðer etkileþim þekilleri

Diðer ilaçlarýn abirateron maruziyetlerini etkileme potansiyeli

Güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisin ile önce 6 gün boyunca günde bir kere 600 mg dozunda tedavi edilen ve takiben tek bir 1.000 mg'lýk abirateron asetat dozu verilen saðlýklý gönüllülerde yürütülen bir klinik farmakokinetik etkileþim çalýþmasýnda, ortalama abirateron plazma EAA∞ deðeri %55 azalmýþtýr.

Baþka bir tedavi seçeneði olmadýðý sürece tedavi sýrasýnda güçlü CYP3A4 indükleyicilerinden kaçýnýlmalýdýr (örneðin; fenitoin, karbamazepin, rifampisin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital, St. John's wort (sarý kantaron - Hypericum perforatum).

Saðlýklý gönüllülerde yürütülen ayrý bir klinik farmakokinetik etkileþim çalýþmasýnda, güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazolün eþzamanlý uygulanmasý abirateronun farmakokinetiði üzerinde klinik olarak anlamlý bir etki yaratmamýþtýr.

Abirateronun diðer ilaçlarýn maruziyetini etkileme potansiyeli

Abirateron, hepatik ilaç metabolize eden CYP2D6 ve CYP2C8 enzimlerinin bir inhibitörüdür. Abirateron asetatýn (artý prednizolon) tek dozda alýnan CYP2D6 substratý dekstrometorfan üzerindeki etkisini belirlemek için yapýlan bir çalýþmada, dekstrometorfanýn sistemik maruziyetinin (EAA) yaklaþýk 2,9 kat arttýðý bildirilmiþtir. Dekstrometorfanýn aktif metaboliti dekstrorfanýn EAA24'ü ise yaklaþýk %33 artmýþtýr.

RATEBÝR, özellikle dar terapötik indekse sahip ilaçlar olmak üzere, CYP2D6 tarafýndan aktive veya metabolize edilen ilaçlarla birlikte alýndýðýnda dikkatli olunmalýdýr. CYP2D6 tarafýndan metabolize edilen dar terapötik indekse sahip ilaçlarýn dozunun azaltýlmasý deðerlendirilmelidir. CYP2D6 tarafýndan metabolize edilen ilaçlara örnek olarak metoprolol, propranolol, desipramin, venlafaksin, haloperidol, risperidon, propafenon, flekanid, kodein, oksikodon ve tramadol gösterilebilir (kodein, oksikodon ve tramadolun aktif analjezik metabolitlerinin oluþabilmesi için CYP2D6 gereklidir).

Saðlýklý gönüllüler üzerinde yapýlan bir CYP2C8 ilaç etkileþim çalýþmasýnda, pioglitazon 1,000 mg'lýk tek doz abirateron asetat ile birlikte verildiðinde, pioglitazonun EAA deðeri %46 artmýþ ve pioglitazonun aktif metabolitleri olan M-III ve M-IV için EAA deðerleri %10 azalmýþtýr. CYP2C8 substratý olan dar terapötik aralýklý ilaçlar ile birlikte RATEBÝR kullanýlmasý durumunda hastalar toksisite semptomlarý açýsýndan izlenmelidir. CYP2C8 tarafýndan metabolize edilen týbbi ürün örnekleri arasýnda pioglitazon ve repaglinid bulunmaktadýr (bkz. Bölüm 4.4).

Ýn vitro ortamda, abirateronun majör metabolitleri olan abirateron sülfat ve N-oksit abirateron sulfatýn karaciðer alým taþýyýcýsý OATP1B1'i inhibe ettiði ve sonuç olarak OATP1B1 tarafýndan elimine edilen ilaçlarýn konsantrasyonlarýný artýrabileceði gösterilmiþtir. Taþýyýcý baðlý etkileþimi doðrulayacak klinik veri yoktur.

QT aralýðýný uzattýðý bilinen ilaçlar ile kullanýmý

Androjen azaltma tedavisi QT aralýðýný uzattýðý için, QT aralýðýný uzattýðý bilinen ilaçlar ile

RATEBÝR verirken veya sýnýf IA (örn. Kinidin, disopiramid) gibi Torsade de pointes'i indükleyebilecek ya da sýnýf III (örn. Amiadoron, sotalol, dofetilid, ibutilid) gibi antiaritmik ürünler, metadon, moksifloksasin, antipsikotikler gibi ürünler ile verilirken dikkatli olunmasý önerilir.

Spironolakton ile kullaným

Spironolakton androjen reseptörüne baðlanýr ve prostat spesifik antijen (PSA) seviyelerini artýrabilir. Abirateron asetat ile kullanýmý önerilmez (bkz. Bölüm 5.1).

Özel popülasyonlara iliþkin ek bilgiler

Herhangi bir etkileþim çalýþmasý yapýlmamýþtýr.

Pediyatrik popülasyon:

Herhangi bir etkileþim çalýþmasý yapýlmamýþtýr.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: X

RATEBÝR kadýnlarda kullanýmý olan bir ilaç deðildir. RATEBÝR gebe olan ya da gebe olma olasýlýðý bulunan kadýnlarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 5.3).

Çocuk doðurma potansiyeli bulunan kadýnlar

Gebelikte abirateron asetat kullanýmýna iliþkin klinik bir veri mevcut deðildir ve RATEBÝR çocuk doðurma potansiyeli bulunan kadýnlarda kullaným için uygun bir ilaç deðildir.

Doðum kontrolü (kontrasepsiyon)

RATEBÝR ya da metabolitlerinin semende bulunup bulunmadýðý bilinmemektedir. Hastanýn gebe bir kadýnla cinsel iliþkiye girmesi durumunda kondom kullanmasý gerekir. Hastanýn çocuk doðurma potansiyeli bulunan bir kadýnla cinsel iliþkiye girmesi durumunda etkili bir doðum kontrol yöntemine ek olarak kondom kullanmasý gerekir. Hayvanlarda yapýlan çalýþmalar üreme toksisitesi olduðunu göstermiþtir (bkz. Bölüm 5.3).

Gebelik dönemi

RATEBÝR kadýnlarda kullanýmý olan bir ilaç deðildir ve gebelik döneminde ya da gebelik potansiyeline sahip kadýnlarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 5.3).

Laktasyon dönemi

RATEBÝR kadýnlarda kullanýmý olan bir ilaç deðildir.

Üreme yeteneði / Fertilite

Abirateron asetat erkek ve diþi sýçanlarda fertiliteyi etkilemiþ olmakla birlikte bu etkiler tamamen geri dönüþümlü olmuþtur (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanýmý üzerindeki etkiler

RATEBÝR'in araç ve makine kullanýmý yeteneði üzerinde etkisi yoktur ya da ihmal edilebilir düzeydedir.

4.8. Ýstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Birleþtirilmiþ Faz 3 çalýþmalarýnýn istenmeyen yan etkiler üzerindeki bir analizinde, abirateron asetat ile hastalarýn % 10'unda veya fazlasýnda gözlemlenen istenmeyen etkiler; periferik ödem, hipokalemi, hipertansiyon, idrar yolu enfeksiyonu ve alanin aminotransferaz düzeylerinde yükselme ve/veya aspartat aminotransferaz düzeylerinde yükselmedir.

Diðer önemli advers etkiler arasýnda kalp hastalýklarý, hepatotoksisite, kýrýklar ve alerjik alveolit bulunur.

RATEBÝR, etki mekanizmasýnýn farmakodinamik sonucu olarak hipertansiyon, hipokalemi ve sývý retansiyonuna neden olabilir. Faz 3 çalýþmalarýnda, abirateron asetat ile tedavi edilen hastalarda, plasebo ile tedavi edilen hastalara oranla beklenen mineralokortikoid advers etkiler daha yaygýn olarak görülmüþtür. Çalýþmada hipokalemi abirateron asetat alanlarda %18 iken plasebo alanlarda %8, hipertansiyon abirateron asetat alanlarda %22 iken plasebo alanlarda %16 ve sývý retansiyonu (periferik ödem) abirateron asetat alanlarda %23 iken plasebo alanlarda %17 olarak bildirilmiþtir. Abirateron asetat ile tedavi edilen hastalarda, Grade 3 ve 4 hipokalemi (CTCAE, versiyon 4.0 sýnýflamasýna göre), % 6 iken plasebo alanlarda % 1; abirateron asetat ile tedavi edilen hastalarda Grade 3 ve 4 hipertansiyon (CTCAE, versiyon 4.0 sýnýflamasýna göre)

% 7 iken plasebo alanlarda % 5; abirateron asetat ile tedavi edilen hastalarda Grade 3 ve 4 sývý retansiyonu (periferal ödem) % 1 iken plasebo alanlarda % 1 olarak gözlemlenmiþtir. Mineralokortikoid reaksiyonlar týbbi tedaviyle genellikle baþarýyla yönetilebilmiþtir. Kortikosteroidlerin birlikte kullanýlmasý bu advers ilaç reaksiyonlarýnýn sýklýk ve þiddetini azaltýr (bkz. Bölüm 4.4).

Advers reaksiyonlarýn özeti

Luteinizan hormon salgýlayýcý hormon (LHRH) analoðunun kullanýlmakta olduðu ya da daha önceden orþiektomi tedavisi uygulanmýþ ileri evre metastatik prostat kanserli hastalardaki çalýþmalarda abirateron asetat, düþük doz prednizolon (endikasyona baðlý olarak günlük 5 veya 10 mg) ile kombine olarak günde 1.000 mg dozunda kullanýlmýþtýr.

Klinik çalýþmalarda ve pazarlama sonrasý deneyimlerde gözlenen advers etkiler aþaðýdaki sýklýk derecelerine göre listelenmiþtir. Çok yaygýn (≥1/10); yaygýn (≥1/100 ila <1/10); yaygýn olmayan (≥1/1,000 ila <1/100); seyrek (≥1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her bir sýklýk grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sýrasýna göre sunulmuþtur.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygýn: Ýdrar yolu enfeksiyonu

Yaygýn: Sepsis

Baðýþýklýk sistemi hastalýklarý

Bilinmiyor: Anafilaktik reaksiyonlar

Endokrin hastalýklarý

Yaygýn olmayan: Adrenal yetmezlik

Metabolizma ve beslenme hastalýklarý

Çok yaygýn: Hipokalemi

Yaygýn: Hipertrigliseridemi

Kardiyak hastalýklar

Yaygýn: Kalp yetmezliði*, anjina pektoris, atrial fibrilasyon, taþikardi Yaygýn olmayan: Diðer aritmiler

Bilinmiyor: Miyokard enfarktüs, QT uzamasý (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5)

Vasküler hastalýklar

Çok yaygýn: Hipertansiyon

Solunum, göðüs hastalýklarý ve mediastinal hastalýklar

Seyrek: Alerjik alveolita

Gastrointestinal hastalýklar

Çok yaygýn: Diyare

Yaygýn: Dispepsi

Hepato-bilier hastalýklar

Çok yaygýn: Alanin aminotransferaz düzeylerinde yükselme ve/veya aspartat aminotransferaz düzeylerinde yükselmeb

Seyrek: Fulminant hepatit, akut karaciðer yetmezliði

Deri ve deri altý doku hastalýklarý

Yaygýn: Döküntü

Kas-iskelet bozukluklarý, bað doku ve kemik hastalýklarý

Yaygýn olmayan: Miyopati, rabdomiyoliz

Böbrek ve idrar yolu hastalýklarý

Yaygýn: Hematüri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine iliþkin hastalýklar

Çok yaygýn: Periferik ödem

Yaralanma ve zehirlenme

Yaygýn: Kýrýklar**

* Kalp yetmezliði ayný zamanda konjestif kalp yetmezliði, sol ventriküler disfonksiyon ve ejeksiyon fraksiyonunda azalmayý da içermektedir.

**Kýrýklar, osteoporozu ve patolojik kýrýk dýþýndaki tüm kýrýklarý içerir.

a Pazarlama sonrasý deneyimden spontan bildirimler

b Alanin aminotransferaz düzeyinde yükselme ve/veya aspartat aminotransferaz düzeyinde yükselme, ALT düzeyinde yükselmeyi, AST düzeyinde yükselmeyi ve anormal karaciðer fonksiyonunu içerir.

Abirateron asetat ile tedavi edilen hastalarda aþaðýdaki Grade 3 advers ilaç reaksiyonlarý (CTCAE, versiyon 4.0 sýnýflamasýna göre) görülmüþtür: %5 hipokalemi; %2 idrar yolu enfeksiyonu; %4 alanin aminotransferaz düzeyinde yükselme ve/veya aspartat aminotransferaz düzeyinde yükselme, % 6 hipertansiyon, % 2 kýrýk; %1 periferik ödem, kalp yetmezliði ve atrial fibrilasyon. CTCAE (versiyon 4.0) Grade 3 hipertrigliseridemi ve anjina pektoris hastalarýn

%1'inden azýnda meydana gelmiþtir. Hastalarýn %1'inden azýnda Grade 4 idrar yolu enfeksiyonu, alanin aminotransferaz düzeyinde yükselme ve/veya aspartat aminotransferaz düzeyinde yükselme, hipokalemi, kalp yetmezliði atriyal fibrilasyon ve kýrýklar görülmüþtür.

Hormona duyarlý popülasyonda (çalýþma 3011) hipertansiyon ve hipokalemi daha yüksek bir insidansta gözlemlenmiþtir. Hormona duyarlý popülasyonda (çalýþma 3011) hastalarýn % 36,7'sinde hipertansiyon rapor edilmiþken, çalýþma 301 ve 302'de sýrasýyla % 11,8 ve % 20,2'idi. Hormona duyarlý popülasyonda hastalarýn % 20,4'ünde hipokalemi gözlemlenmiþken (çalýþma 3011), çalýþma 301 ve 302'de sýrasýyla % 19,2 ve % 14,9'idi.

ECOG2 performans durum skoru temel olan alt grup hastalarda ve ayrýca yaþlý hastalarda (≥75 yaþ), yan etkilerin görülme sýklýðý ve ciddiyeti daha yüksekti.

Seçilmiþ advers reaksiyonlarýn tanýmlanmasý Kardiyovasküler etkiler

Abirateron asetat ile yürütülen üç Faz 3 çalýþmasýnda da, hipertansiyonu kontrol altýna alýnamayan, miyokard enfarktüsüyle ortaya çýkmýþ klinik açýdan anlamlý kalp hastalýðý olan, son 6 ayda arteriyel trombotik olay geçirmiþ olan, aðýr ya da unstabil anjinasý olan, New York Kalp Cemiyeti (NYHA) Sýnýf III ve IV kalp yetmezliði (Çalýþma 301) ya da Sýnýf II ila IV kalp yetmezliði (Çalýþma 3011 ve 302) olan ya da kardiyak ejeksiyon fraksiyon ölçümü %50'den düþük olan hastalar çalýþmaya dahil edilmemiþtir. Çalýþmaya alýnan diyabet, miyokard enfarktüsü, serebrovasküler olay ve ani kardiyak ölüm riski olan tüm hastalara (hem aktif ilaç hem de plasebo alanlar) ayný zamanda öncelikle LHRH analoglarý kullanýlarak androjen azaltma tedavisi uygulanmýþtýr. Faz 3 çalýþmasýnda kardiyovasküler advers reaksiyonlarýn sýklýðý Abirateron asetat alanlarda ve plasebo alanlarda aþaðýdaki gibi bulunmuþtur: Atriyal fibrilasyon

%2,6 ve %2; taþikardi, %1,9 ve %1; anjina pektoris %1,7 ve %0,8; kalp yetmezliði %0,7 ve

%0,2 ve aritmi, %0,7 ve %0,5.

Hepatotoksisite

Abirateron asetat ile tedavi edilen hastalarda ALT, AST ve total bilirubin düzeylerinde yükselmeyle seyreden hepatotoksisite bildirilmiþtir. Faz 3 klinik çalýþmalarýnda, Abirateron asetat alan hastalarýn yaklaþýk %6'sýnda tipik olarak tedaviye baþladýktan sonraki ilk 3 ayda

Grade 3 ve 4 karaciðer toksisitesi (örneðin, ALT ve AST düzeylerinde normal kabul edilen üst sýnýrýn 5 katýndan fazla yükselme veya bilirubin düzeylerinde normal kabul edilen üst sýnýrýn 1,5 katýndan fazla yükselme) bildirilmiþtir. Çalýþma 3011'de, abirateron asetat ile tedavi edilen hastalarýn % 8,4'ünde Grade 3 ve 4 hepatotoksisite gözlemlenmiþtir. Abirateron asetat alan hastalardan 10'unda hepatotoksisite sebebiyle tedavi sonlandýrýlmýþtýr; bunlardan ikisi Grade 2 hepatotoksisite, altý tanesi Grade 3 hepatotoksisite ve iki tanesi Grade 4 hepatotoksisitedir. Çalýþma 3011'de hepatotoksisite sebebiyle ölen hasta olmamýþtýr. Faz 3 klinik çalýþmalarýnda, baþlangýç ALT veya AST düzeyleri yüksek olan hastalarda, baþlangýç deðerleri normal olanlara göre karaciðer fonksiyon testlerinde artýþ olasýlýðý daha yüksek olmuþtur.

ALT veya AST düzeylerinde normal kabul edilen üst sýnýrýn 5 katýndan fazla yükselme olduðunda ya da bilirubin düzeylerinde normal kabul edilen üst sýnýrýn 3 katýndan fazla yükselme olduðunda Abirateron asetat tedavisine ara verilmiþ ya da kesilmiþtir. Ýki olguda karaciðer fonksiyon testlerinde belirgin yükselmeler görülmüþtür (bkz. Bölüm 4.4). Baþlangýç deðerleri normal olan bu iki hastada ALT veya AST düzeyleri normal üst sýnýr deðerlerin 15 ila 40 katý ve bilirubin düzeyleri ise normal üst sýnýr deðerlerin 2 ila 6 katý yükselmiþtir. RATEBÝR tedavisinin kesilmesinden sonra, her iki hastada da karaciðer fonksiyon testleri normale dönmüþ ve hastalardan birinde bu defa yükselme olmaksýzýn Abirateron asetat ile yeniden tedavi uygulanabilmiþtir. Çalýþma 302'deki abirateron asetat ile tedavi edilen 35 (% 6,5) hastada, Grade 3 veya 4 ALT ya da AST yükselmeleri gözlemlenmiþtir. Aminotransferaz yükselmeleri 3 hasta (son abirateron asetat dozundan yaklaþýk 3 hafta sonra yeni çoklu karaciðer metastazý olan 2 ve AST yükselmesi olan 1 hasta) hariç tüm hastalarda normale dönmüþtür. Faz 3 klinik çalýþmalarýnda, ALT ve AST artýþlarý veya karaciðer fonksiyonlarýnda anormallik nedeniyle tedaviyi kesme oranlarý abirateron asetat alan hastalar için % 1,1, plasebo alan hastalar için ise

% 0,6 olarak bildirilmiþtir; hepatotoksisite olaylarýna baðlý hiçbir ölüm vakasý bildirilmemiþtir.

Klinik çalýþmalarda baþlangýçta hepatiti ya da karaciðer fonksiyon testlerinde anlamlý anormallikleri olan hastalar hariç tutulmak suretiyle hepatotoksisite riski azaltýlmýþtýr. Çalýþma 3011'de, baþlangýç ALT ve AST deðerleri NÜS'ün 2,5 katýndan fazla olan hastalar, bilirubin deðerleri normal kabul edilen üst sýnýrýn 1,5 katýndan fazla olan hastalar ve aktif veya semptomatik viral hepatit veya kronik karaciðer hastalarý; karaciðer fonksiyon bozukluðuna baðlý asit veya kanama bozukluðu olan hastalar çalýþmaya alýnmamýþtýr. Çalýþma 301'de, baþlangýç ALT ve AST düzeyleri karaciðer metastazýnýn olmadýðý durumlarda normal kabul edilen üst sýnýrýn ≥2.5 katý, metastaz olanlarda ise normal kabul edilen üst sýnýrýn >5 katý olan hastalar çalýþmaya dahil edilmemiþtir. Çalýþma 302'de, karaciðer metastazý olanlar ve baþlangýç ALT ve AST düzeyleri ≥ 2,5 x NÜS olan hastalar çalýþmaya alýnmamýþtýr. Klinik çalýþmaya alýnan hastalarda karaciðer fonksiyon testlerinde anormalleþme olduðunda ise, bu hastalarýn tedavileri kesilmiþ ve ancak karaciðer fonksiyon testleri tedavinin baþlangýcýndaki düzeylerine döndükten sonra yeniden tedavi almalarýna izin verilmiþtir (bkz. Bölüm 4.2). ALT ve AST düzeyleri normal kabul edilen üst sýnýrýn 20 katýndan fazla yükselen hastalarda yeniden tedavi uygulanmamýþtýr. Bu tür hastalarda tedaviye yeniden baþlamanýn güvenliliði bilinmemektedir. Abirateron asetat tedavisi sýrasýnda geliþen hepatotoksisitenin mekanizmasý bilinmemektedir.

Þüpheli advers reaksiyonlarýn raporlanmasý

Ruhsatlandýrma sonrasý þüpheli ilaç advers reaksiyonlarýnýn raporlanmasý büyük önem

taþýmaktadýr. Raporlama yapýlmasý, ilacýn yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak saðlar. Saðlýk mesleði mensuplarýnýn herhangi bir þüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aþýmý ve tedavisi

Abirateron asetat ile doz aþýmýna dair insan deneyimi sýnýrlýdýr.

Spesifik antidotu yoktur. Doz aþýmý durumunda RATEBÝR uygulamasý durdurularak aritmilerin, hipokalemi ve sývý retansiyonunun bulgu ve belirtilerinin izlenmesi de dahil olmak üzere genel destekleyici önlemler alýnmalýdýr. Karaciðer fonksiyonlarý da deðerlendirilmelidir.

Sýrt Aðrýsý Sýrt aðrýsý birden bire ortaya çýkýp þiddetli (akut) olabilir veya zamanla geliþip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.

Kolon, Rektum yada Baðýrsak Kanseri Baðýrsak kanseri kolon veya rektumda (arka geçit) herhangi bir bölgede ortaya çýkabilir.Kolorektal kanser erken safhalarda teþhis edilmesi halinde daha kolay ve daha baþarýlý bir þekilde tedavi edilir.