RABECOMB 20/10 mg 30 kapsül Klinik Özellikler

4.1. Terapötik endikasyonlar

RABECOMB,

• Semptomatik eroziv ya da ülseratif gastroözofajiyal reflü hastalığında (GÖRH),

• Gastroözofajiyal reflü hastalığının idame tedavisinde,

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Yetişkinler:

Eroziv ya da Ülseratif Gastroözofajiyal Reflü Hastalığı (GÖRH): Önerilen doz dört ila sekiz hafta boyunca günde bir kapsüldür.

Gastroözofajiyal Reflü Hastalığı (GÖRH) İdame Tedavisi: Uzun dönemli tedavide önerilen doz günde 1 kapsüldür.

Orta ve Şiddetli Gastroözofajiyal Reflü Hastalığının (GÖRH) Semptomatik Tedavisi: Özofajiti olmayan hastalarda günde bir kapsüldür. Eğer dört hafta sonunda semptom kontrolü sağlanamazsa, hastanın yeniden muayenesi ve değerlendirilmesi gerekir.

Uygulama ş
ekli:

RABECOMB, oral yolla kullanım içindir.

RABECOMB, sabahları kahvaltıdan önce bir bardak su ile birlikte alınmalıdır.

Özel popülasyonlara iliş
kin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek yetmezliği bulunan hastalarda dozun ayarlanması gerekmez.

RABECOMB’un içeriğindeki domperidon karaciğerde çok fazla metabolize edildiği için karaciğer bozuklukları bulunan hastalarda kullanılmamalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

RABECOMB’un pediyatrik grupta kullanımına dair klinik veri mevcut olmadığından, bu gruptaki çocuklarda kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

4.3. Kontrendikasyonlar

RABECOMB kapsül aşağıda belirtilen durumlarda kontrendikedir:

• Domperidona, rabeprazol sodyuma, sübstitüe benzimidazollere (esomeprazol ve lansoprazol vb.) ya da formülasyondaki herhangi bir bileşene karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda,

• Prolaktin salgılayan hipofiz tümörü (prolaktinoma) olan hastalarda,

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

• Gebe ve emziren hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

RABECOMB tedavisine semptomatik yanıt alınması, gastrik ya da özafajiyal malignite yokluğunu göstermez. Bu nedenle RABECOMB ile tedaviye başlamadan önce, malignite ihtimali göz önüne alınmalıdır.

Uzun süreli tedavi gören hastalar (özellikle 1 yıldan fazla tedavi edilenler) düzenli gözetim altında tutulmalıdır.

Diğer proton pompası inhibitörleri veya benzimidazol türevleriyle çapraz-hipersensitivite riski göz ardı edilmemelidir.

Pazarlama sonrasında kan diskrazisi (trombositopeni ve nötropeni) rapor edilmiştir. Alternatif etiyolojinin tanımlanamadığı olguların büyük çoğunluğunda, olaylar komplike olmayıp, rabeprazolün kesilmesi ile son bulmuştur.

Atazanavirin RABECOMB ile birlikte uygulanması önerilmemektedir.

Rabeprazol de dahil proton pompa inhibitörleriyle tedavi Salmonella, Campylobacter ve Clostridium difficile gibi gastrointestinal infeksiyon riskini arttırabilir.

Uzun QT sendromu / Torsades de Pointes’e neden olabilir. Bu nedenle tanısı konmuş veya şüpheli konjenital uzamış QT sendromu veya Torsades de Pointes hastalarında kullanılmamalıdır.

RABECOMB içeriğindeki domperidon doza bağımlı olarak prolaktin düzeylerinde yükselmeye sebep olabilir. Yükselmiş prolaktin klinik belirti göstermeyebilir (kronik yükselmiş prolaktin düzeylerinin klinik sonuçları bilinmemektedir) veya galaktore, jinekomasti, amenore, impotens (doz azaltılması veya ilacın bırakılması ile geçici nitelikte) gibi durumlara neden olabilir.

Kendisi veya ailesinde meme kanseri hikâyesi olan kişilerde ve monoaminoksidaz (MAO) inhibitörü kullanan hastalarda RABECOMB içeriğindeki domperidondan dolayı dikkatli kullanılmalıdır.

Karaciğer bozukluklarında kullanımı

Domperidon büyük oranda karaciğerde metabolize olduğundan, karaciğer bozukluğu olan hastalarda, RABECOMB kullanırken dikkatli olunmalıdır.

Böbrek yetmezliği

Şiddetli böbrek yetmezliği (serum kreatinin > 6 mg/100mL, yani > 0.6 mmol/L) bulunan hastalarda RABECOMB içeriğindeki domperidonun eliminasyon yarılanma ömrü 7.4 saatten 20.8 saate çıkmıştır, ancak plazma ilaç düzeyi sağlıklı gönüllülerden daha düşüktür.
Böbreklerden çok az miktarda değişmemiş ilaç atıldığı için böbrek yetmezliği bulunan hastalarda tek kullanımlık dozun ayarlanması muhtemelen gerekmez. Ancak tekrar kullanımda doz sıklığı bozukluğun şiddetine göre günde bir veya ikiye düşürülmeli ve doz azaltılmalıdır. Uzun süreli tedavi gören hastaların durumu düzenli olarak gözden geçirilmelidir.

Çocuklarda kullanım

RABECOMB’un çocuklarda kullanılması önerilmez; bu yaş grubunda kullanım için yeterli deneyim yoktur.

Sodyum uyarısı;

RABECOMB her dozunda 1 mmol (23 mg)’den az sodyum ihtiva eder; yani esasında sodyum içermez.

Laktoz uyarısı;

Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların RABECOMB’u kullanmamaları gerekir.

Mannitol uyarısı;

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Rabeprazol

Rabeprazol sodyum gastrik asit sekresyonunun tamamen ve uzun süreli inhibisyonunu sağlar.
pH’ya bağlı absorbsiyonu olan bileşiklerle bir etkileşim meydana gelebilir Rabeprazol sodyum, sitokrom P450 (CYP450) hepatik ilaç metabolizması yoluyla metabolize olur.
Sağlıklı kişilerle yapılan çalışmalarda, rabeprazol sodyumun tek oral doz halinde verilen varfarin ve teofilin ile ya da intravenöz tek doz halinde verilen diazepam ve fenitoin dahil, CYP450 sistemi tarafından metabolize edilen ilaçlar ile klinik olarak anlamlı bir etkileşimi olmadığı gösterilmiştir.

Rabeprazol sodyum dahil proton pompası inhibitörlerini kullanan hastalarda INR (internasyonal normalize oran) ve protrombin zamanının uzadığı bildirilmiştir. INR ve protrombin zamanında artışlar anormal kanamaya ve hatta ölüme neden olabilir.

İnsan karaciğer mikrozomları ile yapılan in vitro çalışmalar, rabeprazol sodyumun CYP450 izoenzimleri (CYP2C19 ve CYP3A4) tarafından metabolize olduğunu göstermiştir. Bu çalışmalarda rabeprazol sodyumun, siklosporin metabolizmasını 62 mikromolar IC50 (immün kompleks) konsantrasyonları ile inhibe ettiği saptanmıştır. Bu konsantrasyonlar, 14 gün boyunca günde 20 mg rabeprazol sodyum alan sağlıklı gönüllülerin Cmaks değerinin 50 katıdır.
Bu inhibisyon derecesi eşit konsantrasyonlardaki omeprazol inhibisyonu ile benzer olmuştur.
Rabeprazol sodyum, mide asidi salgısında devamlı bir inhibisyon oluşturur. Rabeprazol sodyumun asit inhibisyonunun derecesine bağlı olarak, absorpsiyonları pH’ya bağımlı olan bileşiklerle etkileşim meydana gelebilir. Günde 20 mg rabeprazol sodyumla birlikte alındığında, ketokonazol biyoyararlanımı yaklaşık %30 oranında azalmıştır; digoksin EAA ve Cmaks değerleri sırasıyla %19 ve %29 oranında artmıştır. Rabeprazol sodyumun ketokonazol veya itrakonazol ile birlikte uygulanması antifungal plazma seviyelerinde anlamlı bir düşüşle sonuçlanabilir. Sonuç olarak, ketakonazol veya itrakonazol rabeprazol sodyum ile birlikte alındığında doz ayarlaması gerekip gerekmediğini belirlemek için hastaların gözetim altında tutulması gerekebilir. Rabeprazol sodyum ve antiasitler eş zamanlı alındığında, rabeprazol sodyum plazma konsantrasyonu klinik olarak anlamlı derecede değişmemiştir.

Besinler ile klinik önem taşıyacak bir etkileşim yoktur.

Rabeprazol sodyum, amoksisilin ve klaritomisin kombinasyonunun kullanımı sonrasında, rabeprazol sodyum ve 14-hidroksiklaritomisin plazma konsantrasyonları artmıştır.

Rabeprazol sodyumun ketakonazol veya itrakonazol ile birlikte uygulanması antifungal plazma seviyelerinde anlamlı bir düşüşle sonuçlanabilir. Bu nedenle, ketokonazol veya itrakonazol rabeprazol sodyum ile birlikte alındığında doz ayarlaması gerekip gerekmediğini belirlemek için hastaların gözetim altında tutulması gerekebilir.

Atazanavir 300 mg/ritonavir 10 mg ile omeprazolün (40 mg/gün) veya atazanavir 400 mg ile lansoprazolün (60 mg/gün) sağlıklı gönüllülerde birlikte uygulanması atazanavir maruziyetinde önemli azalma ile sonuçlanmıştır. Atazanavirin emilimi pH’ya bağlıdır.
Çalışılmamış olmasına rağmen, benzer sonuçlar diğer proton pompası inhibitörlerinde de beklenmektedir. Sonuç olarak, rabeprazol de dahil PPİ’lerin atazanavir ile birlikte kullanılmaması önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Domperidon

Birlikte uygulandığında antikolinerjik ilaçlar, domperidonun anti-dispeptik etkisini antagonize edebilir.

Antasit ve antisekretuvar ilaçlar, oral biyoyararlanımı azalttığından, domperidon tablet ve süspansiyon ile aynı anda alınmamalıdır.

Domperidonun ana metabolik yolu CYP3A4’tür. In vitro ve insan çalışmalarından elde edilen veriler, bu enzimi önemli ölçüde inhibe eden ilaçların eşzamanlı kullanımının domperidon plazma düzeylerinin artmasına neden olabileceğini göstermiştir. Güçlü CYP3A4 inhibitör örnekleri arasında:

• Flukonazol*, itrakonazol, ketokonazol* ve vorikonazol* gibi azol antifungaller.

• Klaritromisin* ve eritromisin* gibi makrolid antibiyotikler.

• Amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir ve sakinavir gibi HIV proteaz inhibitörleri.

• Diltiazem ve verapamil gibi kalsiyum antagonistleri

• Amiodaron*

• Aprepitant

• Nefazodon

• Telitromisin* yer almaktadır.

4.3. Kontrendikasyonlar

Sağlıklı kişilerde oral ketokonazol veya oral eritromisinle ayrı ayrı yapılan farmakokinetik/farmakodinamik etkileşim çalışmaları bu ilaçların, domperidonun CYP3A4 aracılığı ile ilk geçiş metabolizmasında belirgin bir inhibisyon oluşturduğunu doğrulamıştır.
Günde dört kez domperidon 10 mg ve günde iki kez ketokonazol 200 mg kombinasyonuyla, ve farklı zaman noktalarında 1.2-17.5 milisaniye arasında değişen gözlem dönemi süresince QTc’nin ortalama 9.8 milisaniye uzadığı görülmüştür. Günde dört kez domperidon 10 mg ve günde üç kez eritromisin 500 mg kombinasyonuyla ise, farklı zaman noktalarında 1.6-14.3 milisaniye arasında değişen gözlem dönemi süresince QTc’nin ortalama 9.9 milisaniye uzadığı görülmüştür. Domperidonun kararlı durum Cmaks ve EAA değerleri bu etkileşim çalışmalarında yaklaşık üç kat artmıştır.

Domperidonun artan plazma konsantrasyonlarının QTc üzerinde gözlenen etkiye ne ölçüde katkıda bulunduğu bilinmemektedir.

Bu çalışmalarda günde dört kez domperidon 10 mg monoterapisi QTc’de ortalama 1.6 milisaniye (ketokonazol çalışması) ve 2.5 milisaniye’lik (eritromisin çalışması) bir artışla sonuçlanmıştır. Bu arada ketokonazol monoterapisi (günde iki kez 200 mg) ve eritromisin monoterapisi (günde üç kez 500 mg) ise gözlem döneminde QTc’de sırasıyla ortalama 3.8 ve 4.9 milisaniye artışla sonuçlanmıştır.

Sağlıklı kişilerde yürütülen başka bir çok dozlu çalışmada, günde dört kez domperidon 40 mg monoterapisiyle, kararlı durumda QTc’de önemli bir artış kaydedilmemiştir (toplam 160 mg’lık günlük doz, maksimum günlük dozun iki katıdır). Bu çalışmalardaki domperidon plazma konsantrasyonları, etkileşim çalışmalarının kombinasyon kollarındaki plazma domperidon konsantrasyonlarıyla en azından benzer düzeydedir.

Teorik olarak domperidon, gastro-kinetik etkileri nedeniyle, birlikte oral yolla uygulanan ilaçların, özellikle kontrollü salınan ya da enterik kaplı formüllerin emilimini etkileyebilir.
Ancak digoksin ya da parasetamol uygulanan ve sabit kan düzeylerine erişilmiş bireylerde, birlikte domperidon kullanımı, bu ilaçların kan düzeylerini etkilemez.

Domperidon ayrıca;

- nöroleptiklerin etkilerini arttırmaz,

- dopamin agonistlerinin (bromokriptin, L-dopa) merkezi etkilerini inhibe etmeden, sindirim bozuklukları, bulantı, kusma gibi istenmeyen periferik etkilerini baskılar.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin olarak hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

RABECOMB’un gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir.
İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Gebelik dönemi

Domperidonun hamile kadınlarda kullanımıyla ilgili pazarlama sonrası veriler sınırlıdır.
Sıçanlar üzerinde gerçekleştirilen bir çalışmada RABECOMB içeriğindeki domperidonun, maternal olarak yüksek dozda reprodüktif toksisite olduğunu göstermiştir. İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir.

Bu nedenle RABECOMB, beklenen terapötik fayda kullanımı haklı göstermedikçe gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

RABECOMB içeriğindeki rabeprazolün anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.
Emzirme dönemindeki kadınlarda çalışma yapılmamıştır. Ancak sıçanlarda yapılan çalışmalar rabeprazol sodyumun süte geçtiğini göstermektedir.

RABECOMB içeriğindeki diğer bir etken madde olan domperidon anne sütü ile atılmaktadır.
Plazma konsantrasyonuna karşılık gelen miktarın %10-50’si anne sütünde bulunmaktadır ve bu miktarın 10 ng/ml’yi geçmesi beklenmez.

Önerilen maksimum doz rejiminde anne sütüne geçen domperidon miktarının 7 ^g’dan az olması beklenir. Bununla birlikte yeni doğan için zararlı olup olmadığı bilinmemektedir.

Bu sebepten dolayı emziren annelerde RABECOMB kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite:

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

İstenmeyen yan etkiler RABECOMB’un içeriğindeki her bir bileşen için ayrı ayrı verilmiştir.
Advers reaksiyonların sıklığı aşağıdaki gibi sıralanmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Rabeprazol

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Enfeksiyon

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek: Nötropeni, lökopeni, trombositopeni, lökositoz

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Akut sistemik alerjik reaksiyonlar (örn. yüzde şişlik, hipotansiyon ve dispne)1

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Seyrek Anoreksiya Bilinmiyor: Hiponatremi

Psikiyatrik hastalıkları

Yaygın: İnsomnia Yaygın olmayan: Sinirlilik Seyrek: Depresyon Bilinmiyor: Konfüzyon

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi Yaygın olmayan: Somnolans

Göz hastalıkları

Seyrek: Görme bozuklukları

Vasküler hastalıkları

Bilinmiyor: Periferal ödem

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın: Öksürük, faranjit, rinit Yaygın olmayan: Bronşit, sinüzit

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın: Diyare, kusma, mide bulantısı, karın ağrısı, konstipasyon, flatulans Yaygın olmayan: Dispepsi, ağız kuruluğu, geğirme Seyrek: Gastrit, stomatit, tat bozuklukları

Hepato-bilier hastalıkları

Seyrek: Hepatit, sarılık, hepatik ensefalopati

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Döküntü, eritem1

Seyrek: Kaşıntı, terleme, büllöz reaksiyonlar1

Çok seyrek: Eritem multiform, toksik epidermal nekrolizis (TEN), Stevens Johnson sendromu (SJS)

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Spesifik olmayan ağrı, sırt ağrısı Yaygın olmayan: Miyalji, bacak krampları, artralji

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın olmayan
: İdrar yolu enfeksiyonu Seyrek: İnterstitial nefrit

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Çok seyrek: Jinekomasti

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın: Asteni, influenza benzeri hastalık Yaygın olmayan: Göğüs ağrısı, titreme, pireksi

Araştırmalar

Yaygın olmayan: Hepatik enzimlerin artması Seyrek: Kilo alımı

1Eritem, büllöz reaksiyonları ve hipersensitivite reaksiyonları tedavinin bırakılmasından sonra genellikle çözümlenmiştir.

Hepatik ensefalopati ender olarak sirozlu olan hastalarda görüldüğü rapor edilmiştir. Ciddi hepatik bozukluğu olan hastalarda, RABECOMB ilk kez başlanacaksa hekimin dikkatli olması önerilir (bkz Bölüm 4.4)

Domperidon

Bağışıklık sistemi bozuklukları

Çok seyrek: Anafilaksi, anafilaktik şok, anafilaktik reaksiyon, ürtiker ve anjiyoödem gibi alerjik reaksiyonlar.

Endokrin hastalıkları

Seyrek: Artan prolaktin seviyeleri, mastalji, galaktore, jinekomasti, amenore Yaygın olmayan: Menstrüel bozukluklar

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Ödem

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın
: Baş ağrısı, migren

Yaygın olmayan: Uyuşukluk hali, sinirlilik hali, irritabilite, uykusuzluk Çok seyrek: Ekstrapiramidal advers reaksiyonlar, konvülsiyon

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın: Ağız kuruluğu

Seyrek: Çok nadir görülen geçici intestinal krampları içeren gastrointestinal bozukluklar Çok seyrek: Diyare

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok seyrek: Kaşıntı, isilik

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın olmayan: Dizüri

Hipofiz bezi kan-beyin bariyerinin dışında olduğu için domperidon prolaktin seviyelerinde artışa yol açabilmektedir. Bu hiperprolaktinemi, nadir vakalarda galaktore, jinekomasti ve amenore gibi nöro-endokrinolojik reaksiyonlara neden olabilmektedir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Rabeprazol

Bu güne kadar, herhangi bir bilinçli aşırı doz alımı deneyimi bulunmamaktadır. Önerilen maksimum doz günde iki kez 60 mg dozu veya günde bir kez 160 mg dozu aşmamalıdır.
Zollinger-Ellison Sendromlu hastalar günde 120 mg’a kadar rabeprazol sodyum dozları ile tedavi edilmiştir. Rabeprazol sodyumun spesifik bir antidotu yoktur. Rabeprazol sodyum proteinlere yoğun şekilde bağlanır ve bu nedenle kolayca dokulardan geçemez. Herhangi bir doz aşımı durumunda, tedavi semptomatik olmalı ve genel destekleyici önlemleri alınmalıdır.

Domperidon

Aşırı doz semptomları arasında özellikle çocuklarda görülen baş dönmesi, dezoryantasyon, ekstrapiramidal yan etkiler bulunmaktadır. Ayrıca aritmi, hipotansiyon gibi kardiyovasküler etkiler görülebilir.

Domperidona karşı spesifik bir antidot bulunmamakla birlikte aşırı doz alınması halinde gastrik lavaj ve aktif kömür uygulanması yararlı olabilir. Tıbbi olarak yakından denetim ve destekleyici tedavi önerilmektedir.

Antikolinerjik (benztropin 1-2 mg İ.M./İ.V/ difenilhidramin 25-50 mg İ.M./İ.V.), antiparkinson ilaçlar, ekstrapiramidal yan etkilerin kontrol altında tutulmasına yardımcı olabilir.

Parkinson Hastalığı Hastalık ilk kez 1817 de İngiliz doktor James Parkinson tarafından tanımlanmış ve Dr. Parkinson hastalığı “sallayıcı felç” olarak kaleme almış.

HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.