PROLEUKIN IV flakon 18x106 IU/ML Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: İmmünostimülanlar, sitokinler ve immünomodülatörler, interlökinler, aldeslökin

ATC kodu: L03AC01

PROLEUKIN, immün cevabının düzenleyicisi olarak görev yapar. Aldeslökinin ve doğal olarak oluşan bir lenfokin olan doğal insan IL-2’sinin biyolojik aktivitesi benzerdir. Hayvanlarda ve insanlarda in-vivo PROLEUKIN uygulaması doza bağlı olarak çoklu immünolojik etkiye yol açmaktadır. Murin tümör modellerinde aldeslökin uygulamasının, tümör büyümesini ve sıçramasını azalttığı gösterilmiştir. Aldeslökin ile sağlanan immünostimulasyonun kesin olarak hangi mekanizma ile antitümör etkililiği sağladığı henüz bilinmemektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Metastatik renal hücreli karsinoma ve metastatik malign melanom hastalarında aldeslökinin intravenöz veya subkutan uygulanmasını takiben IL-2’nin farmakokinetik parametreleri aşağıdaki gibidir:

Emilim ve dağılım

Aldeslökinin farmakokinetik profili kısa bir intravenöz infüzyon ardından plazma konsantrasyonunun yükselmesi ve hızla ekstravasküler alana dağılması ile karakterizedir.

Subkutan uygulama ardından tepe serum düzeyine 2-6 saatte ulaşılır.

Subkutanöz aldeslökinin mutlak biyoyararlanımı % 31-47 arasında değişir.

Sürekli bir intravenöz infüzyonu -sabit ve sürekli intravenöz infüzyonu- takiben azalan aldeslökin uygulamaları sırasında IL-2 için ortalama t_max sırasıyla 11 saat ve 4,4 saattir. Subkütanöz uygulamayı takiben görülen serum seviyeleri ile karşılaştırıldığında, sürekli bir intravenöz infüzyonu -sabit ve sürekli intravenöz infüzyonu- takiben azalan aldeslökin uygulamaları sırasında gözlenen serum seviyeleri sırasıyla 3,20 ve 1,95 kat daha yüksektir.

İntravenöz uygulamayı takiben gözlemlenen aldeslökin serum seviyeleri PROLEUKIN dozu ile orantılıdır.

Biyotransformasvon ve eliminasvon

İnsanlarda kısa intravenöz (bolus) uygulama ardından aldeslökinin serum yanlanma ömrü ikili faz sahiptir. Alfa fazındaki yan ömür 13 dakika ve beta fazındaki yan ömür 85 dakikadır. Alfa fazı bolus enjeksiyonu ardından kİ erensin %87’ sinden sorumludur. Kanser hastalannda PROLEUKIN’in ortalama klerensi 155 - 420 ml/dak.’dır. Metastatik renal hücreli karsinom hastalanna intravenöz PROLEUKIN uygulanarak yakın zamanda yapılmış bir çalışmanın farmakokinetik parametre sonuçlan önceki çalışmalarla karşılaştırabilir bulunmuştur; ortalama klerens 243,2 - 346,3 ml/dak. ve terminal yarı ömür (tı/2) 100,4 - 123,9 dakikadır.

Subkutan kinetiği bir kompartımanlı bir model ile tanımlanabilir. IL-2 emilim yarı ömrü 45 dakika ve eliminasyon yarı ömrü 3-5 saattir. İntravenöz uygulamaya göre daha uzun yarı ömür muhtemelen plazma eliminasyon fazında subkutan enjeksiyon yerinden sürekli IL-2 emilmesi sonucudur.

Hayvanlarda rekombinant IL-2 (rIL-2) için majör klerens yolu böbreklerdir; enjekte edilen dozun çoğu böbreklerde metabolize olur ve idrarda biyolojik olarak aktif aldeslökin bulunmaz. İkinci bir eliminasyon yolağı reseptör kaynaklı geri alımdır. Bu aktif işlem kronik doz sonrası ortaya çıkar. Doz siklusları arasında aldeslökin kullanılmayan bir periyot (9-16 gün) ardından IL-2 klerensi orijinal değerlerine geri döner.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum

Veri bulunmamaktadır.

İmmünoienite

8 saat ara ile PROLEUKIN rejimi uygulanan 77 metastatik renal hücreli karsinom (MRCC) hastasının 57’sinde (%74) nötralize edici olmayan anti-aldeslökin antikor titrasyonu düşük bulunmuştur. Bu hasta grubunda nötralize edici antikor saptanmamıştır fakat çeşitli şema ve dozlarda i.v. PROLEUKIN uygulanan hastalarda 1/106 (<%1) oranında saptanmıştır. Anti-Aldeslökin antikorlarının klinik anlamlı bilinmemektedir.

Yakında yürütülen bir çalışmada MRCC hastalannda 15 dakikalık i.v. infüzyon ile uygulanan PROLEUKIN’in farmakokinetiğine anti-IL2 antikorlarının etkisi araştırılmıştır. Bu çalışmada hastalann % 84,2’si anti-IL2 antikoru geliştirmiştir. Bir siklus tedavisi ardından anti-IL-2 antikoru oluşumu MRCC hastalannda aldeslökin maruziyetinde azalmaya yol açmamıştır. Özet olarak, 1 ve 2. siklustaki kararlı durum konsantrasyonları (Css) ve eliminasyon yarı ömrü (t 1/2) anti-aldeslökin antikorları olan hastalarda karşılaştınlabilir bulunmuştur.

Böbrek yetmezliği

Önceden renal yetmezliği olan hastalarda resmi klinik çalışma yürütülmemiştir. İntravenöz bolus IL-2 uygulaması ardından PROLEUKIN IL-2 farmakokinetiği renal toksisite gelişmiş 15 kanser hastasından oluşan küçük bir hasta popülasyonunda değerlendirilmiştir. Tekrarlayan IL-2 dozu ardından kreatinin klerensi (CLcr) düşmesi IL-2 klerensi azalması ile ilişkili bulunmamıştır.

Geriyatrik popülasvon

PROLEUKIN klinik çalışmalarına >65 yaşında çok az sayıda hasta katılmıştır. >65 yaşındaki hastalarda saptanan yanıt oranı <65 yaşındaki hastalarla karşılaştırılabilir düzeyde olmuştur. Medyan siklus sayısı ve medyan doz daha yaşlı ve daha genç hastalar arasında benzer bulunmuştur.

Bununla birlikte, PROLEUKIN’in etkililik ve güvenliliğini yaşlılar ve daha genç hastalarda karşılaştıran resmi klinik çalışmalar bulunmadığından ve artan yaş ile birlikte renal ve hepatik fonksiyonlarda azalma olduğundan, yaşlı hastalarda PROLEUKIN uygulamasında dikkatli olunması önerilir. Bu nedenle yaşlı hastalar PROLEUKIN yan etkilerine karşı daha duyarlı olabilir ve bu hastaların tedavisinde dikkatli olunması önerilir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tekrarlanan doz toksisitesi ve yerel toleransa ilişkin hayvanlarla ilgili veriler, kısa ürün bilgisinin diğer bölümlerinde daha önce bahsedilenlere herhangi bir bilgi eklememektedir. Aldeslökin fertilite, erken embriyonik gelişim ve prenatal/postnatal gelişim üzerindeki etkileri açısından değerlendirilmemiştir. Sıçanlarda yürütülen çalışmalar matemal toksisite geliştiğinde embriyoletalite göstermiştir. Sıçanlarda teratojenite gözlenmemiştir.

Aldeslökin mutajenite ve karsinojenite açısından değerlendirilmemiştir. Aldeslökin ve endojen IL-2 arasındaki yapısal ve işlevsel benzerlik nedeniyle mutajenite ve karsinojenite potansiyelinin düşük olduğu düşünülmektedir.

Aşırı Alkol Kullanımı, Alkolizm Alkol bağımlılığı, alkol kullanımı ve alkol sorunları arasındaki farkı açıklamak güçtür. Örneğin, geçmişte alkol kullanmış olan bir kimsenin mutlaka alkol bağımlısı olması gerekmez.

HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.