QLAIRISTA Film Kaplı tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kombine oral kontraseptifler ATC kodu: G03A

KOK’ların kontraseptif etkisi, çeşitli faktörler arasındaki etkileşime dayanmaktadır. Bunların en önemlileri, ovülasyonun inhibisyonu ve serviks sekresyonundaki değişiklikler şeklinde görülürler.

Geniş, prospektif ve 3 kollu bir kohort çalışması düşük östrojen dozlu (<50 microgram etinil estradiol) KOK kullananlarda VTE tanısı sıklığının 10,000 kadın yılı başına 8-10 arasında olduğunu göstermiştir. Yakın zamandaki veriler VTE tanısı sıklığının gebe olmayan ve KOK kullanmayanlarda 10,000 kadın yılı başına 4.4 ve 10,000 gebe ya da postpartum kadın yılı başına 20-30 arasında olduğunu ileri sürmektedir.

Gebeliğe karşı korumanın yanı sıra KOK’lar, olumsuz özelliklerinin (bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri, 4.8 İstenmeyen etkiler) yanında, doğum kontrolü yönteminin belirlenmesinde yararlı olabilecek çeşitli olumlu özelliklere de sahiptir. Kombine oral kontraseptif kullananlarda siklus daha düzenlidir; menstrüasyon sıklıkla daha az sancılıdır ve kanama daha hafiftir. Kanamanın hafif oluşu, demir eksikliği oluşumunda azalma ile sonuçlanabilir. Bundan başka, endometriyum kanseri ve över kanseri riskinin azaldığı yönünde kanıtlar vardır. Bunların yanında, daha yüksek dozlu KOK’ların (0.05 mg etinilestradiol), över kistleri, pelvik inflamatuar hastalık, benign meme hastalığı ve ektopik gebelik insidansını azalttıkları gösterilmiştir. Bu durumun estradiol valerat içeren KOK’lar için de geçerli olup olmadığı henüz daha doğrulanmamıştır.

ÇLAIRISTA’nın içerdiği östrojen, doğal insan 17|3-estradiolünün bir ön maddesi olan estradiol valerattır. Bu KOK içinde kullanılan östrojenik bileşen böylelikle, KOK’larda genellikle kullanılan östroj enlerden farklıdır. Genelde kullanılan bileşikler, sentetik östroj enler olan etinilestradiol ya da bunun ön ilacı olan mestranoldür, ve bunların her ikisi de 17 alfa pozisyonunda bir etinil grubu içerirler. Bu grup metabolik stabilitenin yüksek olmasını sağlar, ama aynı zamanda daha güçlü hepatik etkilerden de sorumludur.

ÇLAIRISTA, trifazik etinilestradiol/levonorgestrel içeren bir KOK’a kıyasla, daha düşük hepatik etkilere yol açar. SHBG düzeyleri ve hemostaz parametreleri üzerindeki etkisinin daha az olduğu gösterilmiştir. Dienogest ile kombinasyon şeklindeki estradiol valerat, HDL’yi artırırken, LDL kolesterol düzeylerini hafifçe azaltır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Dienogest
Genel özellikler

Emilim:

Oral yoldan uygulanan dienogest, hızla ve hemen hemen tamamıyla emilir. 90.5 ng/ml düzeyindeki maksimum serum konsantrasyonlarına, 2 mg estradiol valerat + 3 mg dienogest içeren ÇLAIRISTA tablet oral yoldan alındıktan yaklaşık 1 saat sonra ulaşılır. Biyoyararlanımı %91 civarındadır. Dienogest doğrusal bir farmakokinetik profil gösterir. Dienogestin farmakokinetiği, 1-8 mg doz aralığında dozla orantılıdır.

Eşzamanlı gıda alımı dienogestin emilim hız ve miktarını klinik olarak anlamlı düzeyde

etkilemez.

Dağılım:

Dolaşımdaki dienogestin %10 gibi göreceli olarak büyük bir bölümü serbest halde bulunur; yaklaşık %90’ı non-spesifik olarak albümine bağlıdır. Dienogest spesifik taşıyıcı proteinler olan SHBG ve CBG’ye bağlanmaz. Bu nedenle testosteronun SHBG’de bağlandığı, ya da kortizolün CBG’de bağlandığı yerlerinden koparılmaları olasılığı yoktur. Dolayısıyla endojen steroidlerin fizyolojik transport prosesi üzerinde herhangi bir etki olasılığı pek bulunmamaktadır. 85 pg 3H-dienogest intravenöz yoldan uygulandıktan sonra, dienogestin kararlı durumda dağılım hacmi (Vd,ss), 46 l’dir.

B iyotransformasyon:

Dienogest, bilinen steroid metabolizması yollarıyla (hidroksilasyon, konjügasyon), hemen hemen tamamen metabolize olarak, çoğunlukla endokrinolojik olarak inaktif metabolitler oluşturur. Metabolitler çok çabuk atılır, dolayısıyla değişmemiş haldeki dienogest plazmadaki hakim fraksiyondur. İntravenöz yoldan 3H-dienogest uygulamasından sonra hesaplanan total klirens 5.1 l/saat’tir.

Eliminasyon:

Dienogestin plazma yarı-ömrü yaklaşık 11 saattir. Dienogest oral uygulanan 0.1 mg/kg dozundan sonra, metabolitler halinde atılır; üriner/fekal atılım oranı 3:l’dir. Oral uygulamadan sonra, dozun %42’si ilk 24 saatte ve %63’ü 6 gün içinde renal ekskresyon ile elimine edilir. Altı gün sonra dozun toplam %86’sı, idrar ve feçes ile atılmış durumdadır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Dienogestin farmakokinetiği SHBG düzeyleri tarafından etkilenmez. 2 mg estradiol valerat ile kombinasyon şeklinde 3 mg dienogest aynı dozda 3 gün alındıktan sonra kararlı duruma ulaşılır. Kararlı durumda dip, maksimum ve ortalama serum dienogest konsantrasyonları, sırasıyla 11.8 ng/ml, 82.9 ng/ml ve 33.7 ng/ml’dir. EAA (0 - 24 saat) için ortalama birikim oranı 1.24 olarak belirlenmiştir.

Estradiol valerat Emilim:

Estradiol valerat oral uygulamadan sonra tamamen emilir. Estradiol ve valerik asit şeklinde ayrılma işlemi, absorpsiyon sırasında intestinal mukozada, ya da ilk karaciğer geçişi sırasında gerçekleşir. Böylece estradiol ve metabolitleri olan östron ve östriol ortaya çıkmış olur. 70.6 pg/ml düzeyindeki maksimal serum östradiol konsantrasyonlarına, 3 mg östradiol valerat içeren tablet Gün l’de alındıktan 1.5 ile 12 saat arasında ulaşılır.

Eşzamanlı gıda alımı estradiol valeratın emilim hız ve miktarını klinik olarak anlamlı düzeyde etkilemez.

Dağılım:

Serumda östradiolün %38’i SHBG’ye, %60’ı albümine bağlıdır ve %2-3’ü serbest halde dolaşır. Estradiol serum SHBG konsantrasyonlarını, doza bağımlı şekilde, hafifçe indükleyebilir. Uygulama yapılan siklusun 21. gününde SHBG, başlangıçtaki değerinin yaklaşık %148’idir ve 28. günde (plasebo fazının sonu), başlangıç değerinin yaklaşık %141’ine düşer. İntravenöz uygulamadan sonra, 1.2 1/kg’lık bir görünür dağılım hacmi belirlenmiştir.

B iyotransformasyon:

Valerik asit hızla metabolize olur. Oral uygulamadan sonra dozun yaklaşık %3’ü, doğrudan estradiol şeklinde yararlanılabilir durumdadır. Estradiol yoğun bir ilk geçiş etkisine uğrar ve uygulanan dozun önemli bir bölümü, zaten gastrointestinal mukozada metabolize edilmiş durumdadır. Karaciğerdeki pre-sistemik metabolizmayla birlikte, oral uygulanan dozun %95 civarı, sistemik dolaşıma girmeden önce metabolize olmuş durumdadır. Başlıca metabolitleri östron, östron sülfat ve östron glukuroniddir.

Eliminasyon:

Dolaşımdaki estradiolün plazma yarı-ömrü yaklaşık 90 dakikadır. Ancak oral uygulamadan sonra durum değişir. Dolaşımda büyük miktarlarda bulunan östrojen sülfatlar ve glukuronidler, ve yanı sıra enterohepatik re-sirkülasyon nedeniyle, estradiolün oral uygulama sonrasındaki terminal yarı-ömrü, bütün bu proseslere bağımlı, bileşik bir parametreyi temsil eder ve yaklaşık 13-20 saat aralığındadır.

Estradiol ve metabolitleri esas olarak idrarla atılırlar; % 10 civarı dışkıyla atılır. Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Estradiolün farmakokinetiği SHBG düzeyleri tarafından etkilenir. Genç kadınlarda ölçülen estradiol plazma düzeyleri, endojen estradiol ile ÇLAIRISTA’dan oluşan estradiolün bir bileşimidir. 2 mg estradiol valerat + 3 mg dienogest uygulama fazı sırasında, kararlı durum maksimum ve ortalama serum estradiol konsantrasyonları, sırasıyla 66.0 pg/ml ve 51.6 pg/ml’dir. Yirmi sekiz günlük siklus boyunca, minimum estradiol konsantrasyonları stabil seyreder ve 28.7 pg/ml ve 64.7 pg/ml aralığındadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klasik tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesi çalışmaları temelinde, klinik öncesi veriler insanlar için hiçbir özel risk göstermemektedir. Ancak seks steroidlerinin belirli hormon-bağımlı dokular ve tümörlerde büyümeyi artırdıkları iyi bilinmektedir.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.

Lösemi Kan Kanseri Lösemi, kan kanseridir ve vücudunun kan oluşturan dokularının hastalanması anlamına gelir. Birçok lösemi türü vardır; bazı lösemi türleri çocuklarda bazıları da yetişkinlerde sık görülür.