PEGINTRON PEN 100 mcg subkutan KIT {Schering-plough} Klinik Özellikler

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Endikasyonlar

Kronik Hepatit C :

Erişkin hastalar (üçlü tedavi):

PEGINTRON PEN Genotip 1, daha önce tedavi almamış veya önceki tedavisi başarısız olmuş Kronik Hepatit C enfeksiyonlu erişkin hastalarda (18 yaş üzeri) ribavirin ve boceprevir ile kombine olarak (üçlü tedavi) da kullanılabilir (bkz. Bölüm 5.1).

PEGINTRON PEN’i ribavirin ve boceprevir ile birlikte kullanırken lütfen ilgili ürünlerin Kısa Ürün Bilgilerine bakınız.

Erişkin hastalar (ikili tedavi ve monoterapi):

PEGINTRON PEN; hepatit C virüs RNA’sı (HCV-RNA) pozitif olan erişkin (18 yaş üzeri) kronik hepatit C hastalarının (kompanse sirozu ve/veya klinik açıdan stabil HIV ko-enfeksiyonu olan hastalar da dahil olmak üzere) tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 4.41

Ribavirin ile kombinasyon halinde PEGINTRON PEN (ikili tedavi), klinik olarak stabil HIV ko-enfeksiyonu olanlar dahil olmak üzere daha önce tedavi görmemiş erişkin hastalarda ve daha önceki interferon alfa (pegile veya non-pegile) ve ribavirin kombinasyonu tedavisi veya interferon alfa monoterapisi başarısız olan erişkin hastalarda KHC enfeksiyonunun tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 5.1).

PEGINTRON da dahil olmak üzere interferon monoterapisi, esas olarak ribavirine karşı kontrendikasyon ya da intolerans bulunan olgularda endikedir.

PEGINTRON PEN’i ribavirin ile birlikte kullanırken lütfen ribavirinin Kısa Ürün Bilgilerine bakınız.

Pedivatrik hastalar (ikili tedavi):

PEGINTRON PEN; kronik hepatit C hastası olan, daha önce tedavi edilmemiş, karaciğer dekompansasyonu olmayan, HCV-RNA pozitif, 3 yaşında ve daha büyük çocuklarda ve ergenlerde ribavirin ile kombinasyon tedavisi olarak endikedir.

Tedavinin erişkin çağa kadar ertelenmesine karar verilmeyen hastalarda söz konusu kombinasyon tedavisinin bazı hastlarde geri dönüşümsüz olarak büyümeyi inhibe ettiğini göz önünde bulundurmak önemlidir. Tedavi karan, her hastada bireysel olarak verilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

PEGINTRON PEN’i ribavirin ile birlikte kullanırken lütfen ribavirinin Kısa Ürün Bilgilerine bakınız.

Kronik Hepatit B :

PEGINTRON aynca, kompanse karaciğer hastalığı olan, en az 6 ay süreyle serum HBsAg pozitif ve ayrıca serum HBV DNA pozitif, serum transaminazları yükselmiş HBeAg pozitif ve HBeAg negatif kronik hepatit B’li erişkin hastaların tedavisinde endikedir. PEGINTRON tedavisine başlanmadan önce kronik hepatit varlığını ve karaciğer hasarının boyutlarını belirlemek için karaciğer biyopsisi yapılması önerilmektedir.

Klinik çalışmalarda aşağıdaki tedaviye alınma kriterleri uygulanmıştır ve bu kriterler kronik hepatit B’b hastaların PEGINTRON ile tedavisine başlanmadan önce göz önünde bulundurulmalıdır:

Hepatik ensefalopati, varis kanaması, belirtilerinin olmaması

assit veya başka klinik dekompansasyon

Bibrubin

Albumin

Protrombin zamanı

Nötrofıl

Trombosit

Normal

Stabil ve normal sınırlarda Erişkinler < 3 saniye uzama 1.500/mm³ 100.000/mm³

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi yalnızca, kronik hepatit B ve C tedavisi konusunda deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalı ve izlenmelidir.

Kronik Hepatit C Tedavisi:

Uygulanacak doz

PEGINTRON haftada bir kez subkutan enjeksiyon şeklinde uygulanmalıdır. Erişkinlerde uygulanacak doz ribavirin ile kombinasyon şeklinde (ikili ya da üçlü tedavi) ya da monoterapi olarak kullanılmasına bağlıdır.

Kombinasyon tedavisi (ikili ya da üçlü tedavi)

İkili tedavi (ribavirin ile PEGINTRON PEN): 3 yaş ve üzeri tüm erişkin ve pediyatrik hastalara uygulanır.

Üçlü tedavi (ribavirin ve boceprevir ile PEGINTRON PEN): genotip 1 KHC’li erişkin hastalara uygulanır.

Erişkin hastalar:

PEGINTRON ribavirin kapsül ile birlikte 1,5 mikrogram/kg/hafta dozunda kullanılır. Ribavirin ile kombine kullanılacak 1,5 mikrogram/kg’bk PEGINTRON dozu Tablo l’de yer alan vücut ağırlıklarına karşılık gelen dozlarda verilebilir. Ribavirin kapsül oral yoldan, her gün iki bölünmüş doz halinde (sabah ve akşamları) yiyeceklerle birlikte alınmalıdır.

Tablo 1 - Kombinasyon tedavisi dozu

a: 2 sabah, 2 akşam b: 2 sabah, 3 akşam c: 3 sabah, 3 akşam d: 3 sabah, 4 akşam

*Üçlü tedavide uygulanacak boceprevir dozu hakkında ayrıntılı bilgi için lütfen boceprevirin Kısa Ürün Bilgilerine bakınız.

Erişkinler - Tedavi süresi - Daha Önce Tedavi Almamış Hastalar Üçlü tedavi: Lütfen boceprevirin Kısa Ürün Bilgilerine bakınız.

İkili tedavi: Kalıcı virolojik yanıtın öngörülmesi: Genotip 1 virüs ile enfekte olan, HCV-RNA düzeylerinin saptanamadığı veya tedavinin dördüncü veya on ikinci haftasında yeterli bir virolojik yanıtın ortaya konulamadığı hastalarda kalıcı virolojik yanıt elde edilebilme olasılığı çok düşüktür ve bu hastalar, tedavinin durdurulması açısından değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 5.1).

• Genotip 1:

Tedavinin onikinci haftasında HCV-RNA düzeyleri saptanamayan hastalarda tedavi dokuz ay daha sürdürülmelidir (toplam 48 hafta).

Tedavinin 12. haftasında HCV-RNA düzeyi saptanabilir fakat başlangıca göre > 2 log azalma olan hastaların tedavinin 24. haftasında tekrar değerlendirilmesi gerekir; HCV-RNA saptanamaz bulunursa bu hastalar tedavinin tam kürüyle (toplam 48 hafta) devam etmelidir. Ancak, tedavinin 24. haftasında HCV-RNA yine saptanabilir düzeydeyse tedavinin kesilmesi düşünülmelidir.

Tedavinin 4. haftasında HCV RNA negatif olan ve 24. haftada HCV RNA negatif kalan genotip 1 enfeksiyonu bulunan ve viral yükü düşük (< 600,000 IU/ml) olan hastalarda 24 haftalık tedaviden sonra tedavi kesilebilir veya 24 hafta daha tedaviye devam edilebilir (toplam 48 haftalık tedavi süresi).

Ancak, toplam 24 haftalık tedavi süresi, 48 haftalık tedavi süresine göre daha yüksek bir relaps oranıyla bağlantılı olabilir (bkz. Bölüm 5.1).

• Genotip 2 ya da 3: HCV/ HIV ile koenfekte olan ve 48 hafta süreyle tedavi edilmesi gereken hastaların dışında tüm hastaların 24 hafta tedavi edilmesi önerilmektedir.

•    Genotip 4: Genel olarak, genotip 4 ile enfekte olan hastalar tedavisi zor hastalar olarak değerlendirilmekte ve sınırlı çalışma verilerine (n=66) göre genotip 1 hastalarda olduğu gibi tedavi edilmeleri önerilmektedir.

Erişkinler- Tedavi süresi -HCV/HIV koenfeksiyonu

İkili tedavi: HCV/ HIV ile koenfekte hastalarda önerilen tedavi süresi, genotip ne olursa olsun 48 haftadır.

HCV/HIV koenfeksiyonu mevcut olduğunda, yanıt alınıp alınmayacağının öngörülebilmesi:

12 haftalık tedavi sonunda erken virolojik yanıt elde edilmesinin (viral yükte 2 log azalma kaydedilmesi veya HCV RNA düzeylerinin ölçülemeyecek değerlere inmesinin), kalıcı yanıt alınacağını belirten bir prediktif faktör olduğu gösterilmiştir. HCV/HIV ile koenfekte olan ve PEGINTRON ile kombine olarak ribavirin kullanılarak tedavi edilen hastalarda kalıcı yanıt konusundaki negatif tahmin değeri %99 (67/68; çalışma 1) (bkz. Bölüm 5.1); pozitif tahmin değeri %50 (52/104; çalışma 1) olarak gözlenmiştir.

Erişkinler - Tedavi Süresi - Tekrar tedavi

Üçlü tedavi: Lütfen boceprevirin Kısa Ürün Bilgilerine bakınız.

İkili tedavi: Kalıcı virolojik yanıtın öngörülebilirliği: 12. haftada serum HCV-RNA düzeyi ölçüm alt sınırının altında olan hastalar; genotipleri ne olursa olsun 48 hafta süreyle tedavi edilmelidir. Tekrar tedavi edilen hastaların 12. haftada virolojik yanıt alınamayanlarında (yani, HCV-RNA düzeyleri ölçüm alt sınırından daha yüksek olanlarda), 48 haftalık tedaviden sonra da kalıcı yanıt elde edilme ihtimali oldukça düşüktür.(bkz. Bölüm 5.1).

Genotip 1 ile enfekte olup, daha önceki tedaviye yanıt vermemiş hastalarda 48 haftadan daha uzun yeniden tedavi süreleri, pegile interferon alfa-2b ve ribavirin kombinasyonuyla incelenmemiştir.

Pediyatrik hastalar (sadece ikili tedavi):

Çocuk ve ergen hastalarda kullanılacak PEGINTRON dozu vücut yüzey alanına, Ribavirin dozu ise vücut ağırlığına göre belirlenir. Tavsiye edilen PEGINTRON dozu, haftada birkez subkutan olarak 60 mikrogram/ m² olup, oral ikiye bölünmüş dozda yemeklerle alınan, günde 15 mg/kg ribavirin ile kombine olarak verilir.

Pediyatrik hastalar (sadece ikili tedavi)- Tedavi süresi

•    Genotip 1: Önerilen tedavi süresi 1 yıldır. Pediyatrik hastalarda standart interferonun yer aldığı kombinasyon tedavisi kullanılarak yapılan klinik çalışmaların verilerinden (interferon alfa-2b/ribavirin kombinasyonu için negatif öngörü değeri %96) yola çıkıldığında on ikinci haftada virolojik yanıt alınamamış hastalarda kalıcı virolojik yanıt elde edilme olasılığı son derece düşüktür. Bu nedenle, PEGINTRON/ribavirin kombinasyonu kullanan çocuk ve ergen hastalarda tedavinin 12. haftasında HCV-RNA düzeyinde tedavi öncesine göre 2 logıo’dan az düşüş varsa veya tedavinin 24. haftasında HCV-RNA saptanabilir düzeyde ise tedaviye son verilmesi önerilmektedir.

•    Genotip 2 veya 3: Önerilen tedavi süresi 24 haftadır.

•    Genotip 4: PEGINTRON/ribavirin klinik çalışmasında Genotip 4 ile enfekte yalnızca 5 çocuk ve ergen tedavi edilmiştir. Önerilen tedavi süresi 1 yıldır. PEGINTRON/ribavirin kombinasyonu kullanan çocuk ve ergen hastalarda tedavinin 12. haftasında HCV-RNA düzeyinde tedavi öncesine göre 2 logıo’dan az düşüş varsa veya tedavinin 24. haftasında HCV-RNA saptanabilir düzeyde ise tedaviye son verilmesi önerilmektedir.

Kronik Hepatit C ’de PEGINTRON monoterapisi - Erişkinler:

Uygulanacak doz

Monoterapi olarak PEGINTRON rejimi, 0,5 ya da 1,0 mikrogram/kg/hafta’dır. Mevcut formlar içinde en düşük miktarda PEGINTRON içeren flakon veya kalem, 50 mikrogram/0,5 ml’liktir. Bu nedenle 0,5 mikrogram/kg/hafta’lık doz uygulanması gereken hastaların dozları Tablo 2’de gösterildiği gibi hacimce ayarlanmalıdır. 1,0 mikrogram/kg/haftaTık doz için benzer hacim ayarlaması yapılabilir veya Tablo 2’de gösterildiği gibi alternatif dozlar kullanılabilir. PEGINTRON monoterapisi, HCV/HIV koenfekte hastalarda incelenmemiştir.

Tablo 2 - Monoterapi dozlaması

Tedavi süresi:

12. haftada virolojik yanıt veren hastalarda tedavi en az üç ay daha sürdürülmelidir (toplam altı ay). Tedavi süresinin bir yıla uzatılması karan prognostik faktörlere dayanarak verilmelidir (öm. genotip, yaş > 40 yıl, erkek cinsiyet, köprüleşme fıbrozisi).

Kronik Hepatit B Tedavisi:

Kronik Hepatit B ’de PEGINTRON monoterapisi:

Monoterapi olarak PEGINTRON rejimi 1,5 mikrogram/kg/hafta’dır.

1,5 mikrogram/kgTık PEGINTRON dozu Tablo 3’de yer alan vücut ağırlıklarına karşılık gelen dozlarda verilebilir.

Tedavi süresi: HBeAg pozitif ve negatif olan kronik hepatit B hastaları için önerilen tedavi süresi sırasıyla 24 ve 48 haftadır.

Tüm Hastalar İçin Doz Modifikasyonu (monoterapi ve kombinasyon tedavisi) : PEGINTRON monoterapisi ya da PEGINTRON ve ribavirin kombinasyonu ile tedavi sırasında şiddetli advers reaksiyonlar ya da laboratuvar anormallikleri gelişir ise, her iki ürünün de dozajları, eğer uygun ise, advers reaksiyonlar gerileyinceye kadar modifıye edilir. Boceprevir için doz azaltılması tavsiye edilmez. Boceprevir, PEGINTRON ve ribavirin yokluğunda alınamaz. Tedavinin sonucu için doza bağlı kalma önemli olabileceğinden, doz mümkün olduğunca önerilen standart doza yakın olmalıdır. Klinik araştırmalarda doz modifikasyonu için rehber kurallar geliştirilmiştir.

Kronik Hepatit C Kombinasyon Tedavisinde Doz Azaltımı İçin Rehber Kurallar

Tablo 2a

Normalin üst sınırı

Not 1: Erişkinlerde ilk ribavirin doz azaltımı 200 mg/gün’dür (Sadece 1400 mg/gün kullanan hastaların dozu 400 mg azaltılır). Eğer 2. kez doz azaltımı gerekirse ek olarak 200 mg/gün daha azaltılır. Ribavirin dozu günde 600 mg’a düşürülen hastalar; sabahlan 200 mg’lık bir kapsül, akşamları 200 mg’lık iki kapsül alır. Çocuk ve ergen hastalarda ribavirin dozu ilk seferde günde 12 mg/kg’a, ikinci seferde günde 8 mg/kg’a düşürülür.

Not 2: Erişkin hastalarda PEGINTRON dozu ilk olarak, haftada 1 mg/kg’a azaltılır; gerekirse ikinci azaltmada doz haftada 0.5 mikrogram/kg’a düşürülür, PEGINTRON monoterapisi gören hastalardaki doz azaltımı için bkz. Bölüm doz azaltımı. PEGINTRON’un çocuk ve ergen hastalardaki doz azaltımı, ilk seferde haftada 40 mikrogram/m²’ye, ikinci seferde haftada 20 mikrogram/m²’ye şeklindedir.

Erişkinlerde PEGINTRON dozu, reçete edilen doz yarıya indirilerek ya da Tablo 2b’de gösterildiği gibi daha düşük doz formu kullanılarak azalülabilir. Çocuklardaki ve ergenlerdeki doz azaltımı önerilen hacmin; başlangıçta kullanılan haftada 60 mikrogram /m²’den önce haftada 40 mikrogram/m²’ye, daha sonra da gerekirse haftada 20 mikrogram/m²’ye düşürüldüğü, iki-basamaklı bir süreçle gerçekleştirilir.

PEGINTRON monoterapisi uygulanan erişkin hastalar için doz modifikasyonu rehber kuralları Tablo 3a’da gösterilmektedir.

Tablo 3a

0.5 mikrogram/kg PEGINTRON monoterapisi alan erişkin hastalarda doz azaltımı reçete edilen hacim yarıya indirilerek yapılabilir (bkz. Tablo 3b).

Tablo 3b - Erişkinlerde 0.5 mikrogram/kg monoterapi rejiminde azaltılmış PEGINTRON PEN (0.25 mikrogram/kg) dozlan

Kalemden alınabilen minimum miktar 0.2 ml’dir.

*Flakon kullanılmalıdır.

** 120 kg’dan ağır hastalarda PEGINTRON dozu hastanın vücut ağırlığına dayanarak hesaplanmalıdır. Bunun için PEGINTRON doz formları ve hacimlerinin çeşitli kombinasyonlan gerekebilir.

1,0 mikrogram/kg PEGINTRON monoterapisi alan erişkin hastalarda doz azaltımı, reçete edilen hacmin yarıya indirilmesi ya da Tablo 3c’de gösterildiği gibi daha düşük bir doz içeren formun kullanılması ile yapılabilir.

Tablo 3c

Kronik heyatit B tedavisi için, 1.5 mikrogram/kg PEGINTRON monoterapisi alan hastalarda doz azaltımı reçete edilen dozun yanya indirilmesi ya da Tablo 4a’da gösterildiği gibi daha düşük bir doz içeren formunun kullanılması ile yapılabilir.

Uygulama yöntemi

PEGINTRON subkutan enjeksiyon şeklinde uygulanmalıdır. Özel uygulama bilgileri için bkz. Bölüm 6.6. Hekimleri tarafından uygun olduğunun belirlenmesi ve gerektiğinde tıbbi takip ile hastalar kendi kendine PEGINTRON enjeksiyonu uygulayabilir.

Özel Popülasyonlara İlişkin Ek Bilgiler Böbrek yetmezliğinde kullanım:

Monoterapi: PEGINTRON orta dereceli veya şiddetli renal yetersizlikte dikkatli kullanılmalıdır. Orta dereceli renal disfonksiyonu olan hastalarda (kreatinin klerensi 30-50 ml/dakika), PEGINTRON’un başlangıç dozu %25 azaltılmalıdır. Şiddetli renal disfonksiyonu olan hastalarda (kreatinin klerensi 15-29 ml/dakika) PEGINTRON’un başlangıç dozu %50 azaltılmalıdır. Kreatinin klerensi <15 ml/dakika olan hastalarda PEGINTRON kullanımına ilişkin veriler mevcut değildir (bkz. Bölüm 5.1). Hemodiyaliz hastaları dahil şiddetli renal yetersizliği olan hastalar yakından izlenmelidir. Eğer tedavi sırasında renal fonksiyonda azalma olursa PEGINTRON terapisi kesilmelidir.

Kombinasyon terapisi: Kreatinin klerensi < 50 ml/dakika olan hastalar ribavirinle kombine olarak PEGINTRON ile tedavi edilmemelidir (bkz. Bölüm 4.3). Ribavirin ile kombine edildiğinde, böbrek fonksiyonu bozuk olan hastaların anemi gelişimi açısından daha dikkatli şekilde izlenmeleri gerekir.

Karaciğer bozukluğunda kullanım: Şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda PEGINTRON tedavisinin güvenliliği ve etkililiği değerlendirilmemiştir bu nedenle bu hastalarda PEGINTRON kullanılmamalıdır.

Yaşlılarda (> 65 yaş) kullanım: PEGINTRON farmakokinetiği üzerinde yaşa bağlı görünür herhangi bir etki bulunmamaktadır. Tek doz PEGINTRON ile tedavi edilen yaşlı hastalardan alınan veriler, PEGINTRON dozunda yaşa bağlı bir değişikliğin gerekli olmadığını göstermektedir (bkz. Bölüm 5.1).

18 yaşın altındaki hastalarda kullanım: PEGINTRON çocuklarda ve ergenlerde (3 yaşında ve daha büyük) ribavirinle kombinasyon şeklinde kullanılabilir, (bkz. Bölüm 5.1).

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin madde ya da herhangi bir interferon veya Bölüm 6.1’de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık,

Önceden var olan şiddetli bir kalp hastalığı öyküsü, son altı ay içinde stabil olmayan ya da kontrol altında olmayan kalp hastalıkları dahil (bkz. Bölüm 4.4),

Şiddetli, güçten düşürücü tıbbi durumlar

Otoimmün hepatit ya da öyküde otoimmün hastalık bulunması,

Şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu ya da dekompanse karaciğer sirozu, Önceden var olan tiroid hastalığı (klasik tedavi ile kontrol altına alınamıyor ise), Epilepsi ve/veya santral sinir sistemi (SSS) fonksiyonlarında bozulma,

Child-Pugh skoru 6 ve üzerinde olan, siroz gelişmiş ve HIV ve hepatit C koenfeksiyonu olan hastalar.

PEGINTRON ile telbivudin kombinasyonu.

Pediyatrik popülasyon

Şiddetli psikiyatrik bozukluğun veya öyküsünün; özellikle de şiddetli depresyonun, intihar düşüncelerinin veya intihar girişimlerinin mevcut olması.

Kombinasyon tedavisi

PEGINTRON, kronik hepatit C hastalannda, ribavirin ve boceprevir ile kombine kullanılacak olursa bu ilaçların Kısa Ürün Bilgisine de de bakınız.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Psikiyatrik ve Santral Sinir Sistemi (SSS): PEGINTRON tedavisi sırasında ve esasen 6 aylık takip döneminde olmak üzere tedavi kesildikten sonra bile bazı hastalarda özellikle depresyon, intihar düşüncesi ve intihar girişimi gibi şiddetli SSS etkileri gözlemlenmiştir. Alfa interferonlar ile agresif davranış (öldürme düşüncesi bazen diğer kişilere yönelen), bipolar bozukluklar, mani, konfüzyon ve mental durum bozukluklan gibi başka SSS belirtileri gözlenmiştir.

Hastalar psikiyatrik bozukluk semptomlan ve bulgulan yönünden yakından izlenmelidir. Eğer bu gibi semptomlar görülürse bu istenmeyen etkilerin potansiyel ciddiliği reçeteleyen doktor tarafından akılda tutulmalı ve uygun tedavi yönetimi gereksinimi göz önüne alınmalıdır. Psikiyatrik semptomlar devam ettiğinde veya kötüleştiğinde veya intihar düşünceleri saptandığında    PEGINTRON tedavisinin kesilmesi ve hastanın uygun

psikiyatrik müdaheleyle izlenmesi önerilir.

Şiddetli psikiyatrik bozukluğu bulunan veya şiddetli psikiyatrik bozukluk öyküsü olan hastalar: Peginterferon alfa-2b tedavisinin şiddetli psikiyatrik durumlan veya öyküsü bulunan hastalarda gerekli olduğuna karar verilirse bu tedaviye yalnızca hastanın psikiyatrik durumunun uygun tanısı ve tedavisinden sonra başlanmalıdır.

- PEGINTRON’un şiddetli psikiyatrik bozukluğun veya öyküsünün mevcut olduğu çocuklarda ve ergenlerde kullanılması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Ribavirinle kombinasyon şeklinde interferon alfa-2b ile tedavi edilen çocuklar ve ergenlerde bu tedavi sırasında ve tedavi sonrasındaki 6 aylık takip döneminde intihar düşünceleri ve girişimleri erişkinlerdekinden daha fazla bildirilmiştir (%2.4’e karşılık %1). Erişkin hastalarda olduğu gibi, çocuk ve ergen hastalarda da depresyon, emosyonel labilite ve uyku hali gibi diğer psikiyatrik advers olaylar da görülmüştür.

Madde kullanımı/kötüye kullanımı olan hastalar:

HCV ile enfekte ve aynı zamanda madde kullanım bozukluklan da (alkol, esrar vb.) olan hastalarda, alfa interferon ile tedavi edildikleri dönemde psikiyatrik bozukluklann gelişmesi veya mevcut psikiyatrik bozukluk semptomlannın şiddetlenmesi riski artmaktadır. Bu hastalarda alfa interferon tedavisinin gerekli olduğuna karar verilirse, eş zamanlı psikiyatrik bozukluklann varlığı ve diğer maddelerin kullanılma potansiyeli tedaviye başlanmadan önce dikkatle değerlendirilmeli ve uygun şekilde müdahale yapılmalıdır. Gerekirse, hastayı değerlendirmek, tedavi etmek ve izlemek için bir psikiyatri uzmanı veya madde bağımlılığı uzmanını içeren disiplinlerarası bir yaklaşım düşünülmelidir. Hastalar tedavi süresince ve hatta tedavi kesildikten sonra da yakından takip edilmelidir. Psikiyatrik bozukluklann ve madde kullanımının tekrarlaması veya gelişmesi durumunda erken girişim önerilir.

Büyüme ve gelişme (çocuklar ve ergenler)

Yaşları 3-17 arasında değişen hastalarda süresi 48 haftaya varan tedavi döneminde, kilo kaybı ve büyüme inhibisyonuyla yaygın olarak karşılaşılmıştır. Pegile interferon/ribavirin kombinasyonu ile tedavi edilen çocuklara ilişkin mevcut uzun dönemli veriler önemli ölçüde büyüme geriliğine işaret etmektedir. Çocukların %32’sinde (30/94), tedavi bırakıldıktan 5 yıl sonra yaşa göre olması gereken boyda >15 persentil azalma görülmüştür (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).

Çocuklarda yarar/risk değerlendirmesinin her hastada ayrı ayrı yapılması

Tedaviden beklenen fayda, klinik çalışmalarda çocuklarda ve ergenlerde gözlenen güvenblik bulgulan gözönüne alınarak değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).

-    Kombinasyon tedavisinin büyüme inhibisyonuna yol açtığının ve bazı hastalarda boy kısalmasına neden olduğunun göz önünde tutulması önemlidir

-    Bu risk çocuktaki hastalığın özellikleri, örneğin hastalığın ilerlediğini gösteren kanıtlar (özellikle fıbroz), hastalığın ilerlemesi üzerinde olumsuz etki gösterebilecek, mevcut diğer hastalıklar (örneğin HIV enfeksiyonu) ve yanıtla ilişkili prognoz faktörleri (HCV genotipi ve virüs yükü) dikkate alınarak değerlendirilmelidir.

Eğer mümkünse çocuk, büyüme inhibisyonu riskinin azaltılması amacıyla, puberte çağındaki büyüme hızlanması gerçekleştikten sonra tedavi edilmelidir. Veriler sınırlı olsa da, 5 yıllık gözlemsel takip çalışmasında cinsel olgunlaşma üzerinde uzun vadede etkilere dair hiçbir bulgu kaydedilmemiştir._

Onkoloji endikasyonlannda daha yüksek dozlar kullanıldığında, genellikle yaşlılarda olmak üzere bazı hastalarda ensefalopati vakaları dahil olmak üzere daha şiddetli obtundasyon (duyuların körelmesi; uyaranlara verilen yanıtın hafıf-orta derecede azalmasıyla ve ağrı duyusunda azalmayla birlikte zihin bulanıklığı) ve koma gözlenmiştir. Bu etkiler genellikle bir süre sonra düzelirse de, az sayıdaki hastada tam düzelme süresi üç haftaya kadar uzamıştır. Yüksek interferon alfa dozlarına çok ender olarak nöbetlerin eşlik ettiği bildirilmiştir.

Seçilmiş kronik hepatit C çalışmalannda tüm hastalara çalışmaya katılmadan önce, karaciğer biyopsisi yapılmış fakat bazı durumlarda (örn., genotip 2 ve 3 hastaları) histolojik doğrulama olmaksızın tedavi mümkün olmuştur. Güncel tedavi kılavuzlan göz önüne alınarak tedaviye başlamadan önce karaciğer biyopsisine gerek olup olmadığına karar verilmelidir.

Akut aşın duyarlılık: İnterferon alfa-2b tedavisi sırasında akut aşın duyarlılık reaksiyonlan (örneğin ürtiker, anjiyoödem, bronkokonstriksiyon, anaflaksi) seyrek olarak gözlenmiştir. PEGINTRON ile tedavi esnasında böyle bir reaksiyon gelişirse tedavi durdurulmalı ve derhal gerekli übbi tedaviye başlanmalıdır. Geçici deri döküntüleri tedaviye ara verilmesini gerektirmez.

Kardiyovasküler sistem: İnterferon alfa-2b tedavisinde de olduğu gibi konjestif kalp yetmezliği, miyokard enfarktüsü öyküsü olan ve/veya geçmişinde ya da halen aritmik bozukluklan bulunan ve PEGINTRON tedavisi görmekte olan hastalann yakından izlenmeleri gerekir. Geçmişten beri kardiyak anormallikleri olan hastalann tedaviden önce ve tedavi döneminde elektrokardiyogramlannın alınması önerilmektedir. Kardiyak aritmiler (temel olarak supraventriküler) genellikle klasik tedaviye yanıt verir ancak PEGINTRON tedavisinin kesilmesini gerektirebilir. Kalp hastalığı öyküsü olan çocuklarda veya ergenlere dair hiçbir veri yoktur.

Karaciğer fonksiyonu: Bütün interferonlarda olduğu gibi, pıhtılaşma faktörlerinde karaciğer dekompansasyonunu gösterebilecek şekilde uzama gelişen hastalarda PEGINTRON tedavisi durdurulmalıdır.

Ateş: Ateş, interferon tedavisi sırasında sıklıkla bildirilen grip benzeri sendrom ile ilişkili olabilmektedir ancak inatçı ateşin diğer nedenleri dışlanmalıdır.

Hidratasyon:    PEGINTRON tedavisi altındaki hastalarda yeterli hidratasyon

sağlanmalıdır çünkü alfa interferonlar ile tedavi edilen bazı hastalarda sıvı azalmasına bağlı hipotansiyon görülmüştür. Sıvı replasmanı gerekli olabilir.

Pulmoner değişiklikler: İnterferon alfa ile tedavi edilen hastalarda zaman zaman ölümcül olabilen pulmoner infıltrasyonlar, pnömonit ve pnömoni seyrek olarak gözlenmiştir. Ateş, öksürük, dispne ya da diğer solunum semptomlannın geliştiği herhangi bir hastada akciğer radyografisi çekilmelidir. Akciğer radyografisinde pulmoner infiltrasyonlar görülürse ya da akciğer fonksiyon bozukluğu belirtileri varsa hasta yakından izlenmeli ve eğer gerekirse interferon alfa uygulanması sonlandınlmalıdır. İnterferon alfa uygulamasına derhal son verilmesi ve kortikosteroidler ile tedavi akciğerdeki advers olayların düzelmesini sağlar.

Otoimmün hastalık: Alfa interferonlar ile tedavi esnasında oto-antikorlann ve otoimmün bozuklukların geliştiği bildirilmiştir. Otoimmün bozukluk gelişimine yatkınlığı olan hastalar daha yüksek risk altında olabilirler. Otoimmün bozukluk ile uyumlu belirti ve semptomları olan hastalar dikkatle incelenmeli ve interferon tedavisine devam etmenin yararı/riski tekrar değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.4 Tiroid değişiklikleri ve Bölüm 4.8).

İnterferonla tedavi edilen kronik hepatit C hastalarında Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) sendromu vakaları bildirilmiştir. Bu sendrom gözlerde, işitme sisteminde, beyin-omurilik membranlarında ve deride gelişen, granülomatöz, inflamatuvar bir bozukluktur. Söz konusu sendromdan kuşku duyulduğunda, antiviral tedavi durdurulmalı ve kortikosteroid tedavisi düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

Oküler değişiklikler: Retina kanamalan, retinal eksüdalar, seröz retina dekolmanı ve retinal arter ya da ven obstrüksiyonunu içeren oftalmolojik bozukluklar, alfa interferonlar ile tedavi sonrasında seyrek olgularda bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Her hastaya mutlaka başlangıçta göz muayenesi yapılmalıdır. Görme keskinliğinde azalma ya da görme alanı kaybı gibi oküler semptomlardan şikayet eden hastalara da hemen uygun şekilde tam göz muayenesi yapılmalıdır. PEGINTRON tedavisi altındaki hastalarda, özellikle diabetes mellitus ve hipertansiyon gibi retinopati ile ilişkili olabilecek bozukluğu olan hastalara periyodik göz muayeneleri yapılmalıdır. Yeni ya da kötüleşen oftalmolojik bozukluğu olan hastalarda PEGINTRON tedavisinin sonlandınlması düşünülmelidir.

Tiroid değişiklikleri: İnterferon alfa ile kronik hepatit C tedavisi gören erişkin hastalarda sık olmasa da, gerek hipotiroidizm gerekse hipertiroidizm şeklinde tiroid anormallikleri gelişmiştir. Tiroid stimülan hormon (TSH) düzeyleri, PEGINTRON /ribavirin kombinasyonuyla tedavi edilen çocukların yaklaşık %21’inde yükselmiş, bir diğer yaklaşık %2’sinde geçici olarak normalin alt sınırının altına inmiştir. PEGINTRON tedavisine başlanmadan önce TSH düzeyleri değerlendirilmeli ve tiroidde herhangi bir anormallik saptanırsa, klasik tedaviyle tedavi edilmelidir. Eğer hastada tedavinin seyri sırasında olası bir tiroid fonksiyon bozukluğu ile uyumlu semptomlar gelişir ise, TSH düzeyleri ölçülmelidir. Tiroid fonksiyon bozukluğu varlığında, eğer

TSH düzeyleri ilaçlar ile normal sınırlar içinde tutulabiliyorsa, PEGINTRON tedavisine devam edilebilir. Çocuklar ve ergenler, tiroid disfonksiyonunu gösteren kanıtlar (örn., TSH) bakımından 3 ayda bir izlenmelidir.

Metabolik bozukluklar:    Hipertrigliseridemi ve bazen şiddetli olabilen

hipertrigliseridemi alevlenmesi gözlenmiştir. Bu yüzden lipid düzeylerinin izlenmesi önerilmektedir.

HCV/HIV Koenfeksiyonu:

Mitokondrival toksisite ve laktik asidoz:

HIV ile koenfekte olan ve Yüksek Aktiviteli Anti-Retroviral Tedavi (HAART) alan hastalar laktik asidoz gelişmesi açısından artmış risk altında olabilir. HAART’a PEGINTRON ve ribavirin eklerken dikkatli olunmalıdır (bkz. Ribavirin KÜB).

İlerlemiş sirozu olan, HCV/ HIV ile koenfekte hastalarda karaciğer dekompansasyonu:

İlerlemiş sirozu olan ve HAART alan koenfekte hastalar karaciğer dekompansasyonu ve ölüm açısından yüksek risk altında olabilir. Bu hasta alt grubunda tedaviye tek başına veya ribavirin ile birlikte alfa interferon eklenmesi riski daha da artırabilir. Didanozin tedavisi ve serum bilirübin düzeylerinin yüksek olması bu gibi hastalardaki, başlangıçta mevcut olan ve karaciğerde dekompansasyon riskini artıran faktörlerdendir.

HCV/ HIV ile koenfekte olan, dolayısıyla hem antiretroviral (ARV) tedavi, hem anti-hepatit tedavi alan hastalar, Child-Pugh skoru tedavi sırasında değerlendirilerek yakından izlenmelidir. Karaciğer dekompansasyonu gelişen hastalarda anti-hepatit tedavi derhal durdurulmalı ve ARV tedavisi yeniden değerlendirilmelidir.

HCV/ HIV ile koenfekte olan hastalarda hematolojik anormallikler:

HCV/HIV ile koenfekte olan ve PEGINTRON /ribavirin tedavisi ve HAART uygulanan hastalarda; nötropeni, trombositopeni ve anemi gibi hematolojik anormalliklerin gelişme riski, yalnızca HCV ile enfekte hastalara kıyasla artmış olabilir. Bu hastaların büyük bölümü doz azaltılarak tedavi edilebilirse de, söz konusu hasta popülasyonundaki hematolojik parametreler yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve aşağıdaki “Laboratuvar testleri” ve Bölüm 4.8).

PEGINTRON ve ribavirin kombinasyon tedavisiyle birlikte zidovudin kullanan hastalarda anemi gelişme riski artmış olduğundan zidovudinin bu kombinasyonla birlikte kullanılması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5).

CD4 sayısı düşük olan hastalar:

HCV/HIV ile koenfekte olan, CD4 sayıları < 200 hücre/mikrolitre hastalarda etkililik ve güvenlilik verileri sınırlı olduğundan (N=25); CD4 sayısı düşük olan hastalar ihtiyatla tedavi edilmelidir.

Her bir ürüne özgü toksisiteler ve bunların tedavisi ile PEGINTRON /ribavirin tedavisiyle örtüşen toksisite potansiyeli hakkında bilgi için, HCV tedavisiyle birlikte kullanılacak olan antiretroviral tıbbi ürünlerin kendi KÜB’lerine başvurunuz.

Dental ve periodontal bozukluklar: PEGINTRON ve ribavirin kombinasyon terapisi alan hastalarda diş kaybına yol açabilen dental ve periodontal bozukluklar bildirilmiştir. Buna ek olarak PEGINTRON ve ribavirinle uzun dönemli tedavi sırasında ağız kuruluğunun dişler ve ağız içerisinde mukoza membranları üzerinde zarar verici bir etkisi olabilir. Hastalar günde iki defa dişlerini iyice fırçalamalı ve düzenli olarak diş muayenesinden geçmelidir. İlaveten bazı hastalarda kusma meydana gelebilir. Böyle bir reaksiyon oluştuktan sonra hastaların ağızlarını iyice çalkalamaları tavsiye olunur.

Organ nakli yapılan hastalar: Karaciğer veya başka bir organ nakli yapılan hastalarda hepatit C tedavisinde, tek başına veya ribavirin ile birlikte verilen PEGINTRON’un etkililik ve güvenliliğiyle ilgili çalışma yoktur. Ön veriler, interferon alfa tedavisinin böbrek greft reddinde artış ile ilişkili olabileceğini göstermektedir. Karaciğer greft reddi de bildirilmiştir.

Diğer: İnterferon alfanın, önceden var olan psöriyatik hastalığı ve sarkoidozisi alevlendirdiğini bildiren raporlar nedeniyle, psöriyazisli ve sarkoidozisli hastalarda PEGINTRON kullanılması yalnızca potansiyel yarar potansiyel riskten fazla ise önerilmektedir.

Laboratuvar testleri: Bütün hastalarda tedavi başlatılmadan önce standart hematolojik testler, kan kimya testleri ve tiroid fonksiyon testi yapılmalıdır. PEGINTRON tedavisine başlamadan önce bir rehber olabilecek kabul edilebilir başlangıç değerleri şöyledir:

•    Trombositler > 100.000/mm³

•    Nötrofıl sayımı > 1.500/mm³

•    TSH düzeyi normal sınırlar içinde olmalıdır

Laboratuvar değerlendirmeleri tedavinin 2. ve 4. haftasında yapılmalı ve daha sonra klinik olarak uygun görüldüğü şekilde periyodik olarak sürdürülmelidir. HCV-RNA, tedavi sırasında periyodik olarak ölçülmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Uzun süreli idame monoterapisi

Bir klinik çalışmada, düşük dozda peginterferon alfa-2b’nin (0.5 mikrogram/kg/hafta) tedaviye yanıt vermeyen, kompanse sirozlu hastalarda hastalığın ilerlemesini önlemek amacıyla verilen uzun süreli idame monoterapisinde (ortalama süre 2.5 yıl) etkili olmadığı gösterilmiştir. İlk klinik olayın (karaciğer dekompansasyonu, hepatoselüler karsinom, ölüm ve/veya karaciğer nakli) geliştiği tarihe kadar geçen süre üzerinde hiç tedavi uygulanmamasına kıyasla istatistiksel olarak anlamlı hiçbir etki gözlenmemiştir. Bu nedenle PEGINTRON uzun dönemli idame monoterapisi olarak kullanılmamalıdır.

PEGINTRON’un bazı yardımcı maddeleri ile ilgili önemli bilgiler

Bu tıbbi ürün 0,7 ml’de 1 mmol’den daha az sodyum (23 mg) içermektedir, diğer bir deyişle “sodyumsuz” olduğu kabul edilebilir.

Fruktoz intoleransı, glukoz galaktoz malabzorpsiyonu veya sukraz-izomaltaz eksikliği gibi seyrek görülen kalıtsal sorunları olan hastalar bu ilacı almamalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları yalnızca erişkin hastalarda yapılmıştır.

Dört hafta boyunca haftada 1 kez PEGINTRON (1,5 mikrogram/kg) uygulanan kronik hepatit CTi hastalarda P450 substratlarının değerlendirildiği bir çok-doz araştırma çalışmasının sonuçları, CYP2D6 ve CYP2C8/9 aktivitesinde artış olduğunu göstermiştir. CYP1A2, CYP3A4 ya da N-asetiltransferaz aktivitesinde değişiklik gözlenmemiştir.

Peginterferon alfa-2b ile birlikte özellikle varfarin ve fenitoin (CYP2C9) ve flekainid (CYP2D6) gibi terapötik penceresi dar olan, CYP2D6 ve CYP2C8/9 ile metabolize olan ilaçlar uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

Bu bulgular kısmen, PEGINTRON tedavisi gören hastalarda azalmış hepatik inflamasyon nedeniyle düzelen metabolik kapasite ile ilgili olabilir. Hafif metabolik karaciğer bozukluğuna duyarlı ve terapötik penceresi dar olan ilaç alan hastalarda, kronik hepatit için PEGINTRON tedavisine başlanırken dikkatli olunması önerilir.

Çok-dozlu bir farmakokinetik çalışmasında, PEGINTRON ile ribavirin arasında farmakokinetik etkileşim kaydedilmemiştir.

Metadon:

Stabil metadon ile idame tedavisi altında olan ve daha önce peginterferon alfa-2b almamış kronik hepatit CTi hastalarda tedaviye 4 hafta süreyle subkutan 1.5 mikrogram/kg/hafta PEGINTRON eklendiğinde, R-metadonun eğri altında kalan alanı (EAA) yaklaşık %15 (EAA oranı için %95 GA: %103-128) oranında artış göstermiştir. Bu bulgunun klinik önemi bilinmemektedir. Ancak hastalar hastalar solunum depresyonu ve artmış sedatif etkilerin belirti ve semptomları yönünden yakından izlenmelidir.Özellikle yüksek doz metadon tedavisi altındaki hastalarda QT uzaması riski dikkate alınmalıdır.

HCV/HIV koenfeksivonunun mevcut olması

Nükleozid analoglan: Nükleozid analoglarının tek başlanna veya diğer nükleozidlerle kombinasyon şeklinde kullanılması laktik asidozla sonuçlanmıştır. Ribavirin farmakolojik olarak, pürin nükleozidlerinin fosforillenmiş metabolitlerinin in vitro artmasına neden olur ve bu aktivite didanozin ya da abakavir gibi purin nükleoziti analoglarının laktik asidoza yol açma riskini artırır. Ribavirin ve didanozinin birlikte verilmesi önerilmemektedir. Özellikle laktik asidoz ve pankreatit olmak üzere mitokondriyal toksisitenin geliştiği ve bazen ölümle sonuçlandığı bildirilmiştir (bkz. ribavirin KÜB).

Zidovudinin, HIV tedavi rejiminin bir parçası olarak kullanıldığı hastalarda aneminin, mekanizmasının tam olarak anlaşılmamış olmasına rağmen, ribavirine bağlı olarak şiddetlendiği bildirilmiştir. Zidovudin ve ribavirinin eş zamanlı kullanımı, anemi riskinin artması nedeniyle önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4). Kombinasyon şeklindeki antiviral tedaviye (ART) başlanmış olan hastalarda zidovudin yerine başka bir ilaç kullanılması düşünülmelidir. Bu özellikle, zidovudine bağlı anemi hikayesi bulunan hastalarda önemlidir.

Telbivudin

Günde 600 mg telbivudin ile haftada bir kez subkutan yolla uygulanan 180 mikrogram pegile interferon alfa-2a kombinasyonunun araştırıldığı bir klinik çalışma, bu kombinasyonun periferik nöropati gelişme riskini arttırdığını göstermektedir. Bu olayların ardındaki mekanizma bilinmemektedir (bkz. telbivudin KÜB Bölüm 4.3, 4.4 ve 4.5). Ayrıca kronik hepatit B tedavisinde telbivudin ile interferonların kombinasyonunun güvenlilik ve etkililiği gösterilmemiştir. Bu nedenle PEGINTRON ile telbivudin kombinasyonu kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

4.6. Gebelik ve laktasyon

 Genel Tavsiye:

PEGINTRON’un gebelik kategorisi C’dir. Ribarivirin’le kombinasyon halinde gebelik kategorisi X.

Çocuk Doğurma Potansiyeli Bulunan Kadınlar/Doğum Kontrolü (Kontrasepsiyon)

PEGINTRON’un doğurgan kadınlarda kullanımı yalnızca bu kişilerin tedavi dönemi boyunca etkili bir kontrasepsiyon uygulamaları durumunda önerilmektedir.

Ribavirirı ile kombine tedavi:

Ribavirin gebelik süresince uygulandığında ciddi doğum defektlerine neden olmaktadır. Ribavirin tedavisi gebelerde kontrendikedir. PEGINTRON’u ribavirin ile kombine tedavi şeklinde alan kadın hastalarda veya erkek hastaların eşlerinde, hamilelikten kaçınmak için gereken tüm önlemler alınmalıdır. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar veya eşleri tedavi süresince ve tedavi kesildikten sonra 4 ay boyunca, etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdırlar. Erkek hastalar ve onların eşleri tedavi süresince ve tedavi sonlandırıldıktan sonra 7 ay boyunca, etkili doğum kontrol yöntemleri uygulamalıdırlar (bkz. ribavirin KÜB).

Gebelik Dönemi:

İnterferon alfa-2b’nin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır. Hayvanlarda yapılan çalışmalar, üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3) İnterferon alfa-2b’nin primatlarda düşüğe yol açüğı gösterilmiştir. PEGINTRON’un da bu etkiye neden olması muhtemeldir.

Not: PEGINTRON’un ribarivirin ile birlikte kullanımında gebelik kategorisi X olmaktadır. Gebe kadında veya gebe kalma olasılığı bulunanlarda kullanılmamalıdır.

İnsanlardaki potansiyel risk bilinmemektedir. PEGINTRON’un hamilelikte potansiyel yaran yalnızca fetüse olan potansiyel riskine ağır basıyorsa kullanılmalıdır.

Laktasyon Dönemi:    Bu ilacın bileşenlerinin anne sütüne geçip geçmediği

bilinmemektedir. Anne sütü alan bebeklerdeki advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle tedavi başlatılmadan önce emzirmeye son verilmelidir.

Üreme Yeteneği/fertilite:

PEGINTRON tedavisinin erkek veya kadın fertilitesi üzerindeki potansiyel etkilerine dair hiçbir veri yoktur.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

PEGINTRON ile tedavi sırasında bitkinlik, uyku hah ya da zihin bulanıklığı gelişen hastaların araç ya da makine kullanmaktan kaçınmaları konusunda uyarılmaları gerekir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Üçlü tedavi:

Boceprevir KÜB’üne başvurunuz.

ikili tedavi ve monoterapi Güvenlilik profilinin özeti

Bitkinlik, baş ağnsı ve enjeksiyon yeri reaksiyonları, erişkinlerde ribavirinle birlikte PEGINTRON kombinasyonunun kullanıldığı klinik çalışmalarda en fazla karşılaşılan ve çalışmaya katılan hastaların yansından fazlasında bildirilmiş olan advers olaylardır. Bulantı, üşüme/titreme, uykusuzluk, anemi, ateş, kas ağrısı, asteni, ağrı, saç dökülmesi, iştahsızlık, zayıflama, depresyon, deri döküntüsü ve initabilite hastalann %25’inden fazlasında bildirilen ilave advers reaksiyonlardandır. En yaygın bildirilen advers reaksiyonların neredeyse tümü orta şiddette olmuş ve doz değişikliğine ya da tedavinin kesilmesine gerek duyulmadan giderilebilmiştir. Bitkinlik, saç dökülmesi, kaşıntı, bulantı, iştahsızlık, zayıflama, initabilite ve uykusuzluk, PEGINTRON monoterapisi alan hastalarda, kombinasyon tedavisi kullananlara kıyasla dikkat çekecek kadar daha düşük oranda görülmüştür. (Bkz. Tablo 4)

İstenmeyen reaksiyonların tablolastırılmıs özeti

Klinik çalışmalarda veya pazarlama sonrası takip döneminde PEGINTRON monoterapisi ya da PEGINTRON/ribavirin kombinasyonu dahil peginterferon alfa-2b ile tedavi edilen hastalarda, tedaviyle ilişkili aşağıdaki advers reaksiyonlar bildirilmiştir. PEGINTRON tedavisi sırasında, aşağıdaki, tedaviyle ilişkili advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar Tablo 4’de sistem organ sınıfına ve görülme sıklığına (çok yaygın [> 1/10], yaygın [> 1/100 - < 1/10], yaygın olmayan [> 1/1,000 - < 1/100], seyrek [> 1/10,000 to < 1/1,000], çok seyrek [< 1/10,000] veya bilinmiyor (mevcut verilerle hesaplanamıyor)) göre verilmektedir.

Her sıklık grubundaki istenmeyen etkiler, ciddiyet derecesi gittikçe azalacak şekilde sıralanmıştır.

* Bu advers reaksiyonlar klinik çalışmalarda PEGINTRON monoterapisi ile tedavi edilen hastalarda yaygın görülmüştür (>1/100 ila < 1/10).

Erişkinlerde görülen seçilmiş advers reaksiyonların tarifi

Nötropeni ve trombositopeni vakalarının çoğunluğu hafif derecede olmuştur (Dünya Sağlık Örgütü (WHO) derece 1 veya 2). Tavsiye edilen dozlarda PEGINTRON ve ribavirin kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda bazı daha şiddetli nötropeni vakalan bildirilmiştir (WHO Derece 3: 186 hastadan 39’unda (% 21); Derece 4: 186 hastadan 13’ünde (%!)).

Bir klinik çalışmada, ribavirin ile kombine olarak PEGINTRON veya interferon alfa-2b ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %1.2’sinde tedavi döneminde yaşamı tehdit edici psikiyatrik olaylar bildirilmiştir. Bu olaylar intihar düşünceleri ve intihar girişimini kapsamaktadır (bkz. Bölüm 4.4)

Özellikle aritmi olmak üzere kardiyovasküler advers olaylar çoğunlukla önceden var olan kardiyovasküler hastalık ve önceki kardiyotoksik ajanlarla tedavi ile ilişkili gibi görünmektedir (bkz. Bölüm 4.4). Önceden kardiyak hastalığı olmayan hastalarda interferon alfanın kesilmesiyle geri dönüşlü olabilen kardiyomiyopati seyrek olarak bildirilmiştir.

Alfa interferonlar ile ilgili nadir olarak bildirilen oftalmolojik bozukluklar, retinopatiler (maküler ödem dahil), retinal kanamalar, retinal arter ve ven oklüzyonu, retina eksüdaları, görme keskinliği ve görme alanı kaybı, optik nevrit ve papilödemdir (bkz. Bölüm 4.4).

Alfa interferonlar ile birlikte, tiroid bozuklukları, sistemik lupus eritematozus, romatoid artrit (yeni veya kötüleşen), idiyopatik ve trombotik trombositopenik purpura, vaskülit, mononöropatiler dahil olmak üzere nöropatiler ve Vogt-Koyanagi-Harada sendromu gibi çeşitli otoimmün ve immün sistem kaynaklı bozukluklar bildirilmiştir (Aynca bkz. Bölüm 4.4 ‘Otoimmünhastalık’).

HCV/ HIV ile koenfekte hastalar

Güvenlilikprofilinin özeti

PEGINTRON ile kombine olarak ribavirin alan, eş zamanlı HCV/HIV enfeksiyonu olan hastalarda daha büyük çalışmalarda > %5 sıklıkla rapor edilen (ve tek virüsle enfekte hastalarda bildirilmemiş olan) diğer istenmeyen etkiler şunlardır: oral kandidiyazis (%14), edinsel lipodistrofı (%13), CD4 lenfositlerinde azalma (%8), iştah azalması (%8), gama-glutamiltransferaz artışı (%9), sırt ağrısı (%5 ) kan amilaz düzeylerinin yükselmesi (%6 ), kan laktik asit düzeylerinin yükselmesi (%5 ), sitolitik hepatit (%6 ), lipaz artışı (%6) ve ekstremite ağrıları (%6).

Seçilmiş advers reaksiyonların tarifi Mitokondriyal toksisite:

Nükleozid revers transkriptaz inhibitörü (NRTİ) rejimiyle birlikte, aynı zamanda mevcut HCV enfeksiyonunun tedavisi amacıyla ribavirin kullanan HlV-pozitif hastalarda mitokondriyal toksisite ve laktik asidoz bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

HCV/HIV ile koenfekte hastalarda laboratuvar değerleri:

HCV/HIV ile koenfekte hastalarda nötropeni, trombositopeni ve anemi gibi hematolojik toksisitelerin daha sık görülmesine karşın, bu toksisitelerin büyük bölümü, doz değişikliği yapılarak düzeltilebilmiş ve nadiren tedavinin erken bırakılmasını gerektirmiştir (bkz. Bölüm 4.4). PEGINTRON ile birlikte ribavirin alan hastalarda hematolojik anormallikler, interferon alfa-2b ile kombine olarak ribavirin kullanan hastalara kıyasla daha sık bildirilmiştir. Çalışma l’de (bkz. Bölüm 5.1), mutlak nötrofıl sayısının milimetreküpte 500’in altına, trombosit sayısının yine milimetreküpte 50,000’in altına inmesi şeklindeki hematolojik toksisitenin her ikisi de, PEGINTRON ile kombine olarak ribavirin kullanılmasıyla tedavi edilen hastalann %4’ünde (8/194) görülmüştür. Anemi (hemoglobin <9.4 g/dl), PEGINTRON ile birlikte ribavirin kullanan hastalann %12’sinde (23/194) bildirilmiştir.

CD4 lenfositlerinde azalma:

PEGINTRON ile ribavirin kombinasyon tedavisine ilk 4 hafta içerisinde mutlak CD4+ hücre sayısının azalması eşlik etmiş, ancak CD4+ hücre yüzdesinde azalma görülmemiştir. CD4 + hücre sayısındaki azalma, doz azaltıldığında ya da tedavi durdurulduğunda normale dönmüştür. PEGINTRON’un ribavirinle birlikte kullanılması, tedavi veya takip dönemlerinde, HIV viremisinin kontrolü üzerinde, gözlemlenebilen olumsuz bir etki yaratmamıştır. HCV/HIV ile koenfekte hastalardan CD4+ hücre sayısı mikrolitrede < 200 düzeyine inenler hakkındaki güvenlilik verileri sınırlıdır (N = 25) (bkz. Bölüm 4.4).

Her bir ürüne özgü toksisiteler ve bunların tedavisi ile PEGINTRON/ribavirin tedavisiyle örtüşen toksisite potansiyeli hakkında bilgi için, HCV tedavisiyle birlikte kullanılacak olan antiretroviral tıbbi ürünlerin kendi KÜB’lerine başvurunuz.

Pedivatrik popülasvon

Güvenlilik profilinin özeti

Yaşları 3-17 arasında değişen 107 çocuğun PEGINTRON ve ribavirin kombinasyonu ile tedavi edildiği bir klinik çalışmada, çoğunluğu anemi, nötropeni ve kilo kaybına bağlı olmak üzere hastaların %25’inde doz değişikliğine gerek duyulmuştur. Çocuklardaki ve ergenlerdeki istenmeyen etki profilinin genel olarak erişkinlerde gözlenenlere benzediği bildirilmişse de, pediyatrik yaş grubunda, büyüme inhibisyonu konusunda spesifik bir kaygı söz konusudur. PEGINTRON ve ribavirin kombinasyonuyla 48 haftaya kadar devam eden tedaviler sırasında, bazı hastalarda geri dönüşlü olup olmayacağı belirsiz büyüme inhibisyonu gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4). Kilo kaybının ve büyüme inhibisyonunun (tedavi sonunda; başlangıçtakiyle karşılaştırıldığında vücut ağırlığında ortalama 15 persentil azalma, boyda ortalama 8 persentil kısalma) tedavi boyunca çok yaygın olduğu ve büyüme hızının inhibe olduğu saptanmıştır (hastaların %70’inde < 3. persentil).

Tedavi sonrası 24 haftalık takip döneminin sonunda, çalışma başlangıcıyla karşılaştırıldığında vücut ağırlığındaki ortalama azalmanın ve ortalama boy kısalmasının sırasıyla 3 ve 7 persentil olduğu ve çocukların %20’sindeki büyüme inhibisyonunun devam ettiği (büyüme hızı < üçüncü persentil) devam ettiği gözlenmiştir. 107 hastadan 94’ü 5 yıllık uzun süreli takip çalışmasına dahil edilmiştir. 24 hafta tedavi edilen hastalarda büyüme üzerindeki etkiler 48 hafta tedavi edilenlere kıyasla daha az olduğu belirlenmiştir. 24 veya 48 hafta tedavi edilen hastalarda tedavi öncesinden uzun süreli takip döneminin sonuna kadar, yaşa uygun boy persentilleri sırasıyla 1.3 ve 9.0 persentil azalmıştır. 24 hafta tedavi edilen hastaların %24’ü (11/46) ve 48 hafta tedavi edilen hastaların %40’ında (19/48) tedavi öncesinden 5 yıllık uzun süreli takip döneminin sonuna kadar yaşa uygun boyda tedavi öncesindeki başlangıç persentibne kıyasla >15 persentil azalma gözlenmiştir. 24 hafta tedavi edilen hastaların %11 ’i (5/46) ve 48 hafta tedavi edilen hastaların %13’ünde (6/48) 5 yıllık uzun süreli takip döneminin sonuna kadar yaşa uygun boy persentillerinde tedavi öncesindeki başlangıç persentibne kıyasla > 30 persentil azalma saptanmıştır. Vücut ağırlığı açısından; 24 hafta ve 48 hafta tedavi edilen hastalarda tedavi öncesinden uzun süreli takip döneminin sonuna kadar yaşa uygun kilo persentillerinde sırasıyla 1.3 ve 5.5 persentil azalma olmuştur. BMI (vücut kütle indeksi) açısından; tedavi öncesinden uzun süreli takip döneminin sonuna kadar yaşa uygun BMI persentilleri 24 hafta ve 48 hafta tedavi edilen hastalarda sırasıyla 1.8 ve 7.5 persentil azalmıştır. Uzun süreli takibin 1. yılında ortalama boy persentilinde azalma en belirgin olarak puberte öncesi yaştaki çocuklarda dikkati çekmiştir. Tedavi döneminde boy, vücut ağırlığı ve BMI Z-skorlannda normatif popülasyona kıyasla gözlenen azalma 48 hafta tedavi alan çocuklarda uzun süreli takip döneminin sonunda tamamen normale dönmemiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Bu çalışmanın tedavi döneminde, ateş (%80), baş ağrısı (%62), nötropeni (%33), yorgunluk (%30), anoreksi (%29) ve enjeksiyon yerinde eritem (%29) bu çalışmadaki tüm hastalarda bildirilmiş en yaygın advers reaksiyonlardır. Yalnızca bir hasta bir advers reaksiyon (trombositopeni) nedeniyle tedaviyi bırakmıştır. Bu çalışma sırasında rapor edilen advers reaksiyonların büyük bir bölümü hafif veya orta şiddetteydi. Tüm hastaların %7’sinde (8/107) şiddetli advers reaksiyonlar bildirilmiştir; bunlar enjeksiyon yerinde ağrı (%1), ekstremite ağrısı (%1), baş ağrısı (%1), nötropeni (%1) ve ateştir (%4). Sinirlilik (%8), agresyon (%3), öfke (%2), depresyon/depresif ruh hali (% 4) ve hipotiroidizm (%3), bu hasta popülasyonunda görülmüş olan, tedaviye bağlı önemli advers reaksiyonlardır ve hipotiroidizm/TSH düzeylerinin yükselmesi nedeniyle 5 gönüllü levotiroksin tedavisi almıştır.

İstenmeyen reaksiyonların tablolaştırılmış özeti

PEGINTRON ve ribavirin kombinasyonuyla tedavi edilen çocuk ve ergen hastalarda yürütülen çalışmada tedaviyle ilişkili olarak aşağıdaki advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Bu reaksiyonların listesi, sistem organ sınıfına ve sıklığına (çok yaygın [> 1/10], yaygın [> 1/100 - < 1/10], yaygın olmayan [> 1/1,000 - < 1/100], seyrek [> 1/10,000 -< 1/1000], çok seyrek [< 1/10,000] ya da bilinmiyor (mevcut verilere dayanarak hesaplanamıyor)) göre Tablo 5’te verilmektedir.

Her sıklık grubundaki istenmeyen etkiler, ciddiyet derecesi gittikçe azalacak şekilde sıralanmıştır.

Tablo 5 Çocuk ve ergen hastaların PEGINTRON ve ribavirin kombinasyonuyla tedavi edildiği klinik çalışmada bildirilen çok yaygın, yaygın ve yaygın olmayan advers reaksiyonlar

^s İnterferon-alfa içeren ürünlerin sınıf etkisi - sınıf etkisinin erişkinlerdeki ve pediyatrik hastalarda standart interferon; erişkinlerde PEGINTRON tedavisine eşlik ettiği bildirilmiştir

Çocuklarda ve ergenlerde seçilmiş advers reaksiyonların tarifi

PEGINTRON/ribavirin klinik çalışmasında laboratuvar değeri değişikliklerinin çok büyük bölümünün hafıf-orta şiddette olduğu bildirilmiştir. Hemoglobin, akyuvarlar, trombositler ve nötrofıllerin azalması ve bilirübin düzeyinin yükselmesi, doz azaltımım veya tedavinin tamamen durdurulmasını gerektirebilir (bkz. Bölüm 4.2). Laboratuvar değerinde değişiklikler PEGINTRON/ribavirin kombinasyonuyla tedavi edilen bazı hastalarda görülmüşse de tedavi bittikten sonraki birkaç hafta içerisinde başlangıç değerlerine dönmüştür.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:tufam@,titck,gov.tr; tel: O 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı

Hedeflenen dozun 10.5 katma varan doz aşımları bildirilmiştir. Kullanıldığı bildirilen en yüksek günlük doz, bir günde alınan 1200 mikrogramdır. PEGINTRON doz aşımına eşlik eden advers olaylar genellikle, PEGINTRON’un bilinen güvenlilik profiliyle bağdaşmaktadır; ancak bilinen advers olaylar, daha şiddetli olarak gelişebilir. Tıbbi ürünün vücuttan uzaklaştırılmasına yönelik hemodiyaliz gibi standart yöntemlerin PEGINTRON doz aşımında faydalı olduğu gösterilmemiştir. PEGINTRON’un spesifik hiçbir antidotu mevcut olmadığından doz aşımında, semptomatik tedavi uygulanması ve hastanın yakın gözlem altında tutulması önerilmektedir. PEGINTRON tedavisini reçete etmiş olan doktorlar eğer mümkünse, bir zehir kontrol merkeziyle temasa geçmelidir.

Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.

Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.