5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Erektil disfonksiyonda kullanılan ilaçlar ATC kodu: G04BE03

Etki mekanizması

Sildenafil, dokuda siklik guanozin monofosfat (cGMP) yıkımından sorumlu cGMP-spesifik fosfodiesteraz tip 5 (PDE5) enziminin güçlü ve selektif inhibitörüdür. Bu enzim penisteki korpus kavernozumunun yanı sıra pulmoner damar yatağında da bulmaktadır. Böylelikle sildenafil vasküler düz kas hücrelerindeki cGMP'yi arttırarak, damar çeperinde gevşemeye neden olur. Pulmoner arteriyel hipertansiyonlu hastalarda sildenafil kullanımı pulmoner vasküler yatakta ve daha az oranda sistemik dolaşımda vazodilatasyona yol açabilir.

Farmakodinamik etkiler

Yapılan in vitro çalışmalar sildenafilin PDE5 için seçici olduğunu göstermiştir. Sildenafilin PDE5 üzerindeki etkisidiğerbilinentümfosfodiesterazlara olan etkisinden daha fazladır.

Retinadaki fototransdüksiyonda rol oynayan PDE6'ya oranla 10 kez selektiftir. PDEl'e karşı 80 kez ve PDE 2, 3, 4, 7, 8, 9,10 ve l l ' e karşı 700 kez daha selektiftir. Özellikle, PDE5'e karşı, kardiyak kontraktilitenin kontrolünde rol oynayan cAMP-spesifik fosfodiesteraz izoformu olan PDE3'den 4.000 kez daha selektiftir.

Sistemik hipertansiyonlu hastalarda günde üç kez 80 mg sildenafil ile gerçekleştirilen kronik tedavi sonrasında, sistolik ve diyastolik kan basıncında başlangıç değerinden ortalama değişim sırasıyla 9.4 mmHg ve 9.1 mmHg düşüş olmuştur. Pulmoner arteriyel hipertansiyonlu hastalarda günde üç kez 80 mg sildenafil ile gerçekleştirilen kronik tedavi sonrasında, kan basıncında daha az azalma gözlenmiştir (hem sistolik hem diastolik kan basıncında 2 mmHg'lik azalma). Önerilen günde üç kez 20 mg dozunda sistolik ve diyastolik basınçta azalma görülmemiştir.

Sağlıklı gönüllülerde 100 mg'a kadar sildenafilin tek oral dozlarının, EKG üzerinde klinik olarak anlam ifade eden bir etkisi olmamıştır. Pulmoner arteriyel hipertansiyonlu hastalara günde üç kez 80 mg sildenafil ile gerçekleştirilen kronik dozlama sonrasında, EKG üzerinde klinik olarak anlamlı bir etki bildirilmemiştir.

Sildenafilin tek oral 100 mg dozunun hemodinamik etkisi hakkında ciddi koroner arter hastalığı olan (en az bir koroner arterin >%70 daralması) 14 hastada yapılan bir çalışmada, ortalama dinlenme sistolik ve diyastolik kan basıncı, başlangıç değerine göre sırasıyla %7 ve

%6 oranlarında azalmıştır. Ortalama pulmoner sistolik kan basıncı %9 azalmıştır. Yapılan bu çalışmada sildenafilin kardiyak debi üzerine etkisi olmadığı ve daralmış koroner arterlerde kan akımını azaltmadığı görülmüştür.

Sildenafilin 100 mg dozunu takip eden 1. saatte Farnsworth-Munsell 100 renk testi ile bazı deneklerde renk ayırımında (mavi/yeşil) hafif ve geçici değişiklikler tespit edilmiş, dozu takiben 2. saatte bu etkiye rastlanmamıştır. Renk ayırımındaki değişikliğin PDE6 inhibisyonuyla ilişkili olduğu düşünülmektedir. PDE6, retinadaki fototransdüksiyon kaskadına katılan bir enzimdir. Sildenafil görme keskinliği ya da kontrast duyarlılığı, elektroretinogram, intraoküler basınç, pupillometri üzerinde etkiye sahip değildir. Belgelenmiş erken yaşa-bağlı maküler dejenerasyonu olan hastalarda küçük ölçekli (n=9), plasebo kontrollü bir çalışmada, sildenafil (tek doz, 100 mg), yapılan görme testlerinde (görme keskinliği, Amsler grid testi, trafik ışığı ile simule edilmiş renk ayrımı, Humphrey perimetresi ve fotostres) anlamlı bir değişikliğe sebep olmamıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Pulmoner arteriyel hipertansiyonlu erişkin hastalardaki etkililik

popülasyonu 68'i (%25) erkek ve 209'u (%75) kadın ortalama yaş 49 (aralık:18-81) idi ve başlangıçta 100 metre ile 450 metre (ort: 344 metre) arasında 6 dakikalık yürüyüş testi uygulanmıştır. Dahil edilen 175 hastaya (%63) primer pulmoner hipertansiyon, 84'üne (%30) bağ dokusu hastalığı ile ilişkili PAH ve 18 (%7) hastaya konjenital kalp lezyonlarının ameliyatla düzeltilmesini takiben oluşmuş PAH teşhisi konmuştur. Çoğu hasta başlangıçta WHO fonksiyonel sınıf II (107/277,%39) veya III (160/277, %58) olarak; birkaç hasta sınıf I (1/277, %0.4) veya IV (9/277, % 3) olarak tanımlanmıştır. Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu

<%45 veya sol ventrikül kasılma fraksiyonu <0.2 olan hastalar dahil edilmemiştir.

Antikoagülan, digoksin, kalsiyum kanal blokörü, diüretik ya da oksijen kombinasyonlarını da içerebilen tedaviye ek olarak hastalara sildenafil ya da plasebo verilmiştir. Prostasiklin, prostasiklin analogları ve endotelin reseptör antagonistlerinin kullanımına veya arginin takviyesine izin verilmemiştir. Daha önce bosentan tedavisinde başarılı olmayan hastalar çalışmadan çıkarılmıştır.

Primer etkililik sonlanım noktası 12. haftada 6 dakikalık yürüme mesafesinde başlangıca oranla değişim idi. Sildenafilin tüm dozlarında 6 dakikalık yürüme mesafesinde plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı artış gözlenmiştir. Plasebo etkisi düzeltilmiş yürüme mesafesindeki artış sildenafil 20 mg, 40 mg ve 80 mg için sırasıyla 45 metre (p<0.0001), 46 metre (p<0.0001) ve 50 metre (p<0.0001) olmuştur. Sildenafil dozları arasında etkililik açısından belirgin fark olmamıştır. Başlangıç 6 dakikalık yürüme mesafesi <325 metre olan hastalar için yüksek dozlarda artmış etkililik gözlenmiştir (plasebo etkisi düzeltilmiş gelişmeler günde 3 kez 20 mg, 40 mg ve 80 mg dozlar için sırasıyla 58 metre, 65 metre ve 87 metre olmuştur).

WHO fonksiyonel sınıf grupları açısından analiz edildiğinde, 20 mg doz grubunda 6 dakikalık yürüme mesafesinde istatistiksel olarak anlamlı artış gözlenmiştir. WHO fonksiyonel sınıf II'de ve III'te plasebo etkisi düzeltilmiş yürüme mesafesindeki artış sırasıyla 49 metre (p=0.0007) ve 45 metre (p=0.0031) olmuştur.

Dört haftalık tedavinin ardından yürüme mesafesinde farkedilebilir iyileşme olmuştur ve 8 ve

12. haftalarda bu etkinin korunduğu görülmüştür. Başlangıç yürüme mesafesi, etiyoloji (primer ve bağ dokusu hastalıkları ile ilişkili pulmoner arteriyel hipertansiyon), WHO fonksiyonel sınıf, cinsiyet, ırk, bölge, ortalama pulmoner arteriyel basınç ve pulmoner vasküler dirence göre oluşturulan altgruplarda sonuçlar genelde tutarlıydı.

Plasebo ile karşılaştırıldığında tüm sildenafil dozları ortalama pulmoner arter basıncında (mPAP) ve pulmoner vasküler dirençte (PVR) istatistiksel olarak anlamlı azalma sağlamıştır. Plasebo etkisi düzeltilmiş tedavi günde 3 kez sildenafil 20 mg, 40 mg ve 80 mg için sırasıyla -

2.7 mmHg (p=0.04), -3.0 mmHg (p=0.01) ve -5.1 mmHg (p<0.0001) olmuştur. PVR ile plasebo etkisi düzeltilmiş tedavi etkileri; günde 3 kez sildenafil 20 mg, 40 mg ve 80 mg sildenafil için sırasıyla -178 din.saniye/cm5 (p=0.0051), -195 din.saniye/cm5 (p=0.0017) ve

-320 din.saniye/cm5 (p<0.0001) olmuştur. Günde 3 kez 20 mg, 40 mg ve 80 mg sildenafil için

vasküler dirençteki azalma yüzdesinden (%7.2, %5.9, %14.4) oran olarak fazladır. Sildenafilin mortalite üzerine etkisi bilinmemektedir.

12 haftada plasebo (%7) ile karşılaştırıldığında, günde 3 kez 20 mg, 40 mg ve 80 mg'lık her bir sildenafil dozunu alan hastalar yüzde olarak daha yüksek oranda (sırasıyla %28, %36 ve

%42'si) en az bir WHO fonksiyonel sınıfında iyileşme göstermiştir. Sırasıyla olasılık oranları

2.92 (p=0.0087), 4.32 (p=0.0004) ve 5.75 (p<0.0001) olmuştur.

Uzun Süreli Sağkalım Verisi

Pivotal çalışmada yeralan hastalar uzun süreli açık etiketli uzatma çalışmasına girmeye uygun bulundu. Pivotal çalışmada toplam 207 hasta PULARTER ile tedavi edildi ve hastaların uzun süreli sağkalım durumları minimum 3 yıl boyunca değerlendirildi. Bu toplulukta; 1, 2 ve 3 yıllık sağkalımlar için Kaplan-Meier tahminleri sırası ile %96, %91 ve % 82 idi. 1., 2. ve 3. yıllarda sağkalımlar başlangıçta WHO fonksiyonel sınıf II hastalarında sırasıyla %99, %91 ve

%84; WHO fonksiyonel sınıf III hastalarında sırasıyla %94, %90 ve %81 idi.

Pulmoner Arteriyel Hipertansiyonlu (PAH) erişkin hastalardaki etkililik (epoprostenol ile birlikte kullanıldığında)

Randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma, intravenöz epoprostenol ile stabilize edilmiş PAH'lı 267 hastada yapılmıştır. PAH hastaları primer pulmoner hipertansiyon (212/267, %79) ve bağ dokusu hastalığı ile ilişkili PAH (55/267, %21) hastalarından oluşmaktadır. Çoğu hasta başlangıçta WHO fonksiyonel sınıf II (68/267, %26) veya III (175/267, %66); daha az sayıda hasta ise sınıf I (3/267, %1) veya IV (16/267, %6)'de; birkaç hastanın (5/267, %2) ise WHO fonksiyonel sınıfı bilinmiyordu. Hastalar intravenöz epoprostenol ile kombine kullanımdayken rastgele olarak plasebo veya sildenafil (günde üç kez, 20 mg'dan başlayıp 40 mg ve sonra 80 mg ile sabit titrasyon) grubuna alınmıştır.

Primer etkililik sonlanım noktası 16. haftada 6 dakikalık yürüme mesafesinde başlangıca oranla değişim idi. 6 dakikalık yürüme mesafesinde plaseboya kıyasla sildenafilin istatistiksel olarak anlamlı faydası olmuştur. Sildenafil lehine 26.0 metrelik plasebo etkisi düzeltilmiş ortalama bir artış (% 95 güven aralığı: 10.8, 41.2) (p=0.0009) gözlenmiştir. Başlangıç yürüme mesafeleri ≥ 325 metre olan hastalar için, tedavi etkisi sildenafil lehine

38.4 metre; başlangıç yürüme mesafesi < 325 metre olan hastalar için tedavi etkisi plasebo lehine 2.3 metre olmuştur. Primer PAH'u olan hastalar için, tedavi etkisi 31.1 olurken; bağ dokusu hastalıkları ile ilişkili PAH hastalarında 7.7 olmuştur. Bu randomizasyon alt gruplarının sonuçları arasındaki fark, örneklem büyüklüğü nedeniyle şans eseri yükselmiş olabilir.

Sildenafil kullanmakta olan hastalarda ortalama pulmoner arter basıncında (mPAP) plasebo grubundakilere kıyasla istatistiksel olarak anlamlı azalma sağlanmıştır. Plasebo etkisi düzeltilmiş ortalama tedavi etkisi - 3.9 mmHg olarak sildenafil lehine (% 95 güven aralığı:

-5.7, - 2.1) (p=0.00003)gözlenmiştir.

Klinik kötüleşmeye kadar olan zaman, randomizasyonun yapıldığı andan klinik tabloda bir kötüleşme olayının (ölüm, karaciğer nakli, bosentan tedavisine başlanması veya epoprostenol tedavisinde bir değişiklik gerektiren klinik gerileme) gerçekleştiği zamana kadar geçen süre olarak tanımlanmıştır. Sildenafil ile tedavi, PAH'ın klinik kötüleşmesine kadar olan zamanını plasebo ile karşılaştırıldığında belirgin olarak geciktirmiştir (p=0.0074). Sildenafil grubundaki 8 hastaya kıyasla (%6.0) plasebo grubunda 23 hasta (%17.6) klinik kötüleşme göstermiştir.

Eposprostenol tedavi zemininde sildenafilin uzun dönemli sağkalım verisi Epoprostenol ekleme tedavisi çalışmasına alınan hastalar; bir uzun dönem açık etiketli uzatma çalışmasına katılmak için uygun bulunanlardan oluşmaktaydı. 3 yılda hastaların %68'i günde 3 kez 80 mg kullanıyorlardı. İlk çalışmada toplam 134 hasta PULARTER ile tedavi edilmişti ve bu hastaların uzun dönem sağkalım durumu en az 3 yıl değerlendirildi. Bu popülasyonda 1, 2 ve 3 yıllık beklenen Kaplan-Meier sağkalımları sırasıyla %92, % 81 ve %74 olmuştur.

PAH'lı hastalarda etkililik ve güvenlilik (bosentan ile birlikte kullanıldığında)

En az üç aylık bir periyot boyunca bosentan tedavisi almış klinik olarak stabil olan PAH'lı (WHO Fonksiyonel Sınıf II ve III) 103 hastada randomize, çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışma yapılmıştır. Çalışmadaki PAH hastaları, primer PAH ve bağ dokusu hastalıkları ile ilişkili PAH hastalarını içermiştir. Hastalar bosentan (günde iki kez 62.5 mg – 125 mg) ile birlikte plasebo veya sildenafile (günde üç kez 20 mg) randomize edilmiştir. Primer etkililik sonlanım noktası 6 dakikalık yürüme mesafesinde 12. haftada başlangıca göre olan değişimdir. Sonuçlar, sildenafil (günde üç kez 20 mg) ve plasebo ile gözlenen ortalama değişimlerde belirgin bir fark olmadığını (sırasıyla 13.62 m (%95 GA: -3.89 ila 31.12) ve

14.08 m ((%95 GA: -1.78 ila 29.95)) göstermiştir.

Primer PAH ve bağ dokusu hastalıkları ile ilişkili PAH olan hastalarda 6 dakikalık yürüme mesafesinde farklılıklar gözlenmiştir. Primer PAH olan hastalarda (67 hasta) sildenafil ve plasebo grupları için başlangıca göre ortalama değişimler sırasıyla 26.39 m (%95 GA: 10.70 ila 42.08) ve 11.84 m (%95 GA: -8.83 ila 32.52) olmuştur. Bağ dokusu hastalıkları ile ilişkili PAH olan hastalarda (36 hasta) ise sildenafil ve plasebo grupları için başlangıca göre ortalama değişimler sırasıyla -18.32 m (%95 GA: -65.66 ila 29.02) ve 17.50 m (%95 GA: -9.41 ila

44.41) olmuştur.

Toplamda, gözlenen yan etkiler iki tedavi grubu (sildenafil ile bosentana kıyasla tek başına bosentan) arasında genel olarak benzer olmuştur ve sildenafilin tek başına kullanımındaki bilinen güvenlilik profili ile uyumludur (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

PAH'lı erişkinlerde mortalite üzerindeki etkiler

Pediatrik hastalarda uzun dönem klinik araştırma sonuçlarına göre vücut ağırlığına göre yüksek doz sildenafil kullananlarda daha düşük doz alanlara kıyasla daha yüksek mortalite riskinin gözlemlenmesinin ardından, PAH'lı erişkinlerde sildenafilin farklı dozlarının

mortalite üzerindeki etkilerini araştırmak için bir çalışma dizayn edilmiştir.

Çalışma; 385 PAH'lı erişkinin yer aldığı, randomize, çift kör, paralel grup çalışmasıydı. Hastalar 1:1:1 üç dozaj grubundan birine (günlük 5 mg (önerilen dozun 4 katı daha düşük), günlük 20 mg (önerilen doz) ve günlük 80 mg (önerilen dozun 4 katı)) randomize edilmiştir.. Çalışmaya katılan hastaların çoğu (%83.4) daha önce PAH tedavisi görmemiştir. Çoğu hasta (%71.7) için PAH etiyolojisi idiyopatikti. En yaygın DSÖ Fonksiyonel Sınıflamasına göre Sınıf III'tür (hastaların %57.7'si). Tedavi grupları, demografik açıdan, PAH tedavi öyküsü, PAH etiyoloji açısından ve DSÖ Fonksiyonel Sınıflamasına göre dengeli bir dağılım göstermektedir.

Ölüm oranları günlük 5 mg dozu için %2Saklamaya yönelik özel tedbirler tedbirler (n=34), 20 mg TID dozu için %19.5 (n=25) ve 80 mg TID dozu ile %14.8 (n=19) idir.

Pediatrik popülasyon

Pulmoner arteriyel hipertansiyon

1 ila 17 yaşları arasındaki toplam 234 hasta, randomize, çift kör, çok merkezli, plasebo kontrollü paralel gruplu, doz aralığı çalışmasında tedavi edilmiştir. Hastalar (% 38 erkek ve % 62 kadın) ≥ 8 kg vücut ağırlığına sahipti ve primer pulmoner hipertansiyon (PPH) [% 33] veya konjenital kalp hastalığına ikincil PAH [sistemik-pulmoner şant % 37, cerrahi onarım % 30] tanısı almışlardı. Bu çalışmaya katılan, 234 hastanın 63'ü (% 27) < 7 yaşındaydı (sildenafil düşük doz = 2; orta doz = 17; yüksek doz = 28; plasebo = 16) ve 234 hastanın 171'i (% 73) 7 yaş ve üstündeydi (sildenafil düşük doz = 40; orta doz = 38; ve yüksek doz = 49; plasebo = 44). Hastaların çoğu, başlangıçta DSÖ Fonksiyonel Sınıf I (75/234, % 32) veya II (120/234,

% 51) idi; daha az sayıda hasta Sınıf III (35/234,% 15) veya IV'dü (1/234, % 0.4 ); birkaç hasta için ise (3/234, % 1.3), WHO Fonksiyonel Sınıfı bilinmiyordu.

Spesifik PAH tedavisi almamış naif hastalardı. Çalışmada prostasiklin, prostasiklin analogları ve endotelin reseptör antagonistlerinin kullanımına izin verilmemiştir ve arginin takviyesi, nitratlar, alfa blokerleri ve güçlü CYP450 3A4 inhibitörleri de kullanılmamıştır.

Çalışmanın birincil amacı, gelişimsel olarak testi uygulayabilen hastalarda Kardiyopulmoner Egzersiz Testi (CPET) ile ölçülen egzersiz kapasitesini iyileştirmek için pediyatrik hastalarda oral sildenafil ile 16 haftalık kronik tedavinin etkinliğini değerlendirmek olmuştur, n = 115). İkincil sonlanım noktaları hemodinamik izleme, semptom değerlendirmesi, WHO fonksiyonel sınıfı, arka planda yapılan tedavide değişiklik ve yaşam kalitesi ölçümleri olarak belirlenmiştir.

Hastalar, günde üç kez verilen üç sildenafil tedavi grubundan birine, düşük (10 mg), orta (10-40 mg) veya yüksek doz (20-80 mg) sildenafil rejimlerine veya plaseboya paylaştırılmıştır. Bir grup içinde gerçek dozlar vücut ağırlığına göre uygulanmıştır (bkz. Bölüm 4.8). Başlangıçta destekleyici tıbbi ürünler (antikoagülanlar, digoksin, kalsiyum kanal

blokerleri, diüretikler ve / veya oksijen) alan hastaların oranı, kombine sildenafil tedavi

Birincil sonlanım noktası, kombine doz gruplarında CPET testi ile değerlendirilen, başlangıçtan 16. haftaya kadar pik VO'de plasebo ile doğrulanmış yüzde değişimi idi (Tablo 2). 234 hastadan 7 yaş ve üzeri olan ve gelişimsel olarak testi yapabilen 106 (% 45) çocuk, CPET için değerlendirmeye uygundu. 7 yaşından küçük çocuklar (sildenafil kombine dozu = 47; plasebo = 16) yalnızca ikincil sonlanım noktaları için değerlendirmeye uygun bulunmuştur. Ortalama başlangıç tüketilen oksijen pik hacmi (VO) değerleri, sildenafil tedavi grupları arasında kıyaslanabilir (17.37 ila 18.03 ml/kg/dak) ve plasebo tedavi grubu için biraz daha yüksek bulunmuştur (20.02 ml/kg/dak). Ana analizin sonuçları (kombine doz gruplarına karşı plaseboya) istatistiksel olarak anlamlı değildi (p = 0.056) (bakınız Tablo 2). Medyan sildenafil dozu ile plasebo arasındaki tahmini fark% 11,33'tür (% 95 CI: 1,72 ila 20,94) (bakınız Tablo 2).

Tablo 2: Plasebo ile Doğrulanmış Aktif Tedavi Grubuna Göre Zirve VO'de Başlangıca Göre Yüzde Değişimi

Tedavi grubu	Tahmini fark	% 95 güven aralığı
Düşük doz (n= 24)	3.81	-6.11, 13.73
Medyan doz (n= 26)	11.33	1.72, 20.94
Yüksek doz (n= 27)	7.98	-1.64, 17.60
Kombine doz grupları (n= 77)	7.71 (p = 0.056)	-0.19, 15.60

n = 29 plasebo grubu için

Ortak değişkenler başlangıç tepe VO, etiyoloji ve ağırlık grubu için ayarlamalarla birlikte ANCOVA'ya dayalı tahminler

Doza bağlı iyileşmeler, pulmoner vasküler direnç indeksi (PVRI) ve ortalama pulmoner arter basıncında (mPAP) gözlendi. Sildenafil medyan ve yüksek doz gruplarının her ikisi de plaseboya kıyasla PVRI'de sırasıyla % 18 (% 95 CI: % 2 ila % 32) ve % 27 (% 95 CI: % 14 ila

% 39) azalma gösterdi; oysa düşük doz grubu plasebodan anlamlı bir fark göstermedi (% 2 fark). Sildenafil medyan ve yüksek doz grupları, plaseboya kıyasla başlangıca göre sırasıyla

-3.5 mmHg (% 95 CI: -8.9, 1.9) ve -7.3 mmHg (% 95 CI: -12.4, -2.1) mPAP değişiklikleri gösterdi; buna karşılık düşük doz grubu plasebodan çok az farklılık gösterirdi (1.6 mmHg'lik fark). Üç sildenafil grubunun tümünde plaseboya göre, sırasıyla düşük, orta ve yüksek doz grupları için % 10, % 4 ve % 15 olmak üzere kardiyak indekste iyileşmeler gözlenmiştir.

Fonksiyonel sınıfta önemli iyileşmeler, yalnızca sildenafil yüksek dozu alan deneklerde plaseboya kıyasla gösterilmiştir. Plaseboya kıyasla sildenafil düşük, orta ve yüksek doz

grupları için olasılık oranları sırasıyla 0.6 (% 95 CI: 0.18, 2.01), 2.25 (% 95 CI: 0.75, 6.69) ve

4.52 olmuştur (% 95 CI: 1.56, 13.10).

Uzun vadeli uzatma verileri

Kısa süreli, plasebo kontrollü çalışmada tedavi edilen 234 pediyatrik hastadan 220'si uzun süreli uzatma çalışmasına girmiştir. Kısa süreli çalışmada plasebo grubunda bulunan hastalar rastgele sildenafil tedavisine atanmıştır; ≤ 20 kg ağırlığındaki hastalar orta veya yüksek doz gruplarına (1:1) girerken, > 20 kg ağırlığındaki hastalar düşük, orta veya yüksek doz gruplarına (1:1:1) girmiştir. Sildenafil alan toplam 229 hasta sırasıyla düşük, orta ve yüksek doz gruplarına 55, 74 ve 100 olarak dağıtılmıştır. Kısa süreli ve uzun süreli çalışmalarda, toplam tedavi süresi her bir hasta için çift körün başlangıcından itibaren 3 ila 3129 gün arasında değişmiştir. Sildenafil tedavi grubuna göre, sildenafil tedavisinin medyan süresi 1696 gün bulunmuştur (çift kör olarak plasebo alan ve uzun süreli uzatma çalışmasında tedavi edilmeyen 5 denek hariç).

Başlangıçta ağırlığı> 20 kg olan hastalarda 3 yıllık Kaplan-Meier sağkalım tahminleri, düşük, orta ve yüksek doz gruplarında sırasıyla % 94, % 93 ve % 85 bulunmuştur; başlangıçta ağırlığı

≤ 20 kg olan hastalar için, sağkalım tahminleri orta ve yüksek doz gruplarındaki denekler için sırasıyla % 94 ve % 93 olmuştur (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8).

Çalışmanın yürütüldüğü sırada, ister tedavide isterse hayatta kalma takibinin bir parçası olarak bildirilmiş olsun, toplam 42 ölüm rapor edilmiştir. Veri İzleme Komitesinin, artan sildenafil dozları ile gözlemlenen ölüm dengesizliğine dayalı olarak hastaları daha düşük bir doza düşürme kararından önce 37 ölüm meydana gelmiştir. Bu 37 ölüm içinde, sildenafil düşük, orta ve yüksek doz gruplarında ölüm sayısı (%) sırasıyla 5/55 (% 9,1), 10/74 (% 13,5) ve 22/100 (% 22) olmuştur. Daha sonra 5 ölüm daha rapor edilmiştir. Ölüm nedenleri PAH ile ilişkili bulunmuştur. PAH'li pediyatrik hastalarda önerilenden daha yüksek dozlar kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Pik VO, plasebo kontrollü çalışmanın başlamasından 1 yıl sonra değerlendirilmiştir. Gelişimsel olarak CPET uygulanabilen sildenafil ile tedavi edilen 114 hastadan 59'unda (% 52), sildenafilin başlangıcından itibaren Zirve VO'de herhangi bir kötüleşme görülmemiştir. Benzer şekilde, sildenafil alan 229 kişiden 191'inde (% 83), 1 yıllık değerlendirmede DSÖ Fonksiyonel Sınıf korunmuş veya iyileşmiştir.

Yenidoğan'da persistan pulmoner hipertansiyon

Yenidoğan'da persistan pulmoner hipertansiyon (PPHN) veya hipoksik solunum yetmezliği (HRF) olan ve oksijenasyon indeksi ile PPHN riski taşıyan 59 yenidoğanda randomize, çift kör, iki kollu, paralel gruplu, plasebo kontrollü bir çalışma yürütülmüştür (OI) >15 ve <60. Birincil amaç, tek başına iNO ile karşılaştırıldığında inhale nitrik oksite (iNO) eklendiğinde IV sildenafilin etkinliğini ve güvenliğini değerlendirmekti.

Eş-birincil sonlanım noktaları, PPHN'yi hedefleyen ek tedavi ihtiyacı, ekstrakorporeal membran oksijenasyonu (ECMO) ihtiyacı veya çalışma sırasında ölüm olarak tanımlanan tedavi başarısızlığı oranı; ve tedavi başarısızlığı olmayan hastalar için IV çalışma ilacının başlatılmasından sonra iNO tedavisi süresi olarak belirlenmiştir. Tedavi başarısızlığı oranlarındaki fark, iki tedavi grubu arasında istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır (iNO + IV sildenafil ve iNO + plasebo gruplarında sırasıyla, %27.6 ve %20.0). Tedavi başarısızlığı olmayan hastalar için, IV çalışma ilacının başlatılmasından sonra iNO tedavisinin ortalama süresi, iki tedavi grubu için yaklaşık 4.1 gün olmuştur.

Tedaviyle ortaya çıkan advers olaylar ve ciddi advers olaylar, NO + IV sildenafil tedavi grubunda sırasıyla 22 (%75.9) ve 7 (%24.1) hastada, iNO + plasebo grubunda ise sırasıyla 19 (%63.3) ve 2 (%6.7) hastada bildirilmiştir. Tedaviyle ortaya çıkan en yaygın advers olaylar iNO + IV sildenafil tedavi grubunda; hipotansiyon (8 [%27,6] hasta), hipokalemi (7 [%24,1] hasta), anemi ve ilaç yoksunluğu sendromu (her biri 4 [%13,8] hasta) ve bradikardi (3 [%10.3] hasta) olurken, iNO + grubunda ise pnömotoraks (4 [13.3%] hasta), anemi, ödem, hiperbilirubinemi, C-reaktif protein artışı ve hipotansiyon (her biri [%10.0] hasta) olmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Sildenafil gastrointestinal sistemden hızla emilir. Açlık durumunda maksimum plazma konsantrasyonları oral alımı takiben 30-120 dakika sonra gözlenir (t ortalama 60 dakika). Mutlak oral biyoyararlanımı %41'dir (aralık: %25-63). Sildenafil 20-40 mg arasındaki dozlarda günde üç kez kullanıldığında, EAA ve C değerleri, dozla orantılı olarak artar. Ancak günde üç kez 80 mg kullanıldığında, sildenafil plazma seviyesinde gözlenen artış dozla orantılı artıştan daha fazladır. Pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalarında, sildenafilin oral biyoyararlanımı günde üç kez 80 mg kullanıldıktan sonra düşük dozlara göre ortalama %43 (% 90 güven aralığı : %27-%60) daha yüksektir.

Sildenafil yemeklerle birlikte alındığında absorpsiyon hızı, t'da ortalama 60 dakikalık bir gecikme ve C 'da ise ortalama %29'luk bir azalma ile düşer. Ancak absorpsiyon oranı anlamlı olarak etkilenmez (EAA'da %11 düşme).

Dağılım:

Sildenafilin kararlı durumdaki ortalama dağılım hacmi (V) 105 L'dir ve bu dokulara dağılımı gösterir. Günde üç kez 20 mg'lık oral dozların ardından, kararlı durumdaki sildenafilin ortalama maksimum total plazma konsantrasyonu yaklaşık 113 ng/mL'dir. Hem sildenafil hem de dolaşımdaki en önemli N-desmetil metaboliti yaklaşık %96 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Proteinlere bağlanma toplam ilaç konsantrasyonundan bağımsızdır.

Biyotransformasyon:

Sildenafilin klerensinden sorumlu başlıca hepatik mikrozomal enzimler CYP3A4 (ana yol) ve CYP2C9'dur (yan yol). Dolaşımdaki ana metabolit, sildenafilin N-demetilasyonundan kaynaklanır. Bu metabolit sildenafilin fosfodiesteraz seçiciliğine benzer bir seçiciliğe sahiptir ve PDE5'e gösterdiği in vitro etki gücü, sildenafilin gösterdiğinin yaklaşık % 50'si kadardır. N-desmetil metaboliti daha sonra yaklaşık 4 saatlik bir terminal yarılanma ömrü ile metabolize olur. N-desmetil metabolitin plazma konsantrasyonları, günde üç kez 20 mg sildenafil dozundan sonrakinin %72'si kadardır (%36 sildenafilin farmakolojik etkilerine kontribüsyon transferi). Etkililik üzerine sonuçtaki etkisi bilinmemektedir.

Eliminasyon:

Sildenafilin total vücut klerensi 41 L/saattir ve buna bağlı olarak terminal faz yarılanma ömrü 3-5 saattir. Oral ya da intravenöz uygulamadan sonra, sildenafil büyük oranda dışkıyla (uygulanan oral dozun yaklaşık %80'i) ve daha düşük ölçüde de idrarla (uygulanan oral dozun yaklaşık %13'ü) metabolit olarak atılır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Sildenafilin günde üç kez oral uygulanması ile, 20-40 mg doz aralığında EAA ve Cdozla orantısal olarak artmıştır. Günde üç kez 80 mg'lık oral dozları takiben, plazma sildenafil değerlerinde doz orantısallıktan daha fazla bir artış gözlenmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon:

Sağlıklı yaşlı gönüllülerde (> 65 yaş) sildenafil klerensindeki azalmaya bağlı olarak, plazma sildenafil ve N-desmetil metabolitinin konsantrasyonları, daha genç gönüllülerdeki (18-45 yaş) konsantrasyondan yaklaşık %90 oranında daha yüksek bulunmuştur. Plazma proteinlerine bağlanma yaşa bağlı olarak farklılık gösterdiğinden, sildenafilin serbest plazma konsantrasyonundaki artış yaklaşık %40 kadardır.

Böbrek yetmezliği:

Hafif-orta şiddette böbrek bozukluğu bulunan hastalarda (kreatinin klerensi = 30-80 mL/dak) 50 mg'lık tek oral dozun ardından sildenafilin farmakokinetik özellikleri değişmemiştir. Ağır böbrek yetmezliği olan gönüllülerde (kreatinin klerensi < 30 mL/dak) sildenafil klerensinin azalması, böbrek yetmezliği olmayan aynı yaştaki gönüllülerle karşılaştırıldığında EAA ve Cdeğerlerinde sırasıyla %100 ve % 88 artışa yol açmıştır. N-desmetil metabolitinin EAA ve Cdeğerleri, ağır böbrek yetmezliği olan bireylerde böbrek fonksiyonu normal olan bireylere kıyasla sırasıyla %200 ve %79 oranında belirgin olarak artmıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif-orta şiddette hepatik sirozu bulunan hastalarda (Child-Pugh sınıf A ve B) sildenafil klerensinin azalmasına bağlı olarak, karaciğer bozukluğu olmayan aynı yaştaki gönüllülerle

karşılaştırıldığında, EAA (%85) ve C(%47) değerleri artmıştır. N-desmetil metabolitinin

bireylere kıyasla sırasıyla %154 ve %87 oranında belirgin olarak artmıştır. Ağır karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf C) bulunan hastalarda sildenafilin farmakokinetik özellikleri çalışılmamıştır.

Popülasyon farmakokinetiği analizi:

Pulmoner arteriyel hipertansiyonlu hastalarda araştırılan günde üç kez 20 mg-80 mg doz aralığında, ortalama kararlı durum konsantrasyonları sağlıklı gönüllülere kıyasla %20 - %50 daha fazla olmuştur. Cdeğeri sağlıklı gönüllülere kıyasla iki misli olmuştur. Her iki bulgu, pulmoner arteriyel hipertansiyonlu hastalarda sildenafilin sağlıklı gönüllülere kıyasla daha düşük klerens ve/veya daha yüksek oral biyoyararlanımı olduğunu öne sürmektedir.

Pediatrik popülasyon

Pediyatrik klinik çalışmalarda yer alan hastalarda sildenafil farmakokinetik profil analizinden, vücut ağırlığının çocuklarda ilaç maruziyetinin iyi bir göstergesi olduğu kanıtlanmıştır. Sildenafil plazma konsantrasyonu yarı ömür değerlerinin, 10 ila 70 kg vücut ağırlığı aralığı için 4,2 ila 4,4 saat arasında değiştiği tahmin edilmiş ve klinik olarak anlamlı bulunan herhangi bir farklılık gösterilememiştir. PO uygulandıktan sonra 20 mg'lık tek bir sildenafil dozundan sonra C'ın sırasıyla 70, 20 ve 10 kg olan hastalarda 49, 104 ve 165 ng/ml olduğu hesaplanmıştır. PO uygulandıktan sonra tek bir 10 mg sildenafil dozundan sonra ise C'ın, sırasıyla 70, 20 ve 10 kg olan hastalarda 24, 53 ve 85 ng/ml olduğu hesaplanmıştır. Tyaklaşık 1 saat olarak hesaplanmış ve neredeyse vücut ağırlığından bağımsız olduğu bulunmuştur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi ile ilişkili konvansiyonel çalışmalar, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenite potansiyeli, fertilite, embriyonal/fetal gelişim ve reprodüktif toksisite konusunda gerçekleştirilen pre-klinik çalışmalarda, insanlar için tehlikeli özel bir durum görülmemiştir.

Pre- ve postnatal dönemde 60 mg/kg sildenafil ile tedavi edilen sıçan yavrularında, günde üç kez 20 mg ile insanda beklenenin yaklaşık 50 katı maruziyet durumunda, doğan yavru sayısında azalma, birinci günde düşük yavru ağırlığı, 4 gün sağkalımda düşüş gözlenmiştir. Bu etkiler, klinik kullanım ile görülmesi pek muhtemel olmayan, insan maruziyetinin maksimumunu yeterince geçecek kadar değerlendirilen maruziyetlerde gözlenmiştir.

Klinik çalışmalarda da gözlenmeyen, klinik olarak ilgili maruziyet seviyelerinde hayvanlarda görülen, klinik kullanımla olası ilişkisi olan hiçbir advers reaksiyon olmamıştır.

Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.

Ruh ve Akıl Sağlığımızı Geliştirmek İyi akıl ve ruh sağlığı sahip olmaktan ziyade, yaptığınız şeylerdir. Akıl ve ruhsal olarak sağlıklı olmak için kendinize değer vermeli ve kendinizi kabul etmelisiniz.