4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

PRADAXA 150 mg, inme veya geçici iskemik atak öyküsü, ≥ 75 yaş, kalp yetmezliği (New York Kalp Derneği (NYHA) Sınıf ≥II), diabetes mellitus; hipertansiyon gibi risk faktörlerinden bir ya da daha fazlasına sahip, nonvalvüler atriyal fibrilasyonlu erişkin hastalarda inme ve sistemik embolizmin önlenmesinde endikedir.

Erişkin hastalarda, derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner embolizmin (PE) tedavisinde ve rekürrent DVT ve PE'nin önlenmesinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi

Risk faktörlerinden biri veya daha fazlasına sahip nonvalvüler atriyal fibrilasyonlu erişkin hastalarda inme ve sistemik embolinin önlenmesi (SPAF)

Erişkin hastalarda derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner embolinin (PE) tedavisi ve rekürrent DVT ve PE (DVT/PE) 'nin önlenmesi (DVT/PE)

SPAF, DVT ve PE endikasyonları için önerilen PRADAXA dozları Tablo 1'de gösterilmiştir.

Tablo 1: SPAF, DVT ve PE için doz önerileri

	Doz önerileri
Bir veya daha fazla risk faktörüne sahip erişkin NVAF hastalarında inme ve sistemik embolinin önlenmesi (SPAF)	Günde iki kez 150 mg'lık birer kapsül şeklinde alınan 300 mg PRADAXA
Erişkinlerde derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner embolinin (PE) tedavisi ve rekürrent DVT ve PE'nin önlenmesi (DVT/PE)	En az 5 gün süre ile yapılan parenteral antikoagülan tedaviyi takiben günde iki kez 150mg'lık birer kapsül şeklinde alınan 300 mg PRADAXA
Dozun azaltılması önerilen durumlar
80 yaş ve üzerindeki hastalar	Günde iki kez 110 mg'lık birer kapsül şeklinde alınan 220 mg PRADAXA
Eş zamanlı verapamil kullanan hastalar
Dozun azaltılması düşünülmesini gerektiren durumlar
75-80 yaşındaki hastalar	Tromboemboli riski ve kanama riski her bir hasta için bireysel olarak değerlendirilmeli ve buna göre PRADAXA 300 mg/gün veya PRADAXA 220 mg/gün doz seçilmelidir.
Orta derecede renal yetmezliği olan hastalar (CrCL 30-50 ml/dk)
Gastriti, özefajiti veya gastroözefajiyal reflüsü olan hastalar
Kanama riski artmış diğer hastalar

DVT/PE için önerilen PRADAXA dozu, günde iki kez 110 mg'lık birer kapsül şeklinde alınan 220 mg şeklindedir. Bu doz önerisi farmakokinetik ve farmakodinamik analizlere dayanmaktadır ve bu klinik ortamda çalışılmamıştır. Daha fazla detay için Bkz. Bölüm 4.4, 4.5, 5.1 ve 5.2.

PRADAXA'ya intolerans ortaya çıkması halinde, atriyal fibrilasyon ile ilişkili inme ve sistemik embolizmin önlenmesi veya DVT/PE'nin önlenmesi için uygun bulunacak başka bir tedaviye geçilebilmesini sağlamak üzere, hastalar, tedavileri ile ilgilenen doktorla derhal iletişime geçmeleri konusunda bilgilendirilmelidir.

PRADAXA tedavisinden önce ve tedavi sırasında renal fonksiyonların değerlendirilmesi

Tüm hastalarda, özellikle de böbrek yetmezliği daha sık şekilde görülebilen yaşlı hastalarda (75 yaş ve üzeri):

PRADAXA ile tedaviye başlamadan önce, kreatinin klerensi (CrCL) hesaplanarak renal fonksiyonlar değerlendirilmeli ve şiddetli renal bozukluğu olan hastalara (CrCL<30 ml/dk) tedavi başlanmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hemorajik risk

PRADAXA, kanama riskinin arttığı durumlarda veya platelet agregasyonunu inhibe ederek hemostazı etkileyen ilaçlarla eş zamanlı kullanım durumlarında dikkatle kullanılmalıdır. PRADAXA tedavisi sırasında herhangi bir bölgede kanama ortaya çıkabilir. Hemoglobin ve/veya hematokrit düzeylerinde ya da kan basıncında açıklanamayan bir düşme, bir kanama odağı için araştırma yapılmasını gerektirir.

Hayati tehlike yaratan veya kontrol altında olmayan kanama durumlarında, dabigatranın antikoagülan etkisinin hızla geri döndürülmesi gerekirse, spesifik bir geri döndürücü ajan idarucizumab bulunmaktadır (Bkz. Bölüm 4.9).



Klinik çalışmalarda, PRADAXA, daha yüksek major gastrointestinal kanama oranları ile ilişkili bulunmuştur. Günde iki kez 150 mg kullanan yaşlı hastalarda (≥75 yaş) riskte artış görülmüştür.



Diğer risk faktörleri (Ayrıca bkz. Tablo 3), klopidogrel ve asetilsalisilik asit (ASA) gibi platelet agregasyon inhibitörleri ile veya nonsteroidal antiinflamatuvar (NSAİİ) ilaçların eş zamanlı kullanımı ve ayrıca özefajit, gastrit veya gastoözefajial reflü varlığıdır

Risk faktörleri

Tablo 3 hemorajik riski arttırabilen faktörleri özetlemektedir.



Tablo 3: Hemorajik riski artırabilen faktörler.

	Risk faktörü
Farmakodinamik ve kinetik faktörler	Yaş ≥ 75 yıl
Dabigatran plazma seviyelerini yükselten faktörler	Majör: Minör:
Farmakodinamik etkileşimler (Bkz. Bölüm 4.5)

Orta dereceli renal bozukluk (CrCL: 30-50 ml/dk)

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Taşıyıcı etkileşimleri

Dabigatran eteksilat, dışarı akış taşıyıcısı P-gp'nin bir substratıdır. P-gp inhibitörlerinin (Bkz. Tablo 6) birlikte uygulanması halinde, dabigatranın plazma konsantrasyonunun artması beklenir.

Eğer başka türlü özel bir açıklama bulunmuyorsa, dabigatran güçlü P-gp inhbitörleri ile birlikte uygulandığında, yakın klinik gözlem (kanama ya da anemi bulgularının aranması için) gereklidir. Bazı P-gp inhibitörleri ile kombinasyon halinde doz azaltılması gerekli olabilir (Bkz. Bölüm 4.2, 4.3, 4.4 ve 5.1).

Tablo 6: Taşıyıcı etkileşimleri

P-gp inhibitörleri
Eş zamanlı kullanım kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3)
Ketokanazol	Ketokonazol, 400 mg'lık oral tek dozuyla dabigatranın total EAA0-âˆ� ve Cmaks değerlerini, sırası ile, 2,38 kat ve 2,35 kat, günde bir kez 400 mg'lık tekrarlanan oral ketokonazol dozlarından sonra ise, sırası ile 2,53 kat ve 2,49 kat oranında arttırmıştır.

Dronedaron	Dabigatran eteksilat ile dronedaron eşzamanlı uygulandığında, 400 mg b.i.d. tekrarlanan dozlarda dronedaron uygulanmasından sonra, total dabigatran EAA0-âˆ� ve Cmaks değerleri, sırası ile, 2,4 ve 2,3 kat artmıştır. Tek doz 400 mg dronedaron uygulanmasından sonra ise bu parametreler, sırası ile, 2,1 kat ve 1,9 kat artmıştır.
İtrakonazol, siklosporin	İn vitro sonuçlara dayanarak ketokonazol ile benzer bir etki beklenebilir.
Glesaprevir/ pibrentasvir	Dabigatran eteksilat ile glesaprevir/pibrentasvir sabit doz kombinasyonu eş zamanlı uygulandığında dabigatran maruziyetinin arttığı gösterilmiştir ve kanama riskini artırabilir.
Eş zamanlı kullanım önerilmez
Takrolimus	İn vitro koşullarda, takrolimusun P-gp üzerindeki inhibitör etkisinin, itrakonazol ve siklosporinin etkileriyle benzer bir düzeyde olduğu bulunmuştur. Dabigatran eteksilat, klinik olarak, takrolimus ile birlikte çalışılmamıştır. Bununla birlikte, başka bir P-gp substratı (everolimus) ile elde edilen sınırlı klinik veriler, P-gp'nin takrolimus ile inhibisyonunun güçlü P-gp inhibitörleri ile gözlenen etkiden daha zayıf olduğunu düşündürmektedir.
Eş zamanlı kullanımda dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4)
Verapamil	Dabigatran eteksilat (150 mg), oral verapamil ile birlikte uygulandığında, dabigatranın Cmaks ve EAA değerleri artış göstermiştir. Ancak bu artışın boyutları, verapamilin uygulama zamanına ve formülasyonuna bağlı olarak değişmektedir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4). Dabigatran maruziyetindeki en büyük artış, dabigatran eteksilat alımından 1 saat önce uygulanan verapamilin bir çabuk salım formülasyonunun ilk dozundan sonra gözlenmiştir (Cmaks artışı yaklaşık 2,8 kat ve EAA artışı yaklaşık 2,5 kat). Etki, uzun salımlı formülasyon kullanılması ile (Cmaks artışı yaklaşık 1,9 kat ve EAA artışı yaklaşık 1,7 kat) veya verapamilin tekrarlı doz uygulanması ile (Cmaks artışı yaklaşık 1,6 kat ve EAA artışı yaklaşık 1,5 kat) progresif olarak azalmıştır. Verapamil, debigatran eteksilat uygulamasından 2 saat sonra verildiğinde anlamlı bir etkileşim gözlenmemiştir (Cmaks artışı yaklaşık 1,1 kat ve EAA artışı yaklaşık 1,2 kat). Bu durum, dabigatran absorpsiyonunun 2 saat içinde tamamlanması ile açıklanır.
Amiodaron	PRADAXA oral tek doz 600 mg amiodaron ile birlikte kullanıldığında, amiodaronun ve aktif metaboliti DEA'nın absorpsiyon hızı ve miktarı esas olarak değişmemiştir. Dabigatranın EAA ve Cmaks değerleri, sırası ile, yaklaşık 1,6 kat ve 1,5 kat oranında artmıştır. Amiodaronun uzun yarılanma ömrü nedeniyle potansiyel etkileşim, amiodaronun kesilmesinden sonra haftalar boyunca devam edebilir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).
Kinidin	Kinidin, toplam 1000 mg doza kadar her iki saatte bir 200 mg'lık dozlar halinde verilmiştir. Dabigatran eteksilat, ardışık 3 gün boyunca günde iki kez verilmiş ve 3. gün kinidin ile birlikte veya kinidin olmaksızın uygulanmıştır. Dabigatran EAAÏ„,ss ve Cmaks,ss değerleri, birlikte kinidin kullanımı ile, sırası ile ortalama 1,53 kat ve 1,56 kat artmıştır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Klaritromisin	Klaritromisin (günde iki kez 500 mg) sağlıklı gönüllülerde dabigatran eteksilat ile birlikte uygulandığında, EAA artışı yaklaşık 1,19 kat ve Cmaks artışı yaklaşık 1,15 kat olmuştur.
Tikagrelor	Tek doz 75 mg dabigatran eteksilat, 180 mg tikagrelor yükleme dozu ile birlikte uygulandığında, dabigatranın EAA ve C değerleri, sırası ile 1,73 kat ve 1,95 kat artmıştır. 90 mg. b.i.d. çoklu dozlarda tikagrelor uygulanmasından sonra dabigatrana maruziyetteki artış, C ve EAA için sırası ile, 1,56 kat ve 1,46 kat olmuştur. Eş zamanlı olarak 180 mg tikagrelor yükleme dozu ve 110 mg dabigatran eteksilat (kararlı durumda) uygulandığında, dabigatranın EAAÏ„,ss ve Cmaks,ss değerleri, tek başına verilen dabigatran eteksilata kıyasla, sırası ile 1,49 kat ve 1,65 kat artmıştır. Tikagrelorun 180 mg'lık yükleme dozu 110 mg dabigatran eteksilattan (kararlı durumda) 2 saat sonra uygulandığında, dabigatranın EAAÏ„,ss ve Cmaks,ss değerlerindeki artış, tek başına verilen dabigatran eteksilata kıyasla, sırası ile 1,27 kat ve 1,23 kat azalmıştır. Bir yükleme dozu ile tikagrelor başlanması uygulamasında, bu şekilde kademeli tatbik önerilir. Eş zamanlı olarak 90 mg tikagrelor b.i.d. (idame dozu) ile 110 mg dabigatran eteksilat uygulanmasında, sadece dabigatran eteksilat verilmesine kıyasla, uyarlanmış dabigatran EAAÏ„,ss ve Cmaks,ss değerleri sırası ile, 1,26 kat ve 1,29 kat artmıştır.
Posakonazol	Posakonazol, P-gp'i bir dereceye kadar inhibe eder, ancak klinik olarak çalışılmamıştır. PRADAXA, posakonazol ile birlikte kullanıldığında dikkatli olunmalıdır.
P-gp indükleyicileri
Eş zamanlı kullanımdan kaçınılmalıdır
Örneğin, rifampisin, St. John's Wort (Hypericum perforatum), karbamazepin veya fenitoin	Eş zamanlı kullanımının dabigatran konsantrasyonlarını azaltması beklenir. 7 gün süreyle günde bir kez 600 mg dozunda prob indükleyici rifampisin ile ön-dozlama yapılması, total dabigatran doruk ve toplam maruziyet değerlerini sırası ile %65,5 ve %67 oranında azaltmıştır. Rifampisin tedavisinin kesilmesinden sonra 7. günde, rifampisinin dabigatran maruziyeti üzerindeki indükleyici etkisi azalarak referans değere yaklaşmıştır. İkinci bir 7 günden sonra, biyoyararlanımda başka artış gözlenmemiştir.
Ritonavir gibi proteaz inhibitörleri
Eş zamanlı kullanım önerilmez
Örneğin, Ritonavir ve diğer proteaz inhibitörleri ile kombinasyonları	Bu maddeler, P-gp'yi inhibitör veya indükleyici olarak etkiler. Bu ilaçlar çalışılmamıştır ve PRADAXA ile birlikte kullanılmaları önerilmez.
P-gp substratı

Digoksin

24 sağlıklı gönüllüde yürütülen bir çalışmada, PRADAXA digoksin ile birlikte uygulandığında, digoksinde değişiklik gözlenmemiş ve dabigatran maruziyetinde klinik olarak önemli bir değişiklik gözlenmemiştir.

Antikoagülanlar ve antiplatelet agregasyon ajanları

PRADAXA ile eşzamanlı kullanılmaları halinde kanama riskini artırabilecek aşağıdaki ilaçlar ile ilgili ya hiç deneyim yoktur ya da deneyim sınırlıdır: Fraksiyone olmayan heparin (UFH), düşük molekül ağırlıklı heparinler (DMAH) ve heparin türevleri (fondaparinuks, desirudin), trombolitik ilaçlar ve vitamin K antagonistleri, rivaroksaban veya diğer oral antikoagülanlar (Bkz. Bölüm 4.3) ve antiplatelet agregasyon ilaçları (Örneğin, GPIIb/IIIa reseptör antagonistleri, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dekstran) ve sülfinpirazon (Bkz. Bölüm 4.4).

Faz III RE-LY çalışmasından elde edilen verilerde, diğer oral veya parenteral antikoagülanların eş zamanlı kullanılmasının hem dabigatran eteksilat ile hem de varfarin ile görülen majör kanama oranlarını yaklaşık 2,5 kat arttırdığı gözlenmiştir. Bu durum asıl olarak bir antikoagülan tedaviden diğer bir antikoagülan tedaviye geçildiği durumlarla ilişkilidir (Bkz. Bölüm 4.3). Ayrıca, antiplateletler, ASA veya klopidogrelin eş zamanlı kullanılması hem dabigatran hem de varfarinin majör kanama oranlarını yaklaşık iki kat arttırmıştır (Bkz. Bölüm4.4).

UFH, santral venöz ya da arteriyel kateter yolunun açık kalmasını sağlamak üzere veya atrial fibrilasyon için kateter ablasyonu sırasında gereken dozlarda kullanılabilir (Bkz. Bölüm 4.3).

Tablo 7: Anti koagülanlar ve antiplatelet agregasyon ilaçları ile etkileşimler

NSAII	Dabigatran eteksilat ile birlikte kısa süreli analjezi için verilen NSAİİ' lerin, kanama riskinde artış ile ilişkili olmadığı gösterilmiştir. RE-LY çalışmasındaki kronik kullanım ile NSAİİ'ler kanama riskini hem dabigatran eteksilat hem de varfarin ile yaklaşık %50 arttırmıştır.
Klopidogrel	Genç, sağlıklı, erkek gönüllülerde dabigatran eteksilat ile klopidogrelin birlikte uygulanması sonucunda, kapiller kanama zamanlarında, tek başına klopidogrel uygulanmasına kıyasla, daha fazla bir uzama saptanmamıştır. Ayrıca, kombine tedavi ve ilgili monoterapilerle karşılaştırıldığında, dabigatran için EAAÏ„,ss ve Cmaks,ss değerleri ve dabigatran etkisi için koagülasyon ölçümleri veya klopidogrel etkisi için ölçülen platelet agregasyonu inhibisyonu, asıl olarak değişmeden kalmıştır. 300 mg veya 600 mg klopidogrel yükleme dozu ile dabigatran EAAÏ„,ss ve Cmaks,ss değerleri yaklaşık %30-40 oranında artmıştır (Bkz. Bölüm 4.4).
ASA	Günde iki kez 150 mg dabigatran eteksilat ile birlikte 81 mg ve 325 mg ASA uygulanması, herhangi bir kanama riskini, sırası ile %12'den %18'e ve %24'e çıkarabilir (Bkz. Bölüm 4.4).

DMAH

Enoksaparin gibi DMAH'lerin dabigatran eteksilat ile birlikte kullanılmaları özel olarak araştırılmamıştır. Üç gün süreli, günde bir kez s.c. 40 mg enoksoparin tedavisinden geçiş yapıldığında, son enoksaparin dozundan 24 saat sonra dabigatran maruziyeti, tek başına dabigatran eteksilat (tek doz 220 mg) uygulamasından sonra bulunandan hafifçe daha düşüktür. Enoksaparin ön tedavisi ile birlikte dabigatran eteksilat uygulamasından sonra, tek başına dabigatran eteksilat uygulamasından sonrasına kıyasla, daha yüksek bir anti-FXa/FIIa aktivitesi gözlenmiştir. Bu durumun enoksaparin tedavisinin aktarıcı etkisine bağlı olduğu düşünülmekte ve klinik olarak anlamlı olmadığı kabul edilmektedir. Dabigatran ile ilişkili diğer antikoagülasyon testlerinde enoksaparin ön tedavisi ile anlamlı bir değişiklik olmamıştır.

Diğer etkileşimler

Tablo 8: Diğer etkileşimler

Selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI) veya selektif serotonin norepinefrin geri alım inhibitörleri (SNRI)
SSRI, SNRI ilaçlar	RE-LY çalışmasında, tüm tedavi gruplarında, SSRI ve SNRI grubu ilaçlar kanama riskini arttırmıştır.
Gastrik pH'ı etkileyen maddeler
Pantoprazol		PRADAXA pantoprazol ile birlikte kullanıldığında, dabigatranın (EAA) değerinde yaklaşık %30 azalma gözlenmiştir. Pantoprazol ve diğer proton pompası inhibitörleri (PPİ) klinik çalışmalarda PRADAXA ile birlikte kullanılmıştır ve PPİ'ler PRADAXA'nın etkililiğini azaltmamıştır.
Ranitidin		PRADAXA ile birlikte ranitidin kullanılması, dabigatranın absorpsiyon miktarı üzerine klinik olarak anlamlı bir etki oluşturmamıştır.

Dabigatran eteksilat ve dabigatranın metabolik profili ile bağlantılı etkileşimler

Dabigatran eteksilat ve dabigatran sitokrom P 450 sistemi ile metabolize edilmez ve insan sitokrom P 450 enzimleri üzerinde in vitro olarak etki oluşturmaz. Bu nedenle, bu sistemle ilişkili ilaç etkileşimleri dabigatran ile beklenmez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel bir veri bulunmamaktadır.

popülasyon:

Özel bir veri bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

:

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon): Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, PRADAXA tedavisi süresince hamile kalmaktan kaçınmalıdır.

Gebelik dönemi:

Dabigatran eteksilatın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin sınırlı veri vardır.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Gebe kadınlar, açıkça gerekli olmadığı sürece, PRADAXA ile tedavi edilmemelidir.

Laktasyon dönemi:

Dabigatranın emzirme sırasında infantlara etkileri konusunda klinik veri bulunmamaktadır. PRADAXA tedavisi sırasında emzirme durdurulmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite:

İnsanlara ait herhangi bir veri bulunmamaktadır.

Hayvan çalışmalarında 70 mg/kg'da (hastalarla karşılaştırıldığında 5 kat yüksek plazma maruziyet düzeyi) implantasyonda azalma ve pre-implantasyon kaybında artış şeklinde gözlenen dişi fertilitesi üzerinde etkiler ortaya çıkmıştır. Dişi fertilitesi üzerinde başka bir etki gözlenmemiştir. Erkek fertilitesi üzerinde bir etki yoktur. Sıçanlarda ve tavşanlarda, annelere toksik olan dozlarda (hastalarla karşılaştırıldığında 5-10 kat yüksek plazma maruziyet düzeyi) fetal vücut ağırlığında ve embriyofetal yaşama oranında azalmayla birlikte fetal varyasyonlarda artış gözlenmiştir. Pre- ve post natal çalışmada, doğurmuş dişilere toksik olan düzeylerde (hastalarda gözlenen düzeylerin 4 kat fazlasına denk gelen plazma maruziyet düzeyleri) fetal mortalite oranında artış gözlenmiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

PRADAXA'nın araba ve makine kullanma becerileri üzerinde ya hiç etkisi yoktur ya da etkisi ihmal edilebilir düzeydedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

PRADAXA, genel olarak yaklaşık 64.000 hastada yapılan klinik çalışmalarda değerlendirilmiş ve yaklaşık 35.000 hasta PRADAXA ile tedavi edilmiştir.

Toplam olarak, inme ve sistemik embolinin önlenmesi için tedavi edilen (3 yıla kadar uzun dönemli tedavi) atriyal fibrilasyonlu hastaların %22'si, DVT/PE tedavisindeki hastaların

%14'ü ve DVT/PE gelişmesini önlemek için tedavi edilen hastaların %15'i advers reaksiyonlar yaşamıştır.

En sık bildirilen advers olay kanamadır. Kanama, toplamda, inme ve sistemik embolizmin önlenmesi için uzun süre tedavi edilen atriyal fibrilasyonlu hastaların yaklaşık %16,6'sında, DVT/PE için tedavi edilen hastaların %14,4'ünde ortaya çıkmıştır. Ayrıca, DVT/PE önleme çalışması RE-MEDY'de hastaların %19,4'ünde ve DVT/PE önleme çalışması RE- SONATE'de hastaların %10,5'inde kanama görülmüştür.

Her üç endikasyon için tedavi edilen hasta grupları karşılaştırılabilir olmadığından ve kanama olayları çeşitli sistem organ sınıflarına (SOS) dağılmış olduğundan, majör ve herhangi bir kanama için özet tanımlar, endikasyona göre sınıflandırılmış ve aşağıda Tablo 10-13'te verilmiştir.

Klinik çalışmalarda sıklığı düşük olmakla birlikte, majör ya da şiddetli kanamalar oluşabilir ve lokalizasyondan bağımsız olarak sakat bırakabilir, hayati tehlike yaratabilir hatta ölümle sonuçlanabilir.

Advers reaksiyonların tablolu listesi

Tablo 9'da atriyal fibrilasyonlu hastalarda tromboembolik inme ve sistemik embolizmin (SEE) önlenmesi, DVT/PE tedavisi ve DVT/PE önlenmesi endikasyonlarında yapılan çalışmalarda ve pazarlama sonrası verilerden tanımlanan advers reaksiyonlar verilmiştir.

Sistem organ sınıflarındaki başlıklara ve aşağıdaki kural kullanılarak sıklık derecelerine göre sıralanmışlardır:

Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 9: Advers reaksiyonlar

	Sıklık
Sistem organ sınıfı/Tercih edilen terim	Atriyal fibrilasyonlu hastalarda inme ve SEE'nin önlenmesi	DVT/PE tedavisi ve DVT/PE önlenmesi
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Anemi	Yaygın	Yaygın olmayan
Hemoglobinde düşme	Yaygın olmayan	Bilinmiyor
Trombositopeni	Yaygın olmayan	Seyrek
Hematokritte düşme	Seyrek	Bilinmiyor
Nötropeni	Bilinmiyor	Bilinmiyor
Agranülositoz	Bilinmiyor	Bilinmiyor
Bağışıklık sistemi hastalıkları
İlaç aşırı duyarlılığı	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
Döküntü	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
Prurit	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
Anafilaktik reaksiyon	Seyrek	Seyrek
Anjiyoödem	Seyrek	Seyrek
Ürtiker	Seyrek	Seyrek
Bronkospazm	Bilinmiyor	Bilinmiyor
Sinir sistemi hastalıkları
İntrakraniyel hemoraji	Yaygın olmayan	Seyrek
Vasküler hastalıklar
Hematom	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
Hemoraji	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Epistaksis	Yaygın	Yaygın

Hemoptizi	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
Gastrointestinal hastalıklar
Gastrointestinal hemoraji	Yaygın	Yaygın
Abdominal ağrı	Yaygın	Yaygın olmayan
Diyare	Yaygın	Yaygın olmayan
Dispepsi	Yaygın	Yaygın
Bulantı	Yaygın	Yaygın olmayan
Rektal hemoraji	Yaygın olmayan	Yaygın
Hemoroidal hemoraji	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
Gastrointestinal ülser	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
Gastroözefajit	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
Gastroözefagiyal reflü hastalığı	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
Kusma	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
Disfaji	Yaygın olmayan	Seyrek
Hepato-bilier hastalıkları
Karaciğer fonksiyonlarında anormallik/karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
Alanin aminotransferaz artışı	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
Aspartat aminotransferaz artışı	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
Karaciğer enzimlerinde yükselme	Seyrek	Yaygın olmayan
Hiperbiluribinemi	Seyrek	Bilinmiyor
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Deride hemoraji	Yaygın	Yaygın
Alopesi	Bilinmiyor	Bilinmiyor
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları
Hemartroz	Seyrek	Yaygın olmayan
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Genitoürolojik hemoraji (hematüri dahil)	Yaygın	Yaygın
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Enjeksiyon bölgesinde hemoraji	Seyrek	Seyrek
Kateter yerinde hemoraji	Seyrek	Seyrek
Yaralanma ve zehirlenme
Travmatik hemoraji	Seyrek	Yaygın olmayan
İnsizyon bölgesinde hemoraji	Seyrek	Seyrek

Seçilmiş advers reaksiyonların açıklaması Kanama reaksiyonları:

Farmakolojik etki mekanizmasına bağlı olarak, PRADAXA kullanımı herhangi bir doku veya organdan gizli veya belirgin kanama riskinde artış ile ilişkilendirilebilir. Belirtiler, bulgular ve şiddeti (fatal sonlanım dahil), kanama ve/veya aneminin yerine, derecesine ve miktarına göre

değişecektir. Klinik çalışmalarda mukozal kanamalar (örneğin, gastrointestinal, genitoüriner), Vitamin K antagonisti tedavisi ile karşılaştırıldığında, uzun dönem PRADAXA tedavisi ile daha sık görülmüştür. Bu nedenle, yeterli klinik surveyansa ek olarak, hemoglobin/hematokrit düzeylerinin laboratuvar testleri de gizli kanamanın tespit edilmesinde önem taşır. Kanama riski, belirli bazı hasta gruplarında (örneğin, orta dereceli renal yetmezliği olanlar ve/veya birlikte kullanılan hemostazı etkileyen ilaçlar veya güçlü P-gp inhibitörleri ile eş zamanlı tedavi olanlar gibi) artabilir (Bkz. Bölüm 4.4 “Kanama riskiâ€�). Hemorajik komplikasyonlar, güçsüzlük, solukluk, baş dönmesi, baş ağrısı veya açıklanamayan şişme, dispne ve açıklanamayan şok şeklinde ortaya çıkabilir.

PRADAXA ile, kompartman sendromu ve hipoperfüzyona bağlı akut renal yetmezlik ve predispozan risk faktörlerine sahip hastalarda antikoagülan ilişkili nefropati gibi bilinen kanama komplikasyonları bildirilmiştir. Bu nedenle, antikoagülan kullanan her bir hastanın durumu değerlendirilirken hemoraji olasılığı dikkate alınmalıdır. Kontrol altına alınamayan kanama durumunda, dabigatran için spesifik bir geri döndürücü ajan olan idarucizumab mevcuttur (Bkz. Bölüm 4.9).

Risk faktörlerden biri veya daha fazlası olan nonvalvüler atriyal fibrilasyonlu yetişkinhastalarda inme ve sistemik embolinin önlenmesi (SPAF):

Tablo 10, atriyal fibrilasyonlu hastalarda tromboembolik inme ve sistemik emboliyi önleme tedavisini araştıran pivotal çalışmada görülen kanama olaylarını “majörâ€�, “minörâ€� ve “herhangi bir kanamaâ€� şeklinde sınıflandırarak göstermektedir:

Tablo 10: Atriyal fibrilasyonlu hastalarda tromboembolik inme ve sistemik embolizmi önleme tedavisini araştıran çalışmada ortaya çıkan kanama olayları

	PRADAXA 110 mg günde iki kez	PRADAXA 150 mg günde iki kez	Varfarin
Randomize edilen gönüllüler	6.015	6.076	6.022
Majör kanama	347 (%2,92)	409 (%3,4)	426(%3,61)
İntrakraniyal kanama	27 (%0,23)	39 (%0,32)	91 (%0,77)
GI kanama	134 (%1,13)	192 (%1,6)	128 (%1,09)
Fatal kanama	26 (%0,22)	30 (%0,25)	42 (%0,36)
Minör kanama	1.566 (%13,16)	1.787 (%14,85)	1.931 (%16,37)
Herhangi bir kanama	1.759 (%14,78)	1.997 (%16,6)	2.169 (%18,39)



Günde iki kez 110 mg veya 150 mg PRADAXA'ya randomize edilen gönüllülerde, varfarin ile karşılaştırıldığında, hayati tehlike yaratan kanama ve intrakraniyal kanama riski anlamlı oranda daha düşüktür [p<0,05]. PRADAXA'nın her iki doz yitiliğinde de toplam kanama oranı anlamlı olarak daha düşüktür. Günde iki kez PRADAXA 110 mg'a randomize edilen hastalarda, varfarin ile karşılaştırıldığında, majör kanama riski anlamlı olarak daha düşük bulunmuştur (tehlike oranı 0,81 [p=0,0027]). Günde iki kez 150 mg PRADAXA'ya randomize edilen hasta grubunda, varfarin ile karşılaştırıldığında, majör GI kanama riski anlamlı olarak daha yüksektir (tehlike oranı 1,48 [p=0,0005]). Bu etki başlıca 75 yaş ve üzerindeki hastalarda görülmüştür.

Dabigatranın, varfarine kıyasla, inme ve sistemik emboliyi önleme ve intraserebral kanama

riskinin azaltılmasına yönelik klinik yararı, her bir alt grupta korunmuştur (Örneğin, renal bozukluk, yaş, anti-platelet ajan veya P-gp inhibitörleri gibi birlikte kullanılan ilaçlar). Belirli hasta altgrupları bir antikoagülan ile tedavi edildiğinde artmış kanama riskine sahipken, dabigatran için artmış kanama riski GI kanamaya bağlıdır, tipik olarak da PRADAXA tedavisinin başlamasını izleyen ilk 3-6 ayda görülür.

Erişkinlerde derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner embolizmin (PE) tedavisi ve rekürrent DVT ve PE önlenmesi (DVT/PE tedavisi):



Tablo 11, derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner embolizm (PE) tedavisini araştıran havuzlanmış pivotal çalışmalar olan RE-COVER ve RE-COVER II'de görülen kanama olaylarını göstermektedir. Havuzlanmış bu çalışmalarda, primer güvenlilik sonlanım noktaları olan majör kanama, majör veya klinik olarak önemli kanama ya da herhangi bir kanama, nominal alfa değeri %5'te, varfarinden anlamlı şekilde daha düşüktür.

Tablo 11: Derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner embolizm (PE) tedavisini araştıran

RE- COVER ve RE-COVER II çalışmalarında görülen kanama olayları

	PRADAXA günde 2 iki kez 150 mg	Varfarin	Varfarine göre tehlike oranı (%95 güven aralığı)
Güvenlilik analizine dahil edilen hastalar	2.456	2.462
Major kanama olayları	24 (%1)	40 (%1,6)	0,6 (0,36, 0,99)
Intrakraniyal kanama	2 (%0,1)	4 (%0,2)	0,5 (0,09, 2,74)
Majör GI kanama	10 (%0,4)	12 (%0,5)	0,83 (0,36, 1,93)
Hayati tehlike arzeden kanama	4 (%0,2)	6 (%0,2)	0,66 (0,19, 2,36)
Major kanama olayları / klinik olarak önemli kanamalar	109 (%4,4)	189 (%7,7)	0,56 (0,45, 0,71)
Herhangi bir kanama	354 (%14,4)	503 (%20,4)	0,67 (0,59, 0,77)
Herhangi bir GI kanama	70 (%2,9)	55 (%2,2)	1,27 (0,9, 1,82)

Her iki tedavi için de kanama olayları, parenteral tedavinin kesilmesinden sonra, PRADAXA veya varfarinin ilk dozunun alınmasından itibaren sayılmıştır (sadece oral tedavi dönemi). Böylece, PRADAXA tedavisi sırasında görülen tüm kanama olayları dahil edilmiştir. Varfarin tedavisi sırasında ortaya çıkan tüm kanama olayları da varfarin tedavisi ve parenteral tedavi arasındaki çakışan dönem hariç, dahil edilmiştir.

Tablo 12, Derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner embolizmin (PE) önlenmesini araştıran pivotal çalışma RE-MEDY'de ortaya çıkan kanama olaylarını göstermektedir. Bazı kanama olayları (major kanama olayları/klinik olarak önemli kanamalar; herhangi bir kanama) PRADAXA alan hastalarda, nominal alfa değeri %5'te, varfarin alanlara kıyasla anlamlı şekilde daha düşüktür.

Tablo 12: Derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner embolizmin (PE) önlenmesi tedavisini araştıran RE-MEDY çalışmasında görülen kanama olayları

PRADAXA 150 mg günde iki kez

Varfarin

Varfarine göre tehlike oranı (%95 Güven Aralığı)

Tedavi edilen hastalar	1.430	1.426
Major kanama olayları	13 (%0,9)	25 (%1,8)	0,54 (0,25, 1,16)
Intrakraniyal kanama	2 (%0,1)	4 (%0,3)	Hesaplanamaz*
Majör GI kanama	4 (%0,3)	8 (%0,5)	Hesaplanamaz*
Hayati tehlike arzeden kanama	1 (%0,1)	3 (%0,2)	Hesaplanamaz*
Major kanama olayları / klinik olarak önemli kanamalar	80 (%5,6)	145 (%10,2)	0,55 (0,41, 0,72)
Herhangi bir kanama	278 (%19,4)	373 (%26,2)	0,71 (0,61, 0,83)
Herhangi bir GI kanama	45 (%3,1)	32 (%2,2)	1,39 (0,87, 2,2)

*Tehlike oranı, kohort/tedavi gruplarından herhangi birinde herhangi bir olay olmadığından tahmin edilebilir değildir.

Tablo 13, derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner embolizmin (PE) önlenmesini araştıran pivotal çalışma RE-SONATE'de ortaya çıkan kanama olaylarını göstermektedir. Major kanama olayları/klinik olarak önemli kanamaların kombinasyon oranı ve herhangi bir kanamanın oranı plasebo alan hastalarda, PRADAXA alanlara kıyasla, nominal alfa değeri

%5'te, anlamlı şekilde daha düşüktür.

Tablo 13: Derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner embolizmin (PE) önlenmesi tedavisini araştıran RE-SONATE çalışmasında görülen kanama olayları

	PRADAXA günde iki kez 150 mg	Plasebo	Plaseboya göre tehlike oranı (%95 Güven Aralığı)
Tedavi edilen hastalar	684	659
Major kanama olayları	2(%0,3)	0	Hesaplanamaz*
Intrakraniyal kanama	0	0	Hesaplanamaz*
Majör GI kanama	2 (%0,3)	0	Hesaplanamaz*
Hayati tehlike arzeden kanama	0	0	Hesaplanamaz*
Major kanama olayları / klinik olarak önemli kanamalar	36 (% 5,3)	13 (%2)	2,69 (1,43, 5,07)
Herhangi bir kanama	72 (% 10,5)	40 (% 6,1)	1,77 (1,2, 2,61)
Herhangi bir GI kanama	5 (%0,7)	2 (%0,3)	2,38 (0,46, 12,27)

*Tehlike oranı, tedavi gruplarından birinde herhangi bir olay olmadığından tahmin edilebilir değildir.

Agranülositoz ve nötropeni

PRADAXA'nın pazara sunulmasından sonraki kullanımında seyrek olarak agranülositoz ve nötropeni bildirilmiştir. Pazarlama sonrası surveyansta bildirilen advers reaksiyonlar, bilinmeyen büyüklükteki bir topluluktan yapıldığından sıklığını tespit etmek mümkün değildir. Raporlama oranı, agranülositoz için 7 olay/1 milyon hasta yılı ve nötropeni için 5 olay/1 milyon hasta yılı olarak tahmin edilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli advers ilaç reaksiyonlerının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr e-posta: tufam@titck.gov.tr; Tel: 0 800 314 00 08; Faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Önerilenden fazla dabigatran eteksilat dozlarının kullanılması, hastaların kanama riskinin artmasına yol açar.

Doz aşımı şüphesi varsa, bir kanama riski olup olmadığının saptanması için koagülasyon testleri yardımcı olabilir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1). Kalibre edilmiş kantitatif bir dTT testi veya tekrarlanan dTT ölçümleri, belirli dabigatran düzeylerine ulaşma zamanının öngörülebilmesine yardımcı olur (Bkz. Bölüm 5.1). Böylece, gerektiğinde, diyaliz gibi ek tedavi önlemleri başlatılabilir.

Aşırı antikoagülasyon PRADAXA tedavisinin kesilmesini gerektirebilir. Dabigatran esas olarak böbrek yoluyla atıldığı için, yeterli bir diürez sağlanmalıdır. Proteine bağlanma oranı düşük olduğundan, dabigatran diyaliz edilebilir. Ancak bu yaklaşımın kullanımı konusunda sınırlı klinik deneyim bulunmaktadır (Bkz. Bölüm 5.2).

Kanama komplikasyonlarının yönetimi

Hemorajik komplikasyonların ortaya çıkması halinde PRADAXA tedavisi kesilmeli ve kanama odağı araştırılmalıdır. Doktorun vereceği karara bağlı olarak, klinik duruma göre, cerrahi hemostaz ve kan hacmi replasmanı gibi uygun destekleyici tedaviler başlatılmalıdır.

PRADAXA etkisinin hızlı bir şekilde geri döndürülmesinin gerekli olduğu durumlarda, PRADAXA'nın antikoagülan etkisini antagonize eden, spesifik geri döndürücü ajan idarucizumab bulunmaktadır (Bkz. Bölüm 4.4).

Koagülasyon faktör konsantreleri (aktive veya inaktive) veya rekombinant Faktör VIIa düşünülebilir. Bu ilaçların dabigatranın antikoagülan etkisini geri çevirme konusundaki rollerini destekleyen bazı deneysel kanıtlar mevcuttur. Ancak, bu yöntemin klinikteki yararları ve olası rebound tromboembolizm riski ile ilgili veriler çok sınırlıdır. Belirtilen bu koagülasyon faktörü konsantrelerinin uygulanmasından sonra koagülasyon testleri güvenilir olmaktan çıkabilir. Bu testlerin dikkatli yorumlanması gerekir. Trombositopeni durumlarında veya uzun etkili antiplatelet ilaçların kullanılması halinde, platelet konsantrelerinin uygulanması düşünülmelidir. Doktorun kararına göre tüm semptomatik tedavi yaklaşımları uygulanmalıdır.

Majör kanamalarda, eğer mümkünse, koagülasyon konusunda uzman bir doktorla konsültasyon düşünülmelidir.

HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.

Travma Sonrası Bunalımı Travmatik bir olay, günlük olağan olayların dışında olan ve kişiyi derinden rahatsız eden bir olaydır.Birçok olay böyle bir etki gösterebilir.