RALIEN 60 mg 28 film kaplı tablet Klinik Özellikler

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1.   Terapötik Endikasyonlar

RALİEN;

Postmenopozal kadınlarda osteoporozun tedavisinde,

Osteoporozlu ve meme kanseri gelişimi için aşağıda tanımlanmış yüksek riskli postmenopozal kadınlarda invaziv meme kanseri gelişim riskinin azaltılması amacıyla kullanımında endikedir: Postmenopozal kadınlarda meme kanseri gelişimi için yüksek risk taşıyan grup:

• Lobuler karsinoma in situ

• Reseptör pozitif (ER ve/veya PR pozitif) duktal karsinoma in situ Meme biyopsisi ile atipik duktal hiperplazili olgular

Birinci derece akrabalarından 1 veya daha fazlasında meme kanseri varlığı

• GAIL modeline göre 5 yılda meme kanseri gelişim riski %1.66 üzerinde olan olgular

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:

Önerilen doz. oıal yolla günde bir kez 60 mg’lık RALİEN tabletidir.

Hastalığın doğası nedeniyle RALİEN. uzun süreli bir tedavi olarak planlanmaktadır.

Uygulama şekli:

Oral yoldan kullanılır.

Tablet günün herhangi bir saatinde, aç ya da tok karnına alınabilir.

Diyetle alımın düşük olduğu kadınlarda genel olarak kalsiyum ve D vitamini desteği

önerilmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Böbrek yetmezliği:

4.3. Kontrendikasyonlar

Hafif ve orta derecede böbrek yetmezliğinde RALİEN dikkatle kullanılmalıdır.
Karaciğer yetmezliği:

RALİEN karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz., Bölüm 4.3 Kontrendikasy onlar).

Pediyatrik popülasyon:

RALİEN’in çocuklarda kullanılması ile ilgili bir endikasyon yoktur.

Geriyatrik popülasyon:

4.3. Kontrendikasyonlar

• Etkin madde ya da yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı

olanlarda.

• Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda (bkz., Bölüm 4.6 Gebelik ve Laktasyori),

• Derin ven trombozu, pulmoner emboli ve retinal ven trombozu dahil olmak üzere, aktif ya da geçirilmiş venöz tromboembolik (VTE) olay öyküsü olan hastalarda.

• Kolestaz (safra akımının azalması veya tamamen durması) dahil karaciğer yetmezliği

• hastalarında.

• Ağır böbrek yetmezliği olanlarda,

• Açıklanamayan uterus kanaması olan hastalarda: kontrendikedir.

• Endometrium kanseri belirti ya da semptomları olan hastaların, bu hasta grubuna ait güvenlilik verisi bulunmadığından, bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.4.   Özel kullanım uyardan ve önlemleri

Venöz tromboembolik olay riski

Raloksifen kullanan hastalardaki venöz tromboembolik olay riski, hormon replasman tedavisi için bildirilen riske benzer şekilde artış gösterir. Hangi etiyolojik gruptan olursa olsun venöz tromboembolik olay riski taşıyan hastalarda risk-yarar oranı dikkate alınmalıdır.

Uzun süreli hareketsizlik

Uzun süreli hareketsizliğe yol açan bozukluk ya da hastalıklarda, raloksifen tedavisi kesilmelidir. Raloksifen tedavisi hastalık durumunda hemen ya da uzun süreli hareketsizliğin başlayacağı düşünülen tarihten 3 gün önce kesilmelidir. Hareketsizliğe yol açan bozukluk iyileşmeden ve hasta tamamen hareketli hale gelmeden tedaviye yeniden başlanmamalıdır.

Koroner kalp hastalığı/Felç

Postmenopozal kadınlarda yapılan bir çalışmada koroner kalp hastalığı olanlarda ya da koroner olaylar açısından artmış risk altında bulunanlarda, plaseboya kıyasla raloksifen miyokard enfarktüs, akut koroner sendrom nedeniyle hospitalizasyon, toplam kardiyovasküler mortalite ya da felç dahil genel mortalite insindansını etkilememiştir. Ancak, raloksifen alan kadınlarda felç nedeniyle ölümde artış olmuştur. Felç mortalitesinin insidansı plasebo için yılda 1000 kadında 1.5. raloksifen için ise 1000 kadında 2.2’dir. Felç hikayesi olan veya geçici iskemik atak ya da atriyal fıbrilasyon gibi felç ile ilgili önemli risk faktörleri bulunan postmenopozal kadınlara raloksifen reçete edilirken bu bulgu göz önünde bulundurulmalıdır.

Endometrium prol iferasyonu

Endometrium proliferasyonu ile ilgili bir kanıt bulunmamaktadır. RALİEN tedavisi sırasında herhangi bir uterus kanamasının olması beklenmedik bir olaydır ve bir uzman tarafından tam olarak araştırılmalıdır. Raloksifen tedavisi sırasında uterus kanaması ile ilgili en sık rastlanan iki tanı endometrium atrofısi ve benign endometrium polipleridir. Dört yıl boyunca raloksifen kullanan postmenopozal kadınlarda benign endometrium poliplerinin bildirimleri plaseboya (%0.3) kıyasla %0.9 olmuştur.

Karaciğer bozukluğu

Raloksifen esas olarak karaciğerde ınetabolize edilir. Sirozu ve hafif karaciğer yetersizliği olan hastalara (Child-Pugh sınıf A) tek doz raloksifen verildiğinde, raloksifenin plazma konsantrasyonları kontrollere göre 2.5 kat daha yüksek bulunmuştur. Bu artış ile total bilirubin konsantrasyonları arasında korelasyon saptanmıştır. Karaciğer yetmezliği bulunan hastalardaki güvenlilik ve etkinlik daha kapsamlı olarak değerlendirilene kadar, bu hasta grubunda raloksifen kullanımı önerilmez. Eğer değerlerde artış gözlenirse, serum total bilirubin. gama glutamil transferaz, alkalin fosfataz. ALT ve AST tedavi süresince yakından izlenmelidir.

Hipertrigliseridemi

Sınırlı klinik veriler, oral estrojene bağlı hipertrigliseridemi (>5.6 mmol/L) öyküsü bulunan hastalarda, raloksifen tedavisinin serum trigliserid düzeylerinde belirgin artışla bağlantılı olabileceğini göstermektedir. Böyle bir tıbbi öyküsü olan hastalarda, raloksifen tedavisi sırasında serum trigliserid düzeyleri izlenmelidir.

Meme kanseri

RALİEN’in meme kanseri olan hastalardaki güvenliliği yeterince araştırılmamıştır. Erken ya da ilerlemiş meme kanserinde kullanılan ajanlar ile RALİEN’in birlikte kullanımına ait veri bulunmamaktadır. Bu nedenle. RALİEN osteoporozun tedavisi ve önlenmesi için sadece, meme kanseri tedavisinin adjuvan tedaviler de dahil olmak üzere tamamlanmasından sonra kullanılmalıdır.

Sistem ik estrojenler

Raloksifenin sistemik estrojenler ile birlikte kullanımına ilişkin güvenlilik bilgisi sınırlı olduğundan, bu şekilde kullanımı önerilmemektedir.

Raloksifen, vazodilatasyonu (sıcak basması) ya da estrojen eksikliği ile ilişkili menopoza ait diğer semptomları azaltmakta etkili değildir.

Laktoz içeriği

RALİEN laktoz içerir. Bu nedenle galaktoz intoleransı. Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu gibi nadir herediter problemleri olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Sodyum içeriği

Her bir film kaplı tablet 1 mmol’den az sodyum içerir. Bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

4.5.   Diğer Tıbbi İ’rünler ile Etkileşimler ve Diğer Etkileşim Şekilleri

Gastrointestinal sistem ilaçları

Eşzamanlı kalsiyum karbonat ya da alüminyum veya magnezyum hidroksit içeren antasit kullanımı, raloksifenin sistemik maruziyetini etkilemez.

Oral antikoagülanlar

Raloksifen ve varfarinin eş zamanlı uygulanması bileşiklerden herhangi birinin farmakokinetiğini değiştirmemektedir. Ancak, protrombin zamanında küçük azalmalar gözlenmiştir ve eğer raloksifen varfarin ya da başka bir kumarin türevi ile birlikte uygulanırsa protrombin zamanı izlenmelidir. Protrombin zamanı üzerindeki etkiler, halihazırda kumarin antikoagülan tedavisi alan hastalarda RALİEN ile tedaviye başlanmasının ardından birkaç hafta sonra da gelişebilir.

Kortikosteroidler

Raloksifen uygulaması, tek doz olarak uygulanan metilprednizolonun farmakokinetiğini değiştirmez.

Digoksin

Raloksifen digoksinin kararlı durum EAA değerini etkilemez. Digoksinin CmakS değeri %5’ten az bir oranda artmıştır.

Birlikte kullanılan diğer ilaçlar

Birlikte kullanılan ilaçların raloksifen plazma konsantrasyonlarına etkisi önleme ve tedavi çalışmalarında değerlendirilmiştir. Sık olarak beraber kullanılan ilaçlar arasında parasetamol, asetilsalisilik asit, ibuprofen ve naproksen gibi non-steroidal antienflamatuvar ilaçlar, oral antibiyotikler, Hj antagonistler. FL antagonistler ve benzodiazepinler yer almaktadır. Birlikte kullanılan ajanların raloksifenin plazma konsantrasyonları üzerinde klinik olarak bir etkisi bulunmamıştır.

Eşzamanlı estrojen kullanımı

Klinik çalışma programında atrofık vajinal semptomların tedavisi için gerektiği takdirde vajinal estrojen preparatlarının kullanımına izin verilmiştir. RALİEN kullanan hastalarda vajinal estrojen preparatlarının kullanımında plasebo kullananlara kıyasla artış gözlenmemiştir.

Raloksifen. invitro olarak varfarin, fenitoin ya da tamoksifenin bağlanmasıyla etkileşmemiştir.

Kolestiramin

Kolestiramin raloksifen emilimini ve enterohepatik dolaşımını belirgin ölçüde azalttığından, raloksifen ile kolestiramin (ya da diğer anyon değiştirici reçinelerle) birlikte kullanılmamalıdır.

Ampisilin ve diğer oral antibiyotikler

Ampisilin ile birlikte uygulandığında, raloksifenin doruk plazma konsantrasyonları azalır. Ancak, raloksifenin genel emilirn ve eliminasyonu bu durumdan etkilenmediği için, raloksifen ampisilin ile birlikte uygulanabilir.

j

Hormonlar

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi "X"’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

RALİEN yalnızca postmenopozal kadınlarda kullanılmalıdır.

RALİEN. çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar tarafından kullanılmamalıdır. RALİEN gebe bir kadına uygulanması durumunda fetal zarara neden olabilir. Gebelik sırasında yanlışlık sonucu RALİEN alındığında ya da ilacın kullanımı sırasında gebe kalındığında, hasta fetus üzerindeki olası zararlı etkiler konusunda bilgilendirilmelidir.

Gebelik dönemi

Yukarıda belirtilen nedenlerden dolayı RALİEN gebelik döneminde kullanılmamalıdır.
Laktasyon dönemi

Raloksifenin anne sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Bu nedenle klinik kullanımı

emziren kadınlarda önerilememektedir. RALİEN bebeğin gelişimini etkileyebilir.
Üreme yetencği/Fertilite

Hayvan çalışmaları üreme toksisitesinin olduğunu göstermiştir.

4.7.   Araç ve Makine Kullanımı Üzerindeki Etkiler

RALİEN’in, araç ya da makine kullanma yeteneği üzerinde, bilinen herhangi bir etkisi yoktur.

4.8.   İstenmeyen Etkiler

13.000"in üzerinde postmenopozal kadının katıldığı osteoporozun tedavisi ve önlenmesi çalışmalarındaki tüm istenmeyen etkiler kaydedilmiştir. Bu çalışmalardaki tedavi süresi 6 ila 60 ay arasında değişmiştir. İstenmeyen reaksiyonların büyük çoğunluğu tedavinin kesilmesini gerektirmemiştir.

Önleme popülasyonunda. RALİEN ile tedavi edilen 581 hastanın %10.7’sinde. plasebo verilen 584 hastanın %11.1 ’inde herhangi bir istenmeyen etki nedeniyle tedaviye son verilmiştir. Tedavi popülasyonunda RALİEN ile tedavi edilen 2.557 hastanın % 12.8"inde, plasebo verilen 2.576 hastanın %11.1 ’inde herhangi bir klinik advers deneyim nedeniyle tedavi sonlandırılmıştır.

Osteoporoz klinik çalışmalarında raloksifen kullanımı ile ilişkili bulunan istenmeyen etkiler aşağıdaki tabloda özetlenmiştir. Sıklık oranı şu şekilde tanımlanmıştır: Çok yaygın (> 1/10); Yaygın (> 1/100 ila <1/10); Yaygın olmayan (>
1/1.000 ila <1/100); Seyrek (>
1/10.000 ila <1/1.000); Çok seyrek (<1/10.000). bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın : Vazodilatasyon (sıcak basması)

Yaygın olmayan : Derin ven trombozu, pulmoner emboli, retinal ven trombozu dahil olmak üzere venöz tromboembolik olaylar. Yüzeysel ven tromboflebiti
Kas-iskelet ve bağ doku hastalıkları Yaygın : Bacak krampları

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın : Grip sendromu Yaygın : Periferal ödem

Plasebo kullanan hastalar ile kıyaslandığı zaman RALİEN kullanan hastalarda vazodilatasyon (sıcak basması) görülmesi orta düzeyde artmıştır. (2-8 yıldır postmenopozda olanlarda, osteoporoz önleme çalışmalarında RALİEN ile %24.3. plasebo ile % 18.2; ortalama 66 yaş olan osteoporoz tedavi çalışmalarında RALİEN için %10.6. plasebo için %7.1). Bu istenmeyen reaksiyon tedavinin ilk 6 ayında sık olarak bildirilmiş ve tekrardan nadiren meydana gelmiştir.

Koroner kalp hastalığı saptanmış ya da koroner olay riski artmış durumdaki 10101 postmenopozal kadında yapılan bir çalışmada (RUTH), vazodilatasyonun (sıcak basması) ortaya çıkma oranı raloksifen ile tedavi edilen hastalarda %7.8. plasebo ile tedavi edilen hastalarda ise %4.7 olarak bulunmuştur.

Plasebo kontrollü klinik çalışmaların tümünde derin ven trombozu, pulmoner emboli. retinal ven trombozu dahil olmak üzere venöz tromboembolik olaylar %0.8 oranında ya da 1000 hasta yılında yaklaşık olarak 3.22 vakada görülmüştür. RALİEN kullanan hastalarda plaseboya kıyasla 1.60’lık (CI 0.95. 2.71) rölatif risk gözlenmiştir.

Tromboembolik olay riski tedavinin ilk 4 ayında en yüksekti. Yüzeysel ven tromboflebiti %1 "den daha az sıklıkta görülmüştür.

RUTH çalışmasında, venöz tromboembolik olaylar raloksifen grubunda yaklaşık %2.0 oranında (veya 1000 hasta-yıl başına 3.88 vaka) görülmüş, plasebo grubunda ise bu oran %1.4 (veya 1000 hasta-yıl başına 2.70 vaka) olarak saptanmıştır. RUTH çalışmasında tüm VTE olaylar için tehlike oranı. HR=1.44. (1.06-1.95) olarak saptanmıştır. Yüzeysel ven tromboflebiti raloksifen grubunda %1 sıklıkta, placebo grubunda ise %0.6 sıklıkta görülmüştür.

Diğer görülen istenmeyen etki bacak krampları idi (önleme grubunda RALİEN için %5.5, plasebo için %1.9 ve tedavi grubunda RALİEN için %9.2, plasebo için % 6.0). RUTH çalışmasında, raloksifen grubunun %12.Tinde, plasebo ile tedavi edilen grubun ise %8.3’ünde bacak krampları gözlenmiştir.

Grip sendromu RALİEN ile tedavi edilen hastaların %16.2’si ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %14.0"ı tarafından bildirilmiştir.

İstatistiksel olarak önemli olmayan (p>0.05) ancak belirgin bir doz eğilimi gösteren bir diğer değişiklik daha görülmüştür. Bu, önleme popülasyonunda RALİEN kullananlarda %3.1. plasebo kullananlarda ise %1.9 oranında, tedavi popülasyonunda RALİEN kullananlarda %7.1. plasebo kullananlarda ise %6.1 oranında oluşan periferal ödemdir. RUTH çalışmasında, raloksifen ile tedavi edilen hastaların %14.1’inde. plasebo ile tedavi edilen hastaların ise %11.7"sinde periferik ödem gözlenmiş; bunun istatistiksel açıdan anlamlı olduğu saptanmıştır.

Osteoporozlu hastalarda yapılan plasebo kontrollü raloksifen klinik çalışmalarında raloksifen tedavisi boyunca trombosit sayılarında (%6-10) hafif düşüş bildirilmiştir.

AST ve/veya ALT düzeylerinde raloksifen ile nedensellik ilişkisinin göz ardı edilemeyeceği orta derecede yükselmelerin görüldüğü nadir sayıda vaka bildirilmiştir. Benzer düzeyde bir artış plasebo kullanan hastalarda da bildirilmiştir.

Koroner kalp hastalığı saptanmış ya da koroner olay riski artmış durumdaki postmenopozal kadınlarda yapılan bir çalışmada (RUTH), raloksifen ile tedavi edilen hastaların %3.3’ünde, plasebo ile tedavi edilen hastaların ise %2.6’sında ek bir advers reaksiyon olarak safra taşı gözlenmiştir. Raloksifen grubunda gözlenen kolesistektomi oranı (%2.3) ile plasebodaki oran (%2.0) arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı değildir.

Bazı klinik çalışmalarda RALİEN (n=317) sürekli kombine (n=l 10) hormon replasman tedavisi (HRT) ile ya da siklik (n=205) HRT karşılaştırılmıştır. Meme ile ilgili semptomların ve uterus kanamalarının sıklığı raloksifen ile tedavi edilen kadınlarda HRT (herhangi bir formu) ile tedavi edilen kadınlara göre belirgin olarak daha düşüktür.

Pazarlama sonrası deneyimlerde bildirilen olaylar aşağıdaki tabloda sunulmuştur.
Kan ve Lenf Sistemi Hastalıkları Çok seyrek: Trombositopeni
Gastrointestinal Hastalıklar

Çok seyrek: Bulantı, kusma, karın ağrısı, hazımsızlık gibi gastrointestinal semptomlar
Genel Bozukluklar ve Uygulama Bölgesine İlişkin Hastalıklar Seyrek: Periferik ödem
Araştırmalar

Çok seyrek: Kan basıncında artış
Sinir Sistemi Hastalıkları

Çok seyrek: Migren de dahil olmak üzere baş ağrısı
Deri ve Deri Altı Doku Hastalıkları

Çok seyrek: Döküntü

Üreme sistemi ve Meme ile ilgili Hastalıklar

Çok seyrek: Ağrı, büyüme ve hassasiyet gibi hafif meme semptomları
Vasküler Hastalıklar

Seyrek: Venöz tromboembolik reaksiyon Çok seyrek: Arteriyel tromboembolik reaksiyon

4.9.   Doz Aşımı ve Tedavisi

Klinik çalışmalarda. 8 hafta süresince 600 mg’lık ve 3 yıl süresince de 120 mg’lık günlük dozlar iyi tolere edilmiştir.

Bir kerede 120 mg’lık dozdan fazla kullanan yetişkin hastalarda bacak krampları ve baş dönmesi semptomları bildirilmiştir.

2 yaş altındaki çocuklarda kazaen meydana gelen doz aşımı vakalarında, bildirilen maksimum doz 180 mg olmuştur. Çocuklarda kazaen doz aşımı semptomları arasında ataksi. baş dönmesi, kusma, döküntü, ishal, tremor. "flushing" (yüz ve boyun kızarması) ve alkalen fosfatazda yükselme görülmüştür.

En yüksek aşırı doz yaklaşık 1.5 gramdır. Aşırı doz ile ilişkili ölüm vakası bildirilmemiştir.

Raloksifen hidroklorür için spesifik bir antidot yoktur.

HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.

Depresyonu Anlamak Depresyon farklı kişileri farklı biçimlerde etkiler. Duygusal veya fiziksel olmak üzere geniş alanda belirtilere sebep olabilir.Depresyona neler sebep olur?