5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Psikoleptikler, diğer hipnotik ve sedatifler

ATC kodu: N05CM18

Etki mekanizması:

Deksmedetomidin, geniş farmakolojik özelliklere sahip selektif bir alfa-2 reseptör agonistidir. Sempatik sinir uçlarından noradrenalin salınmasını azaltarak sempatolitik etki gösterir. Alfaselektivitesi hayvanlarda düşük ve orta dozların (10-300 mikrogram/kg) yavaş intravenöz infüzyonu sonrasında gözlenmiştir. Hem alfahem alfaaktivitesi, yüksek dozların (≥1000 mikrogram/kg) yavaş intravenöz infüzyonu sonrasında veya hızlı intravenöz uygulama ile gözlenmiştir. Sedatif etkilere beyin sapında yerleşik olan baskın noradrenerjik çekirdek olan locus coeruleus ateşlenmesinin azaltılması aracılık eder. Deksmedetomidinin analjezik ve anestetik/analjezik koruyucu etkileri vardır. Kardiyovasküler etkiler doza bağlıdır; daha düşük infüzyon oranlarında santral etkiler baskın olarak kalp atım hızı ve kan basıncında azalmaya neden olur. Daha yüksek dozlarda periferik vazokonstriktif etkiler ön plana çıkar ve sistemik vasküler direnç ve kan basıncında artışa neden olur, ayrıca bradikardik etki de belirginleşir. Deksmedetomidin sağlıklı gönüllülere monoterapi şeklinde verildiğinde solunum depresyonuna neden olmaz.

Erişkin YBÜ (Yoğun Bakım Ünitesi) hastalarının sedasyonu

Önceden entübe edilip midazolam veya propofol ile sedasyon uygulanan postoperatif yoğun bakım popülasyonundaki plasebo kontrollü çalışmalarda deksmedetomidin, 24 saate varan sedasyon süreleri boyunca hem kurtarma amaçlı sedatif (midazolam ya da propofol) hem de opioidlere duyulan gerekliliği anlamlı derecede azaltmıştır. Deksmedetomidin kolundaki

durdurulmadan başarıyla ekstübe edilebilmektedir. Yoğun bakım dışındaki çalışmalar, yeterli izlemin yapılması şartıyla deksmedetomidinin endotrakeal entübasyon olmaksızın hastalara güvenle uygulanabileceğini göstermiştir.

Medikal ağırlıklı ve yoğun bakım biriminde 14 gün süreyle hafif ila orta dereceli sedasyon (RASS 0 ila -3) gerektiren bir popülasyonda deksmedetomidin, hedef sedasyon aralığında geçen süre bakımından midazolam (Oran 1,07; %95 GA 0,971, 1,176) ve propofol (Oran

1,00; %95 GA 0,922, 1,075) ile benzer olmuş, midazolam ile karşılaştırıldığında mekanik ventilasyon süresini azaltmış ve midazolam ve propofol ile karşılaştırıldığında ekstübasyona kadar geçen süreyi kısaltmıştır. Midazolam ve propofol ile karşılaştırıldığında hastalar daha kolay uyandırılmış, daha koopere olmuş ve ağrıları olsun olmasın daha iyi iletişim kurabilmiştir. Deksmedetomidin ile tedavi edilen hastalarda, midazolam alan hastalar ile karşılaştırıldığında hipotansiyon ve bradikardi daha sık, taşikardi daha seyrek; propofol ile tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında da taşikardi daha sık, hipotansiyon ise benzer bulunmuştur. Bir çalışmada CAM-ICU ölçeği ile ölçülen deliryum, midazolam ile karşılaştırıldığında azalmış ve propofol ile karşılaştırıldığında deksmedetomidin tedavisinde deliryum ilişkili advers etkiler daha düşük olmuştur. Yetersiz sedasyon nedeniyle tedaviden ayrılan hastalar propofol ya da midazolam tedavisine geçirilmiştir. Geçişten hemen önce standart tedavi ile sedasyona ulaşmada zorluk çekilen hastalarda yetersiz sedasyon riski artmıştır.

Büyük oranda post-operatif hastalardan oluşan, 1 ay ile <17 yaş arası bir popülasyondaki doz kontrollü yoğun bakım birimi çalışmasında pediyatrik etkililik görülmüştür. Deksmedetomidin ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %50'si, medyan 20,3 saatlik, 24 saati geçmeyen tedavi süresince kurtarma amaçlı midazolam ilavesine gerek duymamıştır. 24 saatten uzun süreli tedavi için veri mevcut değildir. Yenidoğan bebekler (28-44 hafta gestasyon) ile veriler çok kısıtlıdır ve düşük dozlar (< 0,2 mikrogram/kg/saat) ile sınırlıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). Hipotermi varlığında ve kalp atım hızına bağlı kardiyak çıkışın (output) olduğu durumlarda yenidoğanlar PROVENİX'in bardikardi etkilerine karşı özellikle hassas olabilir.

Çift kör, karşılaştırma ürünü kontrollü yoğun bakım birimi çalışmalarında deksmedetomidin ile tedavi edilen hastalarda (n=778) kortizol baskılanma insidansı %0,5 olup bu değer gerek midazolam (n=338) gerekse propofol (n=275) ile tedavi edilen hastalarla % 0 olmuştur. Bu olay 1 hastada hafif, 3 hastada orta şiddetli olarak bildirilmiştir.

Prosedürel/Uyanık sedasyon

Cerrahi ve diyagnostik prosedürler öncesinde ve/veya sırasında entübe edilmemiş hastaların sedasyonu için deksmedetomidinin etkililik ve güvenliliği, iki randomize, çift-kör, plasebo kontrollü çok merkezli klinik deneyde değerlendirilmiştir.

Çalışma 1'de, monitorize anestezi bakımı ve lokal/bölgesel anestezi altında elektif cerrahiler/prosedürler geçiren hastalar, 10 dakika boyunca 1 μg/kg (n=129) veya 0.5 μg/kg (n=134)'luk deksmedetomidin yükleme infüzyonu veya plasebo (normal salin; n=63), ve

takip eden 0.6 μg/kg/saat ile başlayan idame infüzyonu alacak şekilde randomize edilmiştir.

Kurtarma amaçlı midazolama ihtiyaç duymadan hedeflenen sedasyon düzeyine ulaşan hastaların oranı (Gözlemcinin Uyanıklık Değerlendirmesi/Sedasyon Ölçeği ≤ 4) plasebo alan hastaların %3'üne karşılık, deksmedetomidin 1 μg/kg alan hastaların %54'ü ve deksmedetomidin 0,5 μg/kg alan hastaların %40'ıdır.

Kurtarma amaçlı midazolama ihtiyaç duymayan, 1 μg/kg deksmedetomidin grubu ve 0,5 μg/kg deksmedetomidin grubuna randomize edilen bireylerin oranındaki risk farkı, plaseboyla karşılaştırıldığında, sırasıyla %48 (%95 CI: %37-%57) ve %40 (%95 CI: %28 -%48)'dir.

Medyan (aralık) kurtarma amaçlı midazolam dozu, deksmedetomidin 1.0 μg/kg grubunda 1.5 (0.5-7.0) mg, deksmedetomidin 0.5 μg/kg grubunda 2.0 (0.5-8.0) mg ve plasebo grubunda 4.0

(0.5-14.0) mg'dır.

Kurtarma amaçlı midazolam doz ortalamalarındaki fark, plaseboyla karşılaştırıldığında, 1 μg/kg deksmedetomidin ve 0.5 μg/kg deksmedetomidin grubunda sırasıyla, -3.1 mg (%95 CI:

-3.8 - -2.5) ve -2.7 mg (%95 CI: -3.3 - -2.1) olup, dekmedetomidin lehinedir.

İlk kurtarma amaçlı dozuna kadar medyan süre, 1.0 μg/kg deksmedetomidin grubunda 114 dakika, 0.5 μg/kg deksmedetomidin grubunda 40 dakika ve plasebo grubunda 20 dakikadır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

İntravenöz uygulama sonrasında deksmedetomidin aşağıdaki farmakokinetik parametreleri sergilemektedir: dağılım yarı ömrünün (t) yaklaşık 6 dakika olduğu hızlı bir dağılım fazı; yaklaşık 2 saatlik bir terminal eliminasyon yarı ömrü; yaklaşık 118 litrelik bir kararlı durum dağılım hacmi (Vss). Klerensin yaklaşık 39 L/s olduğu tahmin edilmektedir. Bu tahmini klerens ile ilişkili ortalama beden ağırlığı 72 kg'dır.

Deksmedetomidin, 24 saate kadar intravenöz infüzyon yoluyla uygulandığında 0,2 ila 0,7 mikrogram/kg/saat dozaj aralığında lineer farmakokinetik sergilemektedir. Tablo 1'de deksmedetomidin 12 ve 24 saat süreyle 0,17 mikrogram/kg/saatlik (0,3 ng/mL hedef plazma konsantrasyonu), 24 saat süreyle 0,33 mikrogram/kg/saatlik (0,6 ng/mL hedef plazma konsantrasyonu) ve 24 saat süreyle 0,70 mikrogram/kg/saatlik (1,25 ng/mL hedef plazma konsantrasyonu) idame infüzyon hızlarında uygulandığında gözlenen başlıca farmakokinetik parametreler gösterilmektedir.

Tablo 1: Ortalama ± SS Farmakokinetik Parametreler

	Yükleme infüzyonu (dak)/Toplam İnfüzyon Süresi (saat)
	10 dak/12 saat	10 dak/24 saat	10 dak/24 saat	35 dak/24 saat
	Deksmedetomidin Hedef Plazma Konsantrasyonu (ng/mL) ve Doz (mikrogram/kg/saat)
Parametre	0,3 / 0,17	0,3 / 0,17	0,6 / 0,33	1,25 / 0,70
t*,saat	1,78 ± 0,30	2,22 ± 0,59	2,23 ± 0,21	2,50 ± 0,61
KL,litre/saat	46,3 ± 8,3	43,1 ± 6,5	35,3 ± 6,8	36,5 ± 7,5
Vss,litre	88,7 ± 22,9	102,4 ± 20,3	93,6 ± 17,0	99,6 ± 17,8
Ort. Css, ng/ml	0,27 ± 0,05	0,27 ± 0,05	0,67 ± 0,10	1,37 ± 0,20

*Harmonik ortalama ve psödo standart sapma olarak gösterilmiştir.

#Ortalama Css = Deksmedetomidinin Ortalama kararlı durum konsantrasyonu. Ortalama Css, 12 saatlik infüzyon için 2,5 ila 9 saat doz sonrası alınan örneklere ve 24 saatlik infüzyonlar için 2,5 ila 18 saat doz sonrası alınan örneklere dayanılarak hesaplanmıştır.

Yukarıda belirtilen gruplardan her biri için yükleme dozları sırasıyla 0,5, 0,5, 1 ve 2,2 mikrogram/kg olmuştur.

> 24 saat için 0,2 ila 1,4 mikrogram/kg/saatlik deksmedetomidin idame dozlarından sonra deksmedetomidinin farmakokinetik parametreleri, diğer çalışmalarda deksmedetomidinin <24 saatlik idame infüzyon uygulamasından sonra görülen farmakokinetik parametreler ile benzer olmuştur. Klerens (KL), dağılım hacmi (V) ve t1/2 değerleri sırasıyla 39,4 L/saat, 152 L ve 2,67 saat olmuştur.

Dağılım

Deksmedetomidinin kararlı durum dağılım hacmi (Vss) yaklaşık 118 litre olmuştur. Deksmedetomidinin proteine bağlanması normal, sağlıklı erkek ve kadın gönüllülerin plazmasında değerlendirilmiştir. Deksmedetomidin, plazma proteinlerine %94 oranında bağlanır.. Plazma protein bağlanması, 0.85 ila 85 ng/ml konsantrasyon aralığında sabittir. Deksmedetomidin, plazmada deksmedetomidinin ana bağlayıcı proteini olan serum albümini ile hem insan serum albüminine hem de Alfa-1-asit glikoproteinine bağlanır. Proteine bağlanma erkek ve kadınlarda benzer olmuştur. Plazma proteinlerine bağlanan deksmedetomidin kısmı, sağlıklı gönüllüler ile karşılaştırıldığında karaciğer yetmezliği olan gönüllülerde anlamlı düzeyde daha düşük olmuştur.

Deksmedetomidin hidroklorürün bağlanma yerine fentanil, ketorolak, teofilin, digoksin ve lidokainin geçme olasılığı in vitro olarak araştırılmış ve deksmedetomidin hidroklorürün plazmada proteine bağlanmasında ihmal edilebilir bir değişimin olduğu gösterilmiştir. Fenitoin, varfarin, ibuprofen, propranolol, teofilin ve digoksinin bağlanma yerine deksmedetomidin hidroklorürün geçmesi de in vitro olarak araştırılmış ve deksmedetomidin hidroklorürün bu bileşiklerin hiçbirinin yerine geçmesinin anlamlı derecede olmadığı düşünülmüştür.

Biyotransformasyon:

Deksmedetomidin karaciğerde yoğun bir metabolizma ile elimine edilir. Başlıca üç tip metabolik reaksiyon vardır; doğrudan N-glukuronidasyon, doğrudan N-metilasyon ve sitokrom P450 katalizli oksidasyon. Dolaşımdaki en bol deksmedetomidin metabolitleri, iki izomerik N-glukuroniddir. Metabolit H-1, N-metil 3-hidroksimetil deksmedetomidin O- glukuronid, aynı zamanda deksmedetomidin biyotransformasyonunun ana dolaşımdaki ürünüdür. Sitokrom P-450, deksmedetomidinin 3-metil grubunda hidroksilasyon ile üretilen 3-hidroksimetil deksmedetomidin ve imidazol halkasında oksidasyon ile üretilen H-3 olmak üzere dolaşımdaki iki küçük metabolitin oluşumunu katalize eder. Mevcut veriler, oksitlenmiş metabolitlerin oluşumuna çeşitli CYP formlarının (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 ve CYP2C19) aracılık ettiğini göstermektedir. Bu metabolitler ihmal edilebilir farmakolojik aktiviteye sahiptir.

Eliminasyon:

Deksmedetomidinin terminal yarı ömrü (t) yaklaşık 2 saattir ve klerensin yaklaşık 39 L/saat olduğu tahmin edilmektedir. Bir kütle dengesi çalışması, radyoaktif işaretli deksmedetomidinin intravenöz uygulamasından dokuz gün sonra radyoaktivitenin ortalama

%95'inin idrarda ve %4' ünün feçeste tespit edildiğini göstermiştir.

İdrarda tespit edilen radyoaktivitenin yaklaşık %85'i infüzyondan sonraki 24 saat içinde atılmıştır. İdrarda atılan radyoaktivite fraksiyonu N-glukuronidasyon ürünlerinin kümülatif üriner atılımın yaklaşık %4'ünü oluşturduğunu göstermektedir.

Ek olarak, 3-hidroksi-deksmedetomidin glukuronidi ve 3-karboksi-deksmedetomidini oluşturacak şekilde ana ilacın alifatik hidroksilasyonu idrardaki dozun yaklaşık %14'ünü oluşturmuştur. 3-hidroksi N-metil-deksmedetomidin, 3-karboksi N-metil-deksmedetomidin, ve N-metil O-glukuronid deksmedetomidini veren deksmedetomidin N-metilasyonu idrardaki dozun yaklaşık %18'inden sorumludur. N-metil metabolitinin dolaşımda minör bir bileşiktir ve idrarda tespit edilmemiştir. Değişmemiş ana ilacın %1'den azı idrarla geri kazanılmıştır. Üriner metabolitlerin yaklaşık %28'si tanımlanmamıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik hastalarda:

PROVENİX'in farmakokinetik profili yaş ile değişmemektedir. Genç (18-40 yaş), orta yaşlı (41-65 yaş) ve yaşlı (>65 yaş) hastalarda deksmedetomidinin farmakokinetiğinde farklılık olmamıştır.

Böbrek yetmezliği:

Deksmedetomidin farmakokinetikleri (C, T, EAA, t, KL ve Vss) sağlıklı gönüllüler

ile karşılaştırıldığında şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi: <30 mL/dk) anlamlı düzeyde farklıbulunmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Deksmedetomidinin plazma proteinine bağlanması, sağlıklı gönüllüler ile karşılaştırıldığında karaciğer yetmezliği olan hastalarda azalmıştır. Plazmada bağlanmamış deksmedetomidinin ortalama yüzdesi sağlıklı gönüllülerde % 8,5'ten ciddi karaciğer yetmezliği

olan hastalarda %17,9 aralığında değişmiştir. Farklı derecelerde karaciğer yetmezliği (Child- Pugh Sınıf A, B, C) olan hastalarda hepatik deksmedetomidin klerensi azalmış ve plazma eliminasyonu (t) uzamıştır. Hafif, orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan gönüllülerde bağlanmamış deksmedetomidinin ortalama plazma klerens değerleri, normal sağlıklı gönüllülerde gözlenenlerin sırasıyla %59, %51 ve %32'si olmuştur. Hafif, orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda ortalama tdeğeri sırasıyla 3,9, 5,4 ve 7,4 saate uzamıştır. Deksmedetomidin etki amaçlı uygulanmakla birlikte, karaciğer yetmezliği olan hastalarda yetmezlik derecesine ve yanıta bağlı olarak başlangıç dozunda/idame dozunda azaltmanın göz önünde bulundurulması gerekebilir.

PROVENİX dozu etkiye göre ayarlanmakla birlikte, karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz azaltımının göz önünde bulundurulması gerekli olabilir (Bakınız Bölüm 4.2).

Cinsiyet:

Deksmedetomidin farmakokinetiğinde cinsiyete bağlı farklılık gözlenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Yenidoğan bebekler (28-44 haftalık gestasyon) ila 17 yaşa kadarki çocuklarda veriler sınırlıdır. Çocuklarda (1 ay ila 17 yaş) deksmedetomidin yarı ömrünün yetişkinlerde gözlenen ile benzer olduğu fakat yenidoğanlarda (<1 ay) daha yüksek olduğu görülmektedir. Bir ay – 6 yaş gruplarında beden ağırlığına göre düzeltilen plazma klerensinin daha yüksek olduğu fakat daha büyük çocuklarda azaldığı görülmüştür. Yenidoğan bebeklerde (< 1 ay) beden ağırlığına göre düzeltilen plazma klerensi, immatürite nedeniyle daha büyük yaş gruplarından daha düşük bulunmuştur (0,9 L/saat/kg) Mevcut veriler aşağıdaki tabloda özetlenmektedir:

		Ortalama (%95 GA)
Yaş	N	KL (1/saat/kg)	t(saat)
<1 ay	28	0,93 (0,76; 1,14)	4,47 (3,81; 5,25)
1 ila <6 ay	14	1,21 (0,99; 1,48)	2,05 (1,59; 2,65)
6 ila < 12 ay	15	1,11 (0,94; 1,31)	2,01 (1,81; 2,22)
12 ila < 24 ay	13	1,06 (0,87; 1,29)	1,97 (1,62; 2,39)
2 ila < 6 yaş	26	1,11 (1,00; 1,23)	1,75 (1,57; 1,96)
6 ila < 17 yaş	28	0,80 (0,69; 0,92)	2,03 (1,78; 2,31)

Doğrusal/Doğrusal olmayan durum:

Deksmedetomidin, 24 saate kadar intravenöz infüzyon yoluyla uygulandığında 0,2 ila 0,7 mikrogram/kg/saat doz aralığında lineer farmakokinetik sergilemektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Deksmedetomidin, in vitro bakteriyel ters mutasyon tayin (E.coli ve Salmonella typhimurium) veya memeli hücre ileri mutasyon tayininde (fare lenfoma) mutajenik değildir. Deksmedetomidin, sıçan S9 metabolik aktivasyon varlığında in vitro insan lenfosit kromozom aberasyon testinde klastojeniktir. Buna karşın deksmedetomidin, insan S9 metabolik aktivasyon varlığında veya yokluğunda ile in vitro insan lenfasit kromozom aberasyon testinde klastojenik değildir. Deksmedetomidin NMRI farede yapılan in vivo fare mikronükleus testinde klastojenik olmasına rağmen, CD-I farelerde klastojenisite ile ilgili olarak herhangi bir kanıt bulunmamaktadır.

Erkek ve dişi sıçanlarda, erkeklere çiftleşmeden 10 hafta önce ve dişilere çiftleşmeden 3 hafta önce ve çiftleşme sırasında uygulanan 54 mikrogram/kg (mikrogram /m temel alınarak maksimum önerilen insan intravenöz dozdan daha az) dozlara kadar günde bir kez subkutan enjeksiyondan sonra fertilite etkilenmemiştir.

Deksmedetomidin sıçanlara 200 μg/kg/gün (vücut yüzey alanı dayalı olarak önerilen maksimum insan intravenöz dozuna yaklaşık olarak eşit bir doz) kadar dozlarda fetal organogenez boyunca (5 ile 16. gestasyon günleri arasında) subkutan olarak ya da tavşanlara

96 μg/kg/gün (plazma eğri altında kalan alan karşılaştırmasına dayalı olarak önerilen maksimum dozda insan maruziyetinin yaklaşık yarısı) kadar intravenöz dozlarda fetal organogenez boyunca (6 ile 18. gestasyon günleri arasında) uygulanmasını takiben teratojenik etkiler gözlenmemiştir. Diğer yandan, sıçanlarda 200 mikrogram/kg subkutan dozunda implantasyon sonrası kayıplarda artış ve canlı yavrularda azalma ile kendini gösteren fetal toksisite gözlenmiştir. Sıçanlarda etkinin gözlenmediği doz 20 mikrogram/kg'dır (vücut yüzey alanı karşılaştırmasına dayalı olarak maksimum önerilen insan intravenöz dozundan daha düşük bir doz). Başka bir üreme çalışmasında deksmedetomidin gebe sıçanlara subkutan olarak 8 mikrogram/kg ve 32 mikrogram/kg dozlarında (vücut yüzey alanı karşılaştırmasına dayalı olarak maksimum önerilen insan intravenöz dozundan daha düşük bir doz) 16. gestasyon gününden itibaren sütten kesmeye kadar uygulandığında daha düşük yavru ağırlıkları gözlenmiştir. İlaveten, 32 mikrogram/kg grubundaki yavruların çiftleşmelerine izin verildiğinde, ikinci nesil yavrularda daha yüksek fetal ve embriyosidal toksisite ve gecikmiş motor gelişimi gözlenmiştir.

Kolon, Rektum yada Bağırsak Kanseri Bağırsak kanseri kolon veya rektumda (arka geçit) herhangi bir bölgede ortaya çıkabilir.Kolorektal kanser erken safhalarda teşhis edilmesi halinde daha kolay ve daha başarılı bir şekilde tedavi edilir.

HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.