5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kemik hastalıklarının tedavisinde kullanılan ilaçlar - Kemik yapısı ve mineralizasyonunu etkileyen diğer ilaçlar.

ATC kodu: M05BX04.

Etki mekanizması

Denosumab; RANKL'yi hedefleyen ve yüksek afiniteyle ve spesifiklikle bağlanarak osteoklast öncüllerinin ve osteoklastların yüzeyinde, reseptörü olan RANK aktivasyonunu engelleyen bir insan monoklonal antikorudur (IgG2). RANKL/RANK etkileşiminin önlenmesi osteoklast oluşumunu, fonksiyonunu ve sağkalımını inhibe eder ve böylece kortikal ve trabeküler kemikte rezorpsiyonu azaltır.

Farmakodinamik etkiler

PROLİA® tedavisi kemik döngüsü hızını hemen azaltarak 3 günde kemik rezorpsiyonu göstergesi serum tip 1 C-telopeptidleri (CTX) en alt noktaya (%85 azalma) indirmiştir, azalmalar dozlama süresince korunmuştur. Her dozlama aralığının sonunda, CTX azalmalarında ≥ %87'lik maksimal azalmadan yaklaşık ≥ %45 (%45-80 aralığı) azalmaya kadar kısmi zayıflamalar görülmüş ve bu durum serum seviyeleri düştüğünde PROLİA®'nın kemik yeniden modellenmesi üzerindeki etkilerinin tersine çevrilebilirliğini yansıtmıştır. Bu etkiler devam eden tedavide sürmüştür. Kemik döngüsü göstergeleri son dozdan sonraki 9 ay içerisinde genellikle tedavi öncesi seviyelere ulaşmıştır. Yeniden başlamayla birlikte denosumabla CTX azalmaları primer denosumab tedavisine başlayan hastalarda görülenlerle benzer olmuştur.

İmmünojenisite

Klinik çalışmalarda PROLİA® için nötralize edici antikorlar gözlemlenmemiştir. Hassas bir immünolojik miktar tayini kullanılarak yapılan testlerde, 5 yıla kadar sürelerle denosumab tedavisi verilen hastaların %1'inden azı nötralize edici olmayan bağlayıcı antikorlar bakımından pozitif bulunmuş ve bunlarda farmakokinetik, toksisite ya da klinik yanıt bakımından bir farklılık kanıtına rastlanmamıştır.

Postmenopozal osteoporozlu kadınlarda klinik etkililik ve güvenlilik

Bel omurgası veya tüm kalça başlangıç kemik mineral yoğunluğu (KMY) T-skorları −2,5 ile

−4 olan ve 10 yıllık ortalama mutlak kırık olasılığı majör osteoporotik kırık için %18,6 (desil:

%7,9-32,4) ve kalça kırığı için %7,22 (desil: %1,4-14,9.) olan postmenopozal kadınlarda (%23,6'sında prevalan vertebra kırığı olan 60-91 yaş arası 7.808 kadın), 3 yıl süreyle her 6 ayda bir uygulanan PROLİA®'nın etkililiği ve güvenliliği araştırılmıştır. Başka hastalıkları olan veya kemiği etkileyebilecek diğer tedaviler uygulanan kadınlar çalışmadan hariç tutulmuştur. Kadınlar günlük kalsiyum (en az 1.000 mg) ve D vitamini (en az 400 IU) takviyesi almıştır.

Vertebra kırıkları üzerindeki etki

PROLİA® 1., 2. ve 3. yıllarda yeni vertebra kırığı riskini anlamlı ölçüde düşürmüştür

(p < 0,0001) (bkz. tablo 2).

Tablo 2 PROLİA'nın yeni vertebra kırığı riski üzerindeki etkisi

	Kırığı olan kadınların oranı (%)		Mutlak risk azalması (%) (%95 GA)	Rölatif risk azalması (%) (%95 GA)
	Plasebo N = 3.906	PROLİA N = 3.902
0-1 yıl	2,2	0,9	1,4 (0,8, 1,9)	61 (42, 74)**
0-2 yıl	5	1,4	3,5 (2,7, 4,3)	71 (61, 79)**
0-3 yıl	7,2	2,3	4,8 (3,9, 5,8)	68 (59, 74)*

*p < 0,0001, **p < 0,0001 – araştırma analizi

Kalça kırıkları üzerindeki etki

PROLİA®, 3 yılda kalça kırığı riskinde %40 rölatif azalma (%0,5 mutlak risk azalması) sergilemiştir (p < 0,05). 3 yılda, kalça kırığı insidansı plasebo grubunda %1,2'ye karşı PROLİA® grubunda %0,7 olmuştur.

75 yaş üzerindeki kadınlarda yapılan bir post-hoc analizde PROLİA® ile %62 rölatif risk

azalması (%1,4 mutlak risk azalması, p < 0,01) gözlenmiştir.

Tüm klinik kırıklar üzerindeki etki

PROLİA® tüm kırık tiplerinde/gruplarında kırıkları anlamlı ölçüde azaltmıştır (bkz. tablo 3).

Tablo 3 PROLİA'nın 3 yılda klinik kırık riski üzerindeki etkisi

	Kırığı olan kadınların oranı (%)		Mutlak risk azalması (%) (%95 GA)	Rölatif risk azalması (%) (%95 GA)
	Plasebo N = 3.906	PROLİA N = 3.902
Tüm klinik kırıklar	10,2	7,2	2,9 (1,6, 4,2)	30 (19, 41)***
Klinik vertebra kırığı	2,6	0,8	1,8 (1,2, 2,4)	69 (53, 80)***
Vertebra dışı kırık	8	6,5	1,5 (0,3, 2,7)	20 (5, 33)**
Majör vertebra dışı kırık	6,4	5,2	1,2 (0,1, 2,2)	20 (3, 34)*
Majör osteoporotik kırık	8	5,3	2,7 (1,6, 3,9)	35 (22, 45)***

*p ≤ 0,05; **p = 0,0106 (sekonder sonlanım noktası multiplisite ayarlamasını içermiştir), ***p ≤ 0,0001

Klinik vertebra ve vertebra dışı kırıkları içerir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Onaylı 60 mg dozuna yakın olan 1 mg/kg subkutan doz uygulamasının ardından EAA'ya (Eğri Altındaki Alan) dayalı maruziyet aynı doz seviyesinde intravenöz uygulamaya kıyasla

%78 olmuştur. 60 mg subkutan doz için, maksimum serum denosumab konsantrasyonları (C) olan 6 mikrogram/ml (1-17 mikrogram/ml aralığında) 10 günde (2-28 gün aralığında) görülmüştür.

Dağılım:

Her 6 ayda birden fazla 60 mg subkutan doz alımı ile denosumabın farmakokinetiğinde zamanla bir birikim veya değişim gözlenmemiştir.

Biyotransformasyon:

Denosumab yalnızca amino asitlerden ve doğal immünoglobulin halinde karbonhidratlardan oluşmuştur ve hepatik metabolik mekanizmalarla elimine edilmesi mümkün değildir. Metabolizması ve eliminasyonunun immünoglobulin klerensi yollarını takip etmesi ve küçük peptitlerle tekil amino asitlere bozunmayla sonuçlanması beklenmektedir.

Eliminasyon:

Csonrasında, serum seviyeleri 26 günlük (6-52 gün aralığında) yarılanma ömrüyle ve 3 ay (1,5-4,5 ay aralığında) süreyle azalmıştır. Hastaların %53'ünde dozdan 6 ay sonra ölçülebilir miktarda denosumab olmadığı saptanmıştır.

Denosumab farmakokinetiği denosumaba bağlanan antikorlar oluşmasından etkilenmemiş ve erkeklerle kadınlarda benzer olmuştur. Yaş (28-87 yaş), ırk ve hastalık durumunun (düşük kemik kütlesi veya osteoporoz; prostat veya meme kanseri) denosumab farmakokinetiğini anlamlı ölçüde etkilemediği görülmektedir.

EAA ve C'a dayalı olarak vücut ağırlığı artışıyla düşük maruziyet arasında bir eğilim gözlemlenmiştir. Bununla birlikte kemik döngüsü göstergelerini ve KMY artışlarını baz alan farmakodinamik etkiler geniş bir vücut ağırlığı aralığında tutarlı olduğundan eğilim klinik açıdan anlamlı olarak değerlendirilmemiştir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Doz aralığı çalışmalarında denosumab yüksek dozlarda veya konsantrasyonlardaki düşük klerensle doğrusal olmayan, doza bağlı farmakokinetik özellikler sergilemiş ancak 60 mg ve üzeri dozlarda yaklaşık olarak doz orantısal artışlar göstermiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Farklı derecelerde böbrek işlevleri bulunan 55 hastayı kapsayan, diyaliz hastalarının da bulunduğu bir çalışmada böbrek yetmezliğinin denosumabın farmakokinetiğine bir etkisi olmadığı görülmüştür.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği bulunan gönüllülerde özel bir çalışma yapılmamıştır. Genel olarak, monoklonal antikorlar hepatik metabolik mekanizmalarla elimine edilmezler. Denosumabın farmakokinetiğinin karaciğer yetmezliğinden etkilenmesi beklenmemektedir.

Pediyatrik popülasyon:

İlacın pediyatrik popülasyondaki farmakokinetik profili değerlendirilmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sinomolgus maymunlarıyla yapılan tek ya da tekrarlı doz toksisite çalışmalarında insanlar için tavsiye edilen dozun 100 ila 150 katı sistemik maruziyetle sonuçlanan denosumab dozlarının kardiyovasküler fizyolojiye ve erkek ya da dişi fertilitesine bir etkisi olmamış ve spesifik hedef organ toksisitesi yaratmamıştır.

Denosumabın genotoksisite potansiyelini araştırmak için yapılan standart testler bu molekül için geçerli olmadıklarından dolayı değerlendirilmemiştir. Bununla birlikte denosumabın özelliklerinden dolayı bir genotoksisite potansiyeli bulunması çok mümkün değildir.

Denosumabın karsinojenik potansiyeli uzun vadeli hayvan çalışmalarında değerlendirilmemiştir.

RANK veya RANKL eksikliği olan knockout farelerinde yürütülen klinik öncesi çalışmalarda fetusta lenf nodu oluşumu bozukluğu gözlenmiştir. RANK veya RANKL eksikliği olan knockout farelerinde meme bezi matürasyonundan (gebelik sırasında lobulo-alveolar bez gelişimi) dolayı laktasyon eksikliği de gözlenmiştir.

İlk üç aylık döneme eşdeğer periyotta insan dozunun (her 6 ayda bir 60 mg) 99 katına ulaşan EAA maruziyetlerine eşit denosumab dozu verilen sinomolgus maymunlarında yapılan bir çalışmada maternal veya fötal hasara ilişkin herhangi bir kanıt görülmemiştir. Bu çalışmada fötal lenf nodları araştırılmıştır.

Gebelik boyunca insan dozunun (6 ayda bir 60 mg) 119 katı EAA maruziyeti seviyelerinde denosumab dozu uygulanan sinomolgus maymunlarıyla yapılan bir başka çalışmada ölü doğum ve postnatal mortalite oranlarında artış, düşük kemik gücüne neden olan anormal kemik büyümesi, düşük hematopoez ve diş yer değişimi, periferik lenf nodlarında eksiklik ve neonatal büyümede azalma görülmüştür. Üreme etkileri konusunda ‘hiç advers etki gözlemlenmemiştir' seviyesi elde edilememiştir. Doğumdan sonraki 6 ayın ardından kemikle ilişkili değişimlerde düzelme görülmüştür ve diş sürmesinde bir etki ortaya çıkmamıştır. Bununla birlikte, lenf nodları ve diş yer değişimi üzerindeki etkiler devam etmiş ve bir hayvanda çeşitli dokularda minimal ila orta dereceli mineralizasyon görülmüştür (çalışmayla ilişkisi kesin değildir). Doğum öncesinde maternal zarara ilişkin bir kanıta rastlanmamıştır;

doğum sırasında sık olmayan advers maternal etkiler ortaya çıkmıştır. Maternal meme bezi gelişimi normal olmuştur.

Uzun süreli denosumab tedavisi verilen maymunlarla yapılan klinik öncesi kemik kalitesi çalışmalarında kemik döngüsündeki azalmalar kemik gücünde ve normal kemik histolojisindeki iyileşmelerle ilişkilendirilmiştir. Denosumab verilen overektomili maymunlarda kalsiyum seviyeleri geçici olarak düşmüş ve paratiroid hormonu seviyeleri geçici olarak yükselmiştir.

huRANKL'yi eksprese edecek şekilde genetik mühendisliğiyle üretilen ve transkortikal kırığa maruz bırakılan erkek farelerde (knock-in fareler), denosumab kartilajın alınmasını ve kırık kalusunun yeniden şekillenmesini kontrol grubuna kıyasla ertelemiş, ancak biyomekanik güç olumsuz şekilde etkilenmemiştir.

RANK veya RANKL eksikliği olan knockout farelerinde (bkz. Bölüm 4.6) vücut ağırlığında azalma, kemik büyümesinde azalma ve diş sürmesinde eksiklik görülmüştür. Neonatal sıçanlarda Fc'ye (OPG-Fc) bağlı osteoprotegerin yapısının yüksek dozlarıyla RANKL inhibisyonu (denosumab tedavisinin hedefi) kemik büyümesi ve diş sürmesinde inhibisyonuyla ilişkilendirilmiştir. Bu değişiklikler RANKL inhibitörleri dozlamasının kesilmesiyle bu modelde kısmen tersine çevrilebilir olmuştur. Klinik maruziyetin 27 ila 150 katı (10 ve 50 mg/kg doz) denosumab dozu verilen adolesan primatlarda anormal büyüme plakları görülmüştür. Bu nedenle denosumab tedavisi büyüme plakları açık olan çocuklarda kemik büyümesine zarar verebilir ve diş çıkarmayı engelleyebilir.

Travma Sonrası Bunalımı Travmatik bir olay, günlük olağan olayların dışında olan ve kişiyi derinden rahatsız eden bir olaydır.Birçok olay böyle bir etki gösterebilir.

Grip, Soğuk Algınlığı ve Öksürük Grip ve soğuk algınlığı (nezle) semptomları arasındaki farkı bilmek önemlidir. Soğuk algınlığı gripten daha hafif belirtiler gösteren bir solunum yolu hastalığıdır.