RACE PLUS 2.5 mg/12.5 mg 28 tablet Klinik Özellikler

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Kombinasyon preparatlı tedavinin endike olduğu esansiyel hipertansiyonda kullanılır. (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1)

• 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

  Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

  RACEPLUS, tek başına ya da diğer antihipertansif ajanlarla kombine olarak kullanılabilir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

  Dozaj istenilen antihipertansif etkiye ve hastanın ilaca karşı olan toleransına bağlıdır.

  Aşağıda belirtilen özel durumlar dışında şu dozaj uygulanır:

  Mutat başlangıç dozu:

  Günde 2.5 mg ramipril/12.5 mg hidroklorotiazid. Gerekirse, doz 2-3 haftalık aralıklarla yükseltilebilir.

  İzin verilen maksimum günlük doz: 10 mg ramipril/25 mg hidroklorotiazid.

  Çoğu durumda, günde 2.5 mg ramipril/12.5 mg hidroklorotiazid ila 5 mg ramipril/25 mg hidroklorotiazid dozu sonrasında kan basıncı yeterli derecede düşecektir.

  Uygulama şekli:

  RACEPLUS oral kullanım içindir. Genellikle tek bir doz olarak sabahleyin uygulanacak günlük doz önerilir. RACEPLUS yeterli miktarda sıvı ile (yaklaşık 1/2 bardak su) yemekten önce/sonra veya yemek sırasında bütün olarak yutulmalıdır.

  Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

  Böbrek yetmezliği:

  Ağır böbrek yetmezliği:

  RACEPLUS’ın ağır böbrek yetmezliği olan (1.73 m² vücut yüzey alanı başına kreatinin klerensi <30 mL/dak.) ve diyaliz uygulanan hastalarda kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

  Orta derecede böbrek yetmezliği:

  1.73 m2 vücut yüzey alanı başına kreatinin klerensi 60-30 mL/dak. olan hastalar:

  Tedaviye sadece günde 1.25 mg ramipril ile başlanır. Kademeli olarak ramipril dozu arttırıldıktan sonra, kombinasyon tedavisine günde 2.5 mg ramipril/12.5 mg hidroklorotiazid dozu ile başlanır. İzin verilen maksimum günlük doz: 5 mg ramipril/25 mg hidroklorotiazittir. 10 mg/12.5 mg ve 10 mg/25 mg dozları bu hastalarda kullanılmamalıdır.

  Karaciğer yetmezliği:

  Ağır karaciğer yetmezliği:

  RACEPLUS, bu hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

  Hafif ila orta derecede karaciğer yetmezliği:

  Hafif ila orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda RACEPLUS ile tedaviye ancak yakın tıbbi gözetim altında başlanmalı ve maksimum günlük doz 2.5 mg ramipril olmalıdır. 5 mg/25 mg, 10 mg/12.5 mg ve 10 mg/25 mg dozları bu hasta grubunda kullanılmamalıdır.

  Pediyatrik popülasyon:

  İlacın bu yaş grubundaki etkililiği ve güvenliliği ile ilgili veriler yeterli olmadığından, RACEPLUS’ın çocuklarda ve 18 yaşın altındaki ergenlerde kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.4).

  Geriyatrik popülasyon:

  Yan etki görülme olasılığı, özellikle çok yaşlı ve zayıf hastalarda daha yüksek olduğundan, başlangıç dozu daha düşük tutulmalı ve doz titrasyonu daha yavaş yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4). Bazı yaşlı hastalar özel olarak anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörlerine karşı hassas olabilirler Tedavinin başlangıcında böbrek fonksiyonun değerlendirmesi tavsiye edilir’.

  Diğer:

  Diüretik kullanan hastalar:

  Diüretik kullanan hastalarda, RACE PLUS tedavisine başlanmadan en az 2-3 gün önce veya (diüretik etkisinin sürmesine bağlı olarak) daha uzun bir süre diüretik ilaç kesilmeli veya en azından diüretik dozu azaltılmalıdır.

  İlaç kesilmesi mümkün değilse tedavinin serbest bir kombinasyonda mümkün olan en az ramipril dozuyla (günde 1.25 mg) başlatılması önerilir. Sonradan 2.5 mg ramipril/12.5 mg hidroklorotiazidden daha yüksek olmayan başlangıç günlük dozuna geçiş yapılması tavsiye edilmektedir.

  4.3. Kontrendikasyonlar

  RACE PLUS aşağıdaki durumlarda kullanılmamalıdır:

  Ramipril, herhangi bir anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörü, hidroklorotiazid, diğer tiazid diüretikleri, sülfonamidler veya yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılığı olan hastalar

  Anjiyoödem geçmişi olan hastalar

  Kreatinin klerensi 30 mL/dak.’nın altındaki şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan ve diyaliz uygulanmayan hastalar.

  Renal arterin, bilateral veya unilateral, hemodinamik etkili stenozu ve tek bir böbrekte arter stenozu olan hastalar

  RACE PLUS tedavisini takiben kötüleşebilecek belirgin vücut elektrolit içeriği bozukluğu olan hastalar (örn. hipokalemi, hiponatremi veya hiperkalsemi)

  Şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar.

  Anjiyotensin II reseptör blokörleri (ARB’ler) veya anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri ile aliskirenin beraber kullanımı diyabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GFR<60 mL/dak/l.73 m²) olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

  Diyabetik nefropatisi olan hastalarda anjiyotensin II reseptör antagonisti (AIIRA) ile birlikte kullanım

  Ge^be^lik

  Emziren anneler

  Kanın negatif yüklü yüzeylerle temasına yol açan ekstrakorporeal tedaviler ve ADE inhibitörlerinin birlikte kullanımı ciddi anafilaktoid reaksiyonlara yol açabileceği için, bu tür kullanımlardan kaçınılmalıdır. Bu tür ekstrakorporeal tedaviler, bazı yüksek-akım diyaliz ya da hemofiltrasyon membranları (örn. poliakrilonitril) ve düşük dansiteli lipoprotein aferezi ile dekstran sülfatın birlikte kullanımını içerir.

  4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

  RACE PLUS ile tedavi, devamlı tıbbi gözetim gerektirir.

  Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) ikili blokajı:

  ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrek fonksiyonunun azaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS’ın dual blokajına yol açtığından ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması önerilmez (Bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

  Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmedidir.

  Diyabetik nefropatisi olan hastalarda ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri birlikte kullanılmamalıdır.

  Özel popülasyonlar

  Gebelik: Gebelik döneminde, ramipril gibi ADE inhibitörleri veya Anjiyotensin II Reseptör Antagonistleri (AIIRA) ile tedaviye başlanmamalıdır. ADE inhibitörü/AIIRA tedavisine devam edilmesinin mutlaka gerekli görüldüğü durumlar haricinde, gebe kalmayı planlayan hastalarda, gebelik döneminde kullanım için uygun güvenlilik profiline sahip olduğu kanıtlanmış alternatif antihipertansiflere geçilmedidir. Gebelik saptandığında, ADE inhibitörleri/AIIRA tedavisi hemen sonlandırılmalı ve gerekiyorsa alternatif bir tedaviye başlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6).

  RACEPLUS’ın çocuklarda, şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ve diyaliz hastalarında (kreatinin klerensi 20 mL/dk’dan düşük olanlar, vücut yüzey alanı başına 1.73 m²) kullanımı ile ilgili yeterli deneyim kazanılamamıştır.

  •      Hipertansiyon açısından özellikle risk altında olan hastalar

  - Hiper-stimüle renin anjiyotensin sistemli hastalar

  Hiper-stimüle renin-anjiyotensin aldosteron sistemli hastaların tedavisinde, özel tedbirler alınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2). Özellikle bir ADE inhibitörü ilk kez verildiği ya da ilk kez doz artışı yapıldığı zaman, bu tür hastalar, ADE inhibisyonuna bağlı böbrek fonksiyon bozukluğu ve kan basıncında akut belirgin bir düşme riski altındadırlar. Başlangıç dozları ya da başlangıç doz artırımlarına, kan basıncında daha fazla akut düşüş olmayacağı anlaşılana kadar, sıkı kan basıncı takibi eşlik etmelidir.

  Örneğin aşağıdaki hasta gruplarında renin anjiyotensin sisteminin kayda değer aktivasyonu beklenir ve kan basıncı takibini de içeren tıbbi gözetim gereklidiı:

  • -   Şiddetli ve özellikle habis hipertansiyonu olan hastalarda. Tedavinin başlangıç evresi özel tıbbi kontrol gerektirir.

  • -  Eşlik eden (özellikle ağır) kalp yetmezliği olan hastalarda. Eğer kalp yetmezliği şiddetliyse, tedavinin başlangıç evresi özel tıbbi kontrol gerektirir.

  • -  Sol ventrikül içeri ya da dışarı akımında hemodinamik açıdan anlamlı engel olan hastalarda (örn. aort ya da mitral kapakçık stenozu). Diüretik tedavinin kesilmesi gerekebilir. Tedavinin başlangrç evresi özel tıbbi kontrol gerektirir’.

  • -  Hemodinamik açıdan anlamlı renal arter stenozu olan hastalarda. Tedavinin başlangıç evresi özel tıbbi kontrol gerektiıiıa Diüretik tedavisinin kesilmesi gerekebilir. Aşağıda, ’Renal fonksiyonun izlenmesi’ başlığı altında bulunan açıklamalara bakınız..

  • -  Önceden diüretik tedavisi görmüş hastalarda. Diüretik kullanımının kesilmesinin ya da dozun düşürülmesinin mümkün olmadığı durumlarda, tedavinin başlangıç evresi özel tıbbi kontrol gerektirir..

  • -   Sıvı ya da tuz kaybı olan ya da olabilecek hastalarda (yetersiz sıvı ya da tuz alımı sonucunda ya da tuz ve sıvı yenilenmesinin yetersiz olduğu durumların örn. ishal, kusma ya da aşırı terleme sonucunda).

  • -  Karaciğer sirozu ve/veya asidi olan hastalarda

  • -  Önemli bir operasyon geçiren hastalarda ve hipotansiyon oluşturan ajanlarla anestezi srrasında

  Genellikle, su kaybı, hipovolemi ya da tuz kaybının, tedaviye başlamadan önce düzeltilmesi tavsiye edilir (bununla birlikte, kalp yetmezliği olan hastalarda, bu tür düzeltici işlemler aşırı hacim yüklemesi riskine karşı dikkatlice tartılmalıdır). Bu koşullar klinik olarak yerinde olduğu zaman, RACE PLUS tedavisi ancak eğer aynı zamanda kan basıncındaki aşırı düşüşü ve böbrek fonksiyon bozukluğunu önlemek üzere uygun adımlar atıldıysa başlatılmalı ya da sürdürülmelidir.

  Cerrahi

  Ramipril gibi anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleriyle tedavinin, mümkünse cerrahi girişimden bir gün önce kesilmesi önerilir..

  - Kan basıncındaki belirgin bir düşüşün özel bir risk oluşturduğu hastalar

  Kan basıncındaki arzu edilmeyen belirgin bir düşüşün özel bir risk oluşturacağı hastalarda (örn. hemodinamik olarak ilgili koroner damarların ya da beyni besleyen kan damarlarının stenozu olan hastalar), tedavinin başlangıç evresi tıbbi kontrol gerektirir.

  • •      Primer Hiperaldosteronizm

  Ramipril+hidroklorotiyazid kombinasyonu primer hiperaldosteronizmde tercih edilen bir tedavi değildir. Ramipril+hidroklorotiyazid kombinasyonunun primer hiperaldosteronizmi olan bir hastada kullanılması halinde, plazma potasyum düzeylerinin dikkatli takibi gerekire

  • •      Yaşlı hastalar

  Bazı yaşlı hastalar özel olarak ADE inhibitörlerine karşı hassas olabilirler. 70 yaş üzerindeki hastalarda hiperkalemi riski artar. Tedavinin başlangıcında böbrek fonksiyonunun değerlendirmesi tavsiye edilir. (Bkz. Bölüm 4.2)

  • •      Karaciğer hastalığı olan hastalar

  Hidroklorotiyazidler dahil diüretik tedaviye bağlı elektrolit bozuklukları, karaciğer hastalığı olan hastalarda hepatik ensefalopatiye neden olabilir^-.

  Böbrek fonksiyonunun izlenmesi

  Tedavinin ilk haftalarında, böbrek fonksiyonunun izlenmesi ve dozajın ayarlanması tavsiye edilme’ktedir. Aşağıdaki sorunlara sahip hastalarda özel olarak izleme gereklidir;

  Kalp yetmezliği.

  Hemodinamik olarak ilgili unilateral renal arter stenozu olan hastalar da dahil olmak üzere, renovasküler hastalığı olan hastalar. İlk gruptaki hastalarda, serum kreatinindeki küçük bir artış bile böbrek fonksiyonunun unilateral kaybının belirtisi olabilir.

  Böbrek fonksiyon bozukluğu

  Böbrek nakli hastaları

  Böbrek yetmezliği

  Böbrek yetmezliği olan hastalarda tiazidler üremiye neden olabilir. Böbrek fonksiyonları bozuk olan hastalarda, etkin maddenin birikimine bağlı etkiler ortaya çıkabilir. Protein olmayan azot artışının işaret ettiği, ilerleyici böbrek yetmezliğinin ortaya çıkması halinde, tedavi titizlikle yeniden değerlendirilmeli, gerekirse diüretik tedavinin kesilmesi düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.3).

  Elektrolit dengesizliği

  Diüretik tedavisi alan bütün hastalarda olduğu gibi, serum elektrolitlerinin uygun aralıklarla düzenli olarak izlenmesi gerekir. Hidroklorotiyazid de dahil olmak üzere tiyazidler, sıvı veya elektrolit dengesizliğine neden olabilirler (hipokalemi, hiponatremi ve hipokloremik alkaloz). Tiyazid diüretiklerin kullanımına bağlı olarak hipokalemi gelişebilmekle beraber, ramiprille eşzamanlı tedavi diüretiklerin neden olduğu hipokalemiyi azaltabilir. Hipokalemi riski karaciğer sirozu olan, diürezin hızlı olduğu, elektrolit alımı yetersiz ve eşzamanlı olarak kortikosteroidler veya ACTH ile tedavi edilen hastalarda daha yüksektir (bkz. bölüm 4.5). İlk plazma potasyum düzeyi tayini, tedaviye başlandıktan sonra bir hafta içinde yapılmalıdır. Düşük potasyum düzeylerinin saptanması halinde, gereken düzeltme yapılmalıdır. Dilüsyonel hiponatremi ortaya çıkabilir. Sodyum düzeylerindeki düşüş başlangıçta asemptomatik seyredebileceğinden, düzenli takip şarttır. Yaşlı ve sirozlu hastalarda daha sık takip yapılmalıdır.

  Tiyazidlerin magnezyumun idrarla atılımını artırdıkları gösterilmiştir; buna bağlı olarak hipomagnezemi görülebilir.

  Hiperkalemi

  RACE PLUS da dahil olmak üzere, ADE inhibitörleriyle tedavi edilen bazı hastalarda hiperkalemi gözlenmiştir. Hiperkalemi gelişimi açısından risk taşıyan hastalar, böbrek yetmezliği olanlar, >70 yaş üzeri hastalar, kontrol altına alınmamış diabetes mellitusu olanlar veya potasyum tuzları, potasyum tutucu diüretikler ve plazma potasyum düzeyini artıran diğer etkin maddeleri kullanan veya buna yol açan bir durumu (dehidratasyon, kalp yetmezliğinde akut dekompansasyon, metabolik asidoz) olan hastalardır.

  Hepalik ense falopali

  Hidroklorotiyazid de dahil olmak üzere diüretik tedaviye bağlı elektrolit bozuklukları, karaciğer hastalığı olan hastalarda hepatik ensefalopatiye neden olabilir. Hepatik ensefalopati ortaya çıkması halinde tedavi hemen sonlandırılmalıdır.

  Hiperkalsemi

  Hidroklorotiyazid böbreklerden kalsiyum reabsorbsiyonunu uyararak hiperkalsemiye neden olabilir. Paratiroid fonksiyon testleriyle etkileşebilir-,

  Annvoödem

  - Baş. Boyun ve Ekslremileler:

  Bir ADE inhibitörü ile yapılan tedavi sırasında anjiyoödem oluşumu ilaç uygulamasının hemen kesilmesini gerektirir..

  ADE inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda yüz, ekstremiteler, dudaklar, dil, larenks ya da gırtlak anjiyoödemi bildirilmiştik Ölüm riski olan anjiyonörotik ödemin acil tedavisi, EKG ve kan basıncı izlenmesi eşliğinde acil epinefrin uygulamasını (subkütan ya da yavaş intravenöz enjeksiyon) içerir. Hastanın, hastaneye yatırılarak en az 12-24 saat gözlenmesi ve ancak semptomların tam olarak çözülmesi halinde hastaneden çıkarılması tavsiye edilir-.

  Inleslinal

  ADE inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda intestinal anjiyoödem bildirilmiştir. Bu hastalar abdominal ağrıyla (bulantı veya kusmanın eşlik ettiği veya etmediği) başvurmuştur; bazı olgularda yüz anjiyoödemi de görülmüştür. İntestinal anjiyoödem semptomları ADE inhibitörü kesildikten sonra düzelmiştir..

  Akui Miyopi ve İkincil Kapalı Açılı Glokom

  Hidroklorotiazid bir sülfonamiddir. Sülfonamid veya sülfonamid türevi ilaçlar, geçici miyopi ve akut kapalı açılı glokoma yol açan idiyosinkratik bir reaksiyona neden olabilir. Görme keskinliğinde akut başlangıçlı azalma veya göz ağrısı gibi semptomlar, tipik olarak ilaca başlandıktan sonraki birkaç saat ila birkaç hafta içinde başlayabilir Tedavi edilmeyen akut kapalı açılı glokom, kalıcı görme kaybına neden olabilir. Birincil tedavi, ilaç alımının mümkün olduğunca çabuk kesilmesidir. Göz içi basıncının kontrol altına alınamaması durumunda derhal tıbbi veya cerrahi tedavi uygulanması gerekebilir Önceden sülfonamid veya penisiline alerji hikayesi de akut kapalı açılı glokom gelişiminin risk faktörleri arasında yer alır..

  Desensilizasyon sırasında anafilaklik reaksiyonlar

  ADE inhibisyonu altında, böcek zehrine ve diğer alegenlere karşı oluşabilecek anafılaktik ve anafilaktoid reaksiyon gelişme eğilimi ve reaksiyonların şiddeti artar. Desensitizasyon öncesinde RACE PLUS tedavisinin geçici olarak durdurulması düşünülmelidir.

  Nölropeni/agranülosiloz

  Nadiren nötropeni/agranülositoz gözlenmiş, kemik iliği depresyonu da bildirilmiştir. Olası bir lökopeninin tespitine olanak tanımak için beyaz kan hücre sayımının takibi tavsiye edilmektedir. Tedavinin başlangıç evresinde ve böbrek fonksiyon bozukluğu ile birlikte kollajen hastalığı olanlarda (örn. lupus eritematoz ya da skleroderma) ya da kan sayımında değişikliklere yol açabilecek diğer ilaçlarla tedavi edilenlerde daha sık takip önerilmektedir. (Bkz. Bölüm 4.5 ve 4.8).

  Etnik farklılıklar

  ADE inhibitörleri siyahi hastalarda, siyahi olmayan hastalara kıyasla daha yüksek oranda anjiyoödeme neden olmaktadır. Diğer ADE inhibitörleri gibi ramipril de siyahi hastalarda kan basıncının düşürülmesinde, siyahi olmayan hastalara kıyasla daha düşük etkinlik gösterebilir. Bunun büyük olasılıkla, siyahi hipertansiyon hastalarında renin düzeyi düşük hipertansiyonun daha yüksek sıklıkta görülmesine bağlı olduğu düşünülmektedir’.

  Atletler

  Hidroklorotiyazid anti-doping testte pozitif analitik sonuca neden olabilir.

  Metabolik ve endokrin etkiler

  Tiyazid tedavisi glukoz toleransını bozabilir. Diyabetik hastalarda insülinin veya oral hipoglisemik ilaçların dozunda ayarlama yapmak gerekebilir. Tiyazid tedavisi sırasında gizli diyabet, aşikâr hale gelebilir.

  Tiyazid diüretiklerle tedaviye bağlı olarak kolesterol ve trigliserid düzeylerinde artışlar olabilir. Tiyazid tedavisi uygulanan bazı hastalarda hiperürisemi ortaya çıkabilir veya aşikâr gut tetiklenebilir.

  Öksürük

  ADE inhibitörlerinin kullanımına bağlı öksürük bildirilmiştir. Öksürük tipik olarak balgamsız ve inatçıdır ve tedavi kesildikten sonra iyileşir. ADE inhibitörlerine bağlı öksürük, öksürüğün ayırıcı tanısında göz önünde bulundurulmalıdır.

  Melanom dışı cilt kanseri

  Danimarka Ulusal Kanser Kayıtlarına dayanarak yapılan iki epidemiyolojik çalışmada; artan kümülatif hidroklorotiyazid maruziyeti ile melanom dışı cilt kanseri [bazal hücreli karsinom ve skuamöz hücreli karsinom] riskinde artış gözlenmiştir. Hidroklorotiyazidin fotosensitivite yapıcı etkisi melanom dışı cilt kanserinde olası bir mekanizma olarak rol oynayabilir.

  Hidroklorotiyazid alan hastalar melanom dışı cilt kanseri riski hakkında bilgilendirilmeli ve yeni lezyonlar için ciltlerini düzenli olarak kontrol etmeleri ve şüpheli deri lezyonlarını derhal bildirmeleri önerilmelidir. Hastalara deri kanseri riskini minimum düzeye indirmek üzere güneş ışığı ve UV ışını maruziyetini sınırlandırmaları ve maruziyet durumunda yeterli koruma uygulamaları tavsiye edilmelidir. Şüpheli deri lezyonları, histolojik biyopsi incelemeleri de dahil edilerek acil olarak incelenmedidir. Melanom dışı deri kanseri öyküsü olan hastalarda hidroklorotiyazid kullanımının dikkatli bir şekilde tekrar gözden geçirilmesi de gerekebilir. (ayrıca bkz. Bölüm 4.8).

  Diğer

  Alerji ve bronşiyal astım hikayesi olan veya olmayan hastalarda duyarlılık reaksiyonları ortaya çıkabilir. Sistemik lupus eritematozus (SLE) alevlenmesi veya aktivasyonu bildirilmiştim

  4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

  Gıda: Ramiprilin absorbsiyonu gıdalardan önemli bir şekilde etkilenmez.

  Kontrendike kombinasyonlar:

  Bazı yüksek akım diyaliz ya da hemofiltrasyon membranları (örn. Poliakrilonitril membranlar) ve dekstran sülfat ile düşük dansiteli lipoprotein aferezi gibi, kanın negatif yüklü yüzeylerle temasına yol açan ekstrakorporal tedaviler: şiddetli anafilaktoid reaksiyon riski (bkz. Bölüm 4.3). Bu tür tedavilerin yapılması gerekiyorsa, ya farklı bir diyaliz membranı kullanılmalı ya da farklı sınıftan bir antihipertansifle tedavi düşünülmelidir.

  Aliskiren:

  ARB veya ADE inhibitörlerinin aliskirenle kullanımı diyabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GFR<60 mL/dak/l.73 m²) olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

  Tavsiye edilmeyen etkileşimler:

  Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekli RAAS etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemi ve böbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkili olduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

  Potasyum tuzları, heparin, potasyum tutucu diüretikler ve plazma potasyum düzeyini artıran diğer etkin maddeler (Anjiyotensin II antagonistlerin, trimetoprim, takrolimus, siklosporin) ile birlikte verildiğinde serumdaki potasyum konsantrasyonunda bir artış mümkündür. Potasyum içeren diüretiklerle (örn. spironolakton) ya da potasyum tuzlarıyla birlikte tedavi, serum potasyumunun sıkı takibini gerektirir.

  Kullanım önlemleri:

  Antihipertansif ajanlar (örn. diüretikler) veya antihipıırranii’ etkili diğer ilaçlar (örn. nitratlar, trisiklik antidepresanlar, anestezikler, akut alkol alımı, baklofen, alfuzosin, doksazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin) (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4., 4.5 ve 5.1) ile birlikte kullanıldığında antihipertansif etkinin potansiyalize olma ihtimali göz önünde bulundurulmalıdır (diüretikler için Bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 4.8).

  Vazopresör sempatomimetikler ve ramiprilin antihipertansif etkisini azaltabilen diğer maddeler (epinefrin): Bunlar, RACEPLUS’ın antihipertansif etkilerini azaltabilirler. Özel olarak sıkı kan basıncı takibi tavsiye edilmektedir. Ayrıca vazopresör sempatomimetiklerin etkisi hidroklorotiazid tarafından azaltılabilir

  Allopurinol, immünosüpresssf ilaçlar, kortikosteroidler, prokainamid, sitostatikler ve kan tablosunu değiştirebilen diğer ilaçlar kan tablosu değişikliği olasılığını artırırlar Hematolojik reaksiyonlar artmış olabilir. (Bkz. bölüm 4.4).

  Lityum tuzları: ADE inhibitörleri lityum atılımını azaltabilir. Bu durum serumdaki lityum düzeylerinin artmasına ve lityuma bağlı toksisitenin artmasına yol açabilir. Bu nedenle lityum düzeyleri izlenmelidir. Ramipril+hidroklorotiyazidin lityumla birlikte kullanılması önerilmez.

  Antidiyabetik ajanlar (örn. İnsülin ve sülfonilüre türevleri): ADE inhibitörleri insülin direncini azaltabilir. İzole edilmiş vakalarda, böyle bir azaltma antidiyabetiklerle birlikte tedavi edilen hastalarda hipoglisemik reaksiyonlara yol açabilir. Hidroklorotiazid antidiyabetiklerin etkisini azaltabilir. Bu yüzden birlikte uygulamanın başlangıç evresinde, sıkı kan glikozu takibi tavsiye edilmektedir’.

  Dikkat edilmesi gereken durumlar:

  Nonsteroidal anti-inflamatuvar ilaçlar (örn. indometazin) ve asetilsalisilik asit: Akut böbrek yetmezliği gelişebileceği veya serum potasyumunda artış olabileceği gibi RACE PLUS etkisinde olası azalma olasılığı vardır..

  Oral antikoagülanlar: Hidroklorotiyazidle eşzamanlı kullanıma bağlı olarak antikoagülan etki azalabilir’.

  Kortikosteroidler, ACTH, amfoterisin B, karbenoksolon, büyük miktarlarda meyan kökü, laksatifler (uzun süreli kullanımda) ve diğer kaliüretik veya plazma potasyum düzeyini düşüren ajanlar: Hipokalemi riskinde artış.

  Digitalis preparatları, QT aralığını uzattığı bilinen etkin maddeler ve antiaritmikler: Elektrolit konsantrasyonundaki değişmelerin (örn. hipokalemi, hipomagnezemi) bir sonucu olarak bu ilaçların proaritmik toksisitesi artabilir veya antiaritmik etkileri azalabilir.

  Metildopa: Hemoliz mümkündür.

  Kolestiramin veya enteral uygulanan diğer iyon değiştiriciler: Hidroklorotiazid absorpsiyonunda azalma. Sülfonamid diüretiklerin, bu ilaçlardan en az bir saat önce veya 4-6 saat sonra alınması gerekir.

  Kürar tipi kas gevşeticiler: Kas gevşetici etkinin kuvvetlenmesi ve daha uzun süreli olması mümkündür.

  Kalsiyum tuzları ve plazma kalsiyum düzeyini yükselten tıbbi ürünler: Hidroklorotiyazidle eşzamanlı uygulanmaları halinde serum kalsiyum düzeylerinde artış beklenir; bu nedenle serum kalsiyum düzeyinin yakından takip edilmesi gereklidir.

  Karbamazepin: Hidroklorotiazidle aditif etkiye bağlı olarak hiponatremi riski.

  İyot içeren kontrast maddeler: Hidroklorotiyazidin de dahil olduğu diüretiklerle dehidratasyon durumunda, özellikle iyot içeren kontrast maddeler yüksek dozda uygulandığında akut böbrek yetmezliği riski artar.

  Penisilin: Hidroklorotiazid distal tubulustan atılır ve penisilin atılımını azaltabilir.

  Kinin: Hidroklorotiazid kinin atılımını azaltabilir.

  Heparin: Serum potasyum konsantrasyonu artabilir.

  Alkol: Ramipril artmış vazodilatasyona sebep olabilir ve böylece alkolün etkisini arttırabilir.

  Tuz: Yüksek gıdasal tuz alımı RACEPLUS’ın antihipertansif etkisini zayıflatabilir.

  mTOR inhibitörleri ya da DPP-IV inhibitörleri: mTOR inhibitörleri (örn. temsirolimus, everolimus, sirolimus) ya da vildagliptin gibi ilaçların eş zamanlı kullanımı anjiyoödem riskini arttırabilir. Tedaviye başlanırken dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

  4.6. Gebellk ve 1 aktasyon

  Genel tavsiye

  Gebelik kategorisi: D

  Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

  ADE inhibitörleri veya diüretikler olmadan mümkün olmayan tedavi rejimlerine geçiş durumlarında hamilelikten kaçınılmalıdır. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar tedavi süresince uygun ve etkili bir doğum kontrolü uygulamalıdır. Kontrasepsiyon yöntemlerine etkisi konusunda veri bulunmamaktadır.

  Gebelik dönemi

  Ramipril, gebelerde kontrendikedir. Bu yüzden tedaviye başlanmadan önce, hamilelik durumu değerlendirilmelidir.

  ADE inhibitörleri veya diüretikler olmadan mümkün olmayan tedavi rejimlerine geçiş durumlarında hamilelikten kaçınılmalıdır. Aksi taktirde fetüse zarar verme riski doğar.

  Gebeliğin ilk trimestirinde ADE inhibitörlerinin kullanımına ilişkin teratojenik riske ait epidemiyolojik kanıt için karara varılamamış olmakla birlikte bir miktar risk artışı dışlanamaz. ADE inhibitörü tedavisine devam edilmesinin gerekli olduğu düşünülmedikçe, gebelik planlayan hastalarda tedavi gebelikte güvenlilik profili saptanmış alternatif’ antihipertansif tedaviyle değiştirilmelidir. Gebelik tanısı konulduktan sonra ADE inhibitörü ile tedavi hemen kesilmeli ve uygunsa alternatif tedavi başlanmalıdır.

  İkinci ve üçüncü trimestirde ADE inhibitörü/Anjiyotensin II Reseptör Antagonisti (AIIRA) tedavisinin insanda fetotoksisite (renal fonksiyonda azalma, oligohidramniyoz, kafatası kemikleşmesinde gecikme) ve neonatal toksisiteye (renal yetmezlik, hipotansiyon, hiperkalemi) yol açtığı bilinmektedir (Bkz. Bolüm 5.3). Gebeliğin ikinci trimestirinde ADE inhibitörü maruziyetinde renal fonksiyon ve kafatasının ultrasonografik kontrolü önerilir. Anneleri ADE inhibitörü kullanmış yenidoğanlar hipotansiyon, oligüri ve hiperkalemi açısından yakından izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

  Gebeliğin üçüncü trimestirinde uzun süreli hidroklorotiyazid kullanımı fetoplasental iskemi ve büyüme geriliği riskine neden olabilir. Ayrıca nadiren doğuma yakın zamanda kullanımda yenidoğanda hipoglisemi ve trombositopeni olguları bildirilmiştir. Hidroklorotiyazid plazma hacmini ve uteroplasental kan akımını düşürebilir.

  Laktasyon dönemi

  Ramipril tedavisi emzirme sırasında gerekliyse, bebeği az miktarda anne sütüne geçen ramiprilden ve hidroklorotiazidden korumak için hasta annenin süt vermemesi veya tedaviyi sonlandırması gerekir.

  Üreme yeteneği/Fertilite

  Ne erkek ne de dişi sıçanlarda fertilite etkilenmemiştir. İlacın bileşenleriyle tek tek elde edilen sonuçlar temelinde herhangi bir toksik etki beklenmediğinden, kombine ürünün fertilite ve üreme yeteneği üzerindeki olası etkilerini araştırmak üzere çalışma yapılmamıştır.

  4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

  Bazı advers etkiler (örn. baş dönmesi, dengesizlik hissi gibi kan basıncındaki düşüşün bazı semptomları) hastanın konsantrasyon ve tepki verme yetilerini bozabilir, bu yüzden, bu yetilerin kullanımının özel önemi olan durumlarda (örn. bir motorlu araç ya da makine kullanımı) bir risk teşkil eder.

  4.8. İstenmeyen etkiler

  Ramipril + hidroklorotiazidin güvenlilik profili hipotansiyon ve/veya artan diürez sonucu sıvı azalmasına bağlı advers reaksiyonları içerir. Ramipril etkin maddesi sürekli kuru öksürüğe yol açabilirken hidroklorotiazid etkin maddesi glukoz, lipid ve ürik asit metabolizmasında bozulmaya yol açabilir. İki etkin madde plazma potasyum düzeyi üzerinde ters etkiye sahiptir. Ciddi advers reaksiyonlar anjiyoödem ya da anafilaktik reaksiyon, renal ya da hepatik yetmezlik, pankreatit, ciddi deri reaksiyonları ve nötropeni/agranülositozu içerir.

  Advers reaksiyonların sıklığı, aşağıdaki kural kullanılarak tanımlanmaktadır:

  Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ilâ <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ilâ <1/100); seyrek (>1/10000 ilâ <1/1000); çok seyrek (<1/10000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor’).

  	Yaygın	Yaygın olmayan	Çok seyrek	Bilinmiyor
  Kan ve lenf sistemi hastalıkları		Lökosit hücresi sayısında azalma, eritrosit sayısında azalma, hemoglobinde azalma, hemolitik anemi, trombosit sayısında düşüş		Kemik iliği yetersizliği, agranülositoz dahil olmak üzere nötropeni, pansitopeni, eozinofili, sıvı eksikliği kapsamında hemokonsantrasyon
  Bağışıklık sistemi hastalıkları				Ramiprile veya hidroklorotiazide karşı anafilaktik ya da anafilaktoid reaksiyonlar, antinükleer antikor artışı (ADE inhibisyonunda böcek zehrine karşı ciddi anafilaktik ve anafilaktoid reaksiyonlar da artmaktadır) antinükleer antikor artışı
  Endokrin hastalıklar				Uygunsuz antidiüretik hormon salıverilmesi sendromu (SIADH)

  Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Yetersiz diabetes mellitus kontrolü, glukoz toleransında azalma, kan glukozu artışı, kanda ürik asit artışı, gutun şiddetlenmesi, hidroklorotiazid e bağlı olarak kan kolesterolü ve/veya trigliserid artışı	Anoreksi, iştah azalması Kan potasyum düzeyinde düşüş, hidroklorotiazide bağlı susama	Kan potasyum düzeyinde ramiprile bağlı artış	Kan sodyum düzeyinde düşüş Hidroklorotiazide bağlı glikozüri, metabolik alkaloz, hipokloremi, hipomagnezemi, hiperkalsemi, dehidratasyon
  Psikiyatrik hastalıklar		Depresif duygudurum, apati, anksiyete, sinirlilik, somnolans dahil olmak üzere uyku bozuklukları (sersemlik, uyku hali)		Konfüzyonel durum, huzursuzluk, dikkat bozuklukları (konsantrasyon sorunları)
  Sinir sistemi hastalıkları	Baş ağrısı, baş dönmesi	Vertigo, parestezi, tremor, denge bozukluğu, yanma hissi, disgözi (tat bozuklukları), agözi (tat alma duyusu kaybı)		İskemik inme ve geçici iskemik atak dahil olmak üzere serebral iskemi, psikomotor becerilerde bozukluk (reaksiyonların bozulması), parozmi (koku bozuklukları)
  Göz hastalıkları		Bulanık görme dahil olmak üzere görme bozuklukları, konjunktivit		Ksantopsi, hidroklorotiyazide bağlı olarak lakrimasyonun azalması ve akut kapalı açılı glokom
  Kulak ve kulak içi hastalıkları		Kulak çınlaması		İşitme bozukluğu

  Kardiyak hastalıklar		Angina pektoris dahil olmak üzere miyokard iskemisi, taşikardi, aritmi, palpitasyonlar, periferik ödem		Miyokard infarktüsü
  Vasküler hastalıklar		Hipotansiyon, ortostatik kan basıncı düşüşü (ortostatik regülasyon bozukluğu), senkop, cilt kızarması		Ciddi sıvı eksikliği kapsamında tromboz, vasküler stenoz, hipoperfüzyon (perfüzyon bozukluklarının alevlenmesi), Raynaud fenomeni, vaskülit
  Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar	Prodüktif olmayan, gıcık yapan öksürük, bronşit	Sinüzit, dispne, burun tıkanıklığı		Astımın şiddetlenmesi dahil olmak üzere bronkospazm Alerjik alveolit (pnömonit), hidroklorotiazide bağlı kardiyojenik olmayan julmoner ödem
  Gastrointesti -nal hastalıklar		Gastrointestinal enflamasyon (gastrointestinal kanaldaki enflamatuvar reaksiyonlar), sindirim bozuklukları, abdominal rahatsızlık, dispepsi, gastrit, bulantı, konstipasyon Hidroklorotiazide bağlı gingivit	Kusma, aftöz stomatit (oral kavitedeki enflamatuvar reaksiyonlar), glossit, diyare, üst abdominal ağrı, ağız kuruluğu	Pankreatit (ADE inhibitörleri ile, fatal sonuç veren olgular çok istisnai olarak bildirilmiştir), pankreas enzimlerinde artış, ince bağırsakta anjiyoödem Hidroklorotiazide bağlı sialoadenit

  Hepatobiliyer hastalıklar		Kolestatik ya da sitolitik hepatit (fatal sonuç çok istisnaidir), karaciğer enzimi ve/veya konjuge bilirubin artışı Hidroklorotiazi de bağlı taşlı kolesistit		Akut karaciğer yetersizliği, kolestatik sarılık, hepatosellüler hasar
  Deri ve derialtı dokusu hastalıkları		Anjiyoödem: çok istisnai olarak, anjiyoödemden kaynaklanan hava yolu tıkanıklığı fatal sonuç verebilmektedir; psöriaziform dermatit, hiperhidroz (terleme), özellikle makülopapüler döküntü, kaşıntı, alopesi		Toksik epidermal nekroliz, Stevens- Johnson sendromu, eritema multiforme, pemfigus, psöriazisin şiddetlenmesi, eksfolyatif dermatit, fotosensitivite reaksiyonu, onikoliz, pemfigoid ya da likenoid ekzantem veya enantem, ürtiker Hidroklorotiazide bağlı sistemik lupus eritematoz
  Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları		Miyalji		Artralji, kas spazmları (kas krampları) Iıdroklorotıazıde bağlı oas zayiflığı, kas-iskelet sertliği, tetani

  Böbrek ve idrar yolu hastalıkları		Akut böbrek yetersizliği dahil olmak üzere böbrek fonksiyon bozukluğu, idrar çıkışında artış, kan üre artışı, kan kreatininde artış		Önceden mevcut olan proteinürinin kötüleşmesi Hidroklorotiazide bağlı interstisyel nefrit
  Üreme sistemi ve meme hastalıkları		Geçici erektil impotans		Libido azalması, jinekomasti
  Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Bitkinlik (yorgunluk), asteni (zayıflık)	Göğüs ağrısı, pireksi (ateş)
  İyi huylu neoplazmlar, malign ve belirtilmemiş (kist ve polip dahil)				Melanom dışı cilt kanseri* (Bazal hücreli karsinom ve Skuamöz hücreli karsinom)

  *Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlı ilişki gözlenmiştir (ayrıca bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1)

  Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

  Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:tufam@titck.gov.tr ; tel:0 800 314 00 08; faks:0 312 218 35 99)

  4.9. Doz aşımı ve tedavisi

  Belirtiler: Doz aşımı, kalıcı diürez, aşırı periferik vazodilatasyon (belirgin hipotansiyon, şok ile), bradikardi, elektrolit bozuklukları, böbrek yetmezliği, kardiyak aritmi, komayı da içeren bilinç kaybı, serebral konvülziyonlar, parezi ve paralitik bağırsak tıkanmasına yol açabilir.

  Ani diürezler, üriner çıkışın tıkandığı hastalarda (örn: prostatik hiperplazi), mesanenin aşırı şişmesi ile birlikte akut üriner retansiyona sebep olabilir.

  Tedavi: Aşırı doz alımında tedavi semptomatik ve destekleyicidir. Mide lavajı, adsorbanların uygulanması, sodyum sülfat ile (mümkünse ilk 30 dakika içinde) gibi primer detoksifikasyon düşünülmelidir. Hipotansiyon durumunda, sıvı ve tuz verilmesine ek olarak ai-adrenerjik agonistlerin (örn. norepinefrin, dopamin) ve bazı nadir araştırma laboratuvarlarında mevcut olan anjiyotensin II (anjiyotensinamid) uygulamaları dikkate alınmalıdır.

  Ramipril ya da ramiprilatın eliminasyonunu hızlandırmada, zorlu diürezin, idrar pH’ındaki değişimin, hemofiltrasyonun ya da diyalizin etkisi ile ilgili hiçbir deneyim mevcut değildir. Yine de diyaliz ya da hemofiltrasyon düşünülüyorsa Bölüm 4.3’e bakınız.

  • Mide Kanseri Mide kanseri genellikle mideyi tümüyle kaplayan ve mukus üretmekle görevli hücrelerde başlar. Bu kanser tipine adenokarsinom denir.

    Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.