5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Lokal anestezikler

ATC kodu: N01BB20

PELONG, amid türü lokal anestezik olan lidokain ve prilokain içerir.

Bu maddelerin derinin epidermal ve dermal tabakaları içerisine penetre olması ile dermal anestezi sağlanır. Anestezinin etkinliği,uygulamasüresinevedozabağlıdır.

Sağlam deri:

1 – 2 saatlik uygulamayı takiben oluşan anestezi, pansumanın çıkarılmasından sonra yaklaşık 2

saat devam eder.

Lidokain/Prilokain Krem' in sağlam deriye uygulandığı klinik çalışmalarda etkililik ve güvenlilik açısından (anestezik etkinin başlama süresi dahil) genç hastalar ve geriyatrik hastalar (65 – 96 yaş) arasında bir fark görülmemiştir.

Lidokain/Prilokain Krem' in yüzeyel vasküler yatağa etkisiyle geçici solukluk veya kızarıklık oluşur. Bu reaksiyonlar, atopik dermatitli hastalarda daha hızlı bir şekilde ortaya çıkar. Uygulamadan hemen 30 – 60 dakika sonra bu reaksiyonların görülmesi deriden çok daha çabuk emildiğini göstermektedir (Bkz. Bölüm 4.4).

Sağlıklı gönüllülerde sağlam deri üzerinde yapılan bir çalışmada, hastaların %90'ında, 4 mm çapındaki biyopsi iğnesinin 2 mm derinliğe kadar girebilmesi için 60 dakika, 3 mm derinliğe kadar girebilmesi için 120 dakika süreyle Lidokain/Prilokain Krem uygulamasının yeterli anesteziyi sağladığı görülmüştür.

PELONG'un etkinliği deri rengi / pigmentasyonuna (I – IV arası cilt tipleri) bağlı değildir.

PELONG subkütan ya da intramusküler olarak uygulanan aşılardan önce kullanılabilir. (İntrakütan yoldan uygulanan canlı aşıların örneğin BCG uygulaması ile ilgili olarak Bkz. Bölüm 4.4.)

Genital mukoza:

Genital mukozadan emilimi daha hızlı olması nedeniyle anestezik etkisi sağlam deri üzerine yapılan uygulamalara göre daha kısa sürede başlar.

Kadın genital mukozasına 5 – 10 dakika PELONG uygulanmasından sonra, argon lazeri uyarısına karşı etkili analjezik süresi ortalama 15 – 20 dakikadır (kişilere göre 5 – 45 dakika arasında değişir)

Bacak ülserleri:

Ülserlerin iyileşmesi ya da bakteriyel flora üzerine herhangi bir olumsuz etkisi gözlenmemiştir.

Bacak ülseri temizlenirken, PELONG uygulandıktan sonra 4 saate kadar analjezik etkisi devam eder.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

PELONG'un sistemik emilimi, uygulanan krem miktarına, uygulama süresine ve uygulama alanına bağlıdır. Diğer faktörler ise; derinin kalınlığı (vücudun farklı bölgelerindeki deri kalınlığının farklı olması), deri hastalıkları gibi diğer durumlar ve yüzeyin tıraş edilmesidir. Bacak ülserlerine uygulamasında,ülserlerinözellikleriabsorbsiyonu etkileyebilir.

Sağlam deri: Erişkinlerde sağlam deriye (baldır bölgesine) 3 saat süreyle 60 g/ 400 cm (1,5 g/10 cm), Lidokain/Prilokain Krem uygulanmasından sonra lidokainin sistemik emilimi %3, prilokainin ise %5 olmuştur. Emilim yavaştır. Yukarıda belirtilen doz ile en yüksek plazma konsantrasyonlarına (lidokain için ortalama 0,12 mcg/mL; prilokain için ortalama 0,07 mcg/mL) uygulamadan yaklaşık 4 saat ulaşılmıştır. Sadece 5 – 10 mcg/mL düzeylerinde toksik semptomların görülme riski vardır.

Bacak ülserleri: Bacak ülserleri üzerine 30 dakika süresince 5 – 10 g krem bir defa uygulandıktan sonra, lidokainin (0,05 – 0,84 mcg/mL), ve prilokainin (0,02 – 0,08 mcg/mL) en yüksek plazma konsantrasyonlarına 1 – 2,5 saat sonunda ulaşılmıştır.

Lidokain/Prilokain Krem'in bacak ülserlerine tekrarlanan uygulamalarından sonra plazmada lidokain, prilokain ya da metabolitlerinin belirgin bir birikimi olmamıştır. 2 – 10 g Lidokain

/Prilokain Krem, bir aylık bir dönemde 15 doza varan, haftada 3 – 7 defa 62 cm lik alana 30 –

60 dakika süresince uygulanmıştır.

Genital mukoza: Vajinal mukozaya 10 dakika süreyle 10 g kremin uygulanmasından sonra, lidokain ve prilokainin en yüksek plazma konsantrasyonlarına (sırası ile ortalama 0,18 mcg/mL ve 0,15 mcg/mL) yaklaşık 35 dakikada ulaşılmıştır.

10 g Lidokain/Prilokain Krem'in ardışık 10 gün boyunca 62 – 160 cm genişlikte kronik bacak ülseri olan 25 hastaya uygulandığı bir tekrar – doz çalışmasında, lidokain ve prilokain toplam konsantrasyonlarının ortalama pik (C) değeri 1154 ng/mL' de 90. yüzdede 615 ng/mL ve 1515 ng/mL' de 90. Persantilde ve %95 güven aralığının üzerindedir. Cdeğeri hastanın yağına bağlı olmayıp, önemli ölçüde ülser alanının büyüklüğü (p<0,01) ile ilişkilidir. Yüzey alanındaki 1 cm'lik artış, lidokain ve prilokain 7,2 ng/mL'lik toplam konsantrasyonu için Cdeğerinde bir artış olarak sonuçlanmaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Pediyatrik popülasyon:

3 aylıktan küçük bebeklerde/yenidoğanlarda 1 g Lidokain/Prilokain Krem' in 1 saat boyunca yaklaşık 10 cm genişlikte uygulanmasının ardından lidokain ve prilokainin maksimum plazma konsantrasyonları sırası ile 0,135 mcg/mL ve 0,107 mcg/mL olmuştur.

3 – 12 aylık bebeklerde 2 g Lidokain/Prilokain Krem' in 1 saat boyunca yaklaşık 16 cm genişlikte uygulanmasının ardından lidokain ve prilokainin maksimum plazma konsantrasyonları sırası ile 0,155 mcg/mL ve 0,131 mcg/mL olmuştur.

2 – 3 yaş arası çocuklarda 10 g Lidokain/Prilokain Krem' in 2 saat boyunca yaklaşık 100 cm uygulanmasının ardından lidokain ve prilokainin maksimum plazma konsantrasyonları sırası ile 0,315 mcg/mL ve 0,215 mcg/mL olmuştur.

6 – 8 yaş arası çocuklarda 10 – 16 g Lidokain/Prilokain Krem' in 2 saat boyunca yaklaşık 100 –

160 cm genişlikte uygulanmasının ardından lidokain ve prilokainin maksimum plazma

konsantrasyonları sırası ile 0,299 mcg/mL ve 0,110 mcg/mL olmuştur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Üreme toksikolojisi

Lidokain:

Sıçan veya tavşanlarda organ oluşumu döneminde yapılan embryonal/fötal gelişim çalışmalarında teratojenik etki gözlenmemiştir. Toksikoloji çalışmalarında, etkiler sadece klinik dozların belirgin şekilde üzerine çıkıldığı dozlarda görülmüştür. Bu nedenle bu etkilerin klinik olarak bir önemi yoktur.

Prilokain:

Prilokain ile yapılan çalışmalar eksiktir. Prilokain ve lidokainin organ oluşumu döneminde hamile sıçanlara uygulandığı bir kombinasyon çalışmasında, embryofötal gelişim üzerine bir etki görülmemiştir. Sıçan veya tavşanlara ait bilgiler eksik olduğundan ilacın sistemik yararlanımının insanlarla kıyaslanması mümkün değildir.

Genotoksisite ve karsinojenisite

Lidokain ile yapılan genotoksisite testleri negatiftir. Lidokainin karsinojenisitesi üzerine çalışma

yapılmamıştır.

Lidokainin bir metaboliti olan 2,6- dimetilanilinin ve prilokainin bir metaboliti olan o-toluidinin mutajenik aktivitesinin olduğu gösterilmiştir. Kronik maruz kalmayı değerlendiren klinik öncesi toksikolojik çalışmalarda bu metabolitlerin karsinojenite potansiyeli olduğu kanıtlanmıştır. Lidokain ve prilokainin aralıklı kullanımından sonra hesaplanan maksimum maruziyeti ile klinik öncesi çalışmalarda elde edilen maruziyeti kıyaslayan risk değerlendirmeleri, klinik kullanımda geniş bir güvenlilik sınırı olduğunu göstermektedir.

Prilokain ile yapılan genotoksisite testleri negatiftir. Prilokainin karsinojenisitesi üzerine çalışma yapılmamıştır. Orto-toluidin metabolitinin in vitro karsinojenite potansiyeli olduğu gösterilmiştir. Sıçanlarda, farelerde ve hamsterlarda yapılan karsinojenisite çalışmalarında birçok organda tümör görülmüştür. Lokal anestezik olarak lidokainin aralıklı olarak kullanımından sonra bu metabolitlerin etkisini indükleyen tümör ile klinik açıdan bir ilişki olduğu bilinmemektedir.

Mide Kanseri Mide kanseri genellikle mideyi tümüyle kaplayan ve mukus üretmekle görevli hücrelerde başlar. Bu kanser tipine adenokarsinom denir.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.