5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: İmmunostimulantlar/İnterferonlar

ATC kodu: L03A B11

Etki mekanizması

PEG (bis-monometoksipolietilen glikol) reaktifinin interferon alfa-2a'ya konjügasyonu, pegilebir interferon alfa-2a oluşturur. PEGASYS interferon alfa-2a'ya özgü in vitro antiviral ve antiproliferatif aktivitelere sahiptir.

İnterferon alfa-2a bis-[monometoksipolietilen glikol] ile bir mol polimer/bir mol protein ikame derecesinde konjuge olur. Ortalama molekül kütlesi yaklaşık 60.000'dir, protein kısmı bu kütlenin yaklaşık 20.000'ini oluşturur.

Farmakodinamik etkiler

HCV RNA seviyeleri, PEGASYS 180 mcg ile tedavi edilen hepatit C'li hastalarda iki aşamalı olarak azalır. İlk azalma aşaması ilk PEGASYS dozunu izleyen 24 ila 36 saat içinde gerçekleşir ve bunu takiben ikinci azalma aşaması da uzun süreli yanıt veren hastalarda sonraki 4 ila 16 hafta boyunca devam eder. Ribavirin ve pegile interferon alfa-2a veya interferon alfa kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda ilk 4 ila 6 hafta içinde ilk viral kinetik üzerine ribavirinin anlamlı etkisi olmamıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Kronik Hepatit B:

Yanıtın öngörülebilirliği

Kronik Hepatit B HBeAg pozitif ve HBeAg negatif hastalardaki 9 PEGASYS klinik çalışmasının (n=1423) hasta düzeyinde bir meta analizi, tedavinin 12. haftasındaki HBsAg ve HBV DNA seviyelerinin, belirli genotiplerde tedaviden sonraki 24. haftada final tedavi sonucunu öngördüğünü göstermiştir. Bu biyobelirteçlerin özellikleri Tablo 11'de gösterilmektedir.

Tüm çalışma özelliklerini (negatif prediktif değer (NPD), duyarlılık, özgüllük) ve pratik özellikleri (basitlik, kolaylık) optimize edecek bir biyobelirteç bulunmamaktadır. Tedavinin erkenden sonlandırılması ile ilgili karar özel klinik duruma göre değerlendirilmelidir.

HBV genotip B ve C enfeksiyonlu HBeAg pozitif hastalar için tedavinin başlatılmasını ardından 12. haftada HBsAg > 20.000 IU/mL veya HBV DNA > 8logIU/mL, tedavi sonrası 24. haftada HBeAg serokonversiyonuna ve HBV DNA < 2.000 IU/mL değerine ulaşmadaki başarısızlık olasılığının yüksek olması ile ilişkilidir (NPD > %90). HBV genotip A ve D için alt grup boyutu analiz için yeterli olmamıştır.

HBV genotip D enfeksiyonlu HBeAg negatif hastalar için tedavinin başlatılmasının ardında 12. haftada HBsAg > 20.000 IU/mL veya HBV DNA > 6,5logIU/mL, tedavi sonrası 24. haftada HBV DNA < 2.000 IU/ml değerine ve ALT normalizasyonuna ulaşmadaki başarısızlık olasılığının yüksek olması ile ilişkilendirilir. HBV genotip A için alt grup boyutu analiz için yeterli olmamıştır. HBV genotip B ve C enfeksiyonlu HBeAg negatif hastalar için kabul edilebilir performans gösteren bir biyobelirteç tespit edilememiştir.

PEGASYS tedavisinin final sonucunun öngören yayımlanmış diğer idame biyobelirteçleri de dikkate alınabilir.

Tablo 11: Genotipe göre KHB HBeAg pozitif ve HBeAg negatif hastalarda tedavinin

12. haftasında biyobelirteçlerin performansı

Genotip	Kesim (IU/mL)	NPD	Duyarlılık	Özgüllük
HBeAg pozitif
B	HBsAg > 20.000	0,93	0,96	0,23

	HBV DNA > 8log	0,9	0,94	0,26
C	HBsAg > 20.000	0,96	0,97	0,22
	HBV DNA > 8log	0,98	0,98	0,19
HBeAg negatif
D	HBsAg > 20.000	0,91	0,94	0,16
	HBV DNA > 6,5log	1	1	0,11

NPD: Negatif prediktif değer; Duyarlılık: Durdurma kuralına uymayan tüm yanıt verenlerin yüzdesi;

özgüllük: Durdurma kuralına uyan tüm yanıt vermeyenlerin yüzdesi

a) HBeAg pozitif hastalar için tedavi yanıtı HBeAg serokonversiyonu (HBeAg kaybı ve anti Hbe varlığı) + tedavi sonrası 6. ayda HBV DNA < 2,000 IU/mL ve HBeAg negatif hastalar için tedavi yanıtı HBV DNA < 2,000 IU/mL + tedavi sonrası 6. ayda ALT normalizasyonu olarak tanımlanır.

Tüm klinik çalışmalara, HBV DNA ile ölçülen aktif viral çoğalması, yüksek ALT düzeyleri ve kronik hepatit ile uyumlu karaciğer biyopsisi bulunan kronik hepatit B'li hastalar dahil edilmiştir. Çalışma WV16241'e HBeAg negatif ve anti-HBe pozitif hastalar dahil edilirken, çalışma WV16240'a HBeAg pozitif hastalar dahil edilmiştir. Her iki çalışmada da, tedavi süresi 48 hafta olmuştur ve bunu tedavisiz 24 haftalık izleme süresi takip etmiştir. İki çalışma da PEGASYS ve plasebo, PEGASYS ve lamivudin ve tek başına lamivudini karşılaştırmıştır. Bu klinik çalışmalara beraberinde HBV-HIV enfeksiyonu bulaşan hastalar katılmamıştır.

Her iki çalışma için izleme süresi sonundaki yanıt oranları Tablo 12'de sunulmuştur.Çalışma WV16240'de birincil etkililik sonlanım noktaları HBeAg serokonversiyonları ve 10 kopya/mL'nin altında HBV-DNA'dır. Çalışma WV16241'nin birincil etkililik sonlanım noktaları ALT normalizasyonu ve 2 x 10 kopya/mL'nin altında HBV-DNA'dır. HBV DNA, COBAS AMPLICOR HBV MONITOR tetkiki ile (saptama sınırı 200 kopya/ml) ölçülmüştür. HBV DNA, COBAS AMPLICOR HBV MONITOR tetkiki ile (saptama sınırı 200 kopya/mL) ölçülmüştür.

Toplam 283/1.351 (%21) hastada ileri fibroz veya siroz, 85/1.351 (%6) hastada siroz mevcuttur. Bu hastalar ile ileri fibroz veya siroz olmayan hastalar arasında yanıt oranı açısından fark yoktur.

Tablo 12: Kronik Hepatit B'de Serolojik, Viral ve Biyokimyasal Yanıtlar

	HBeAg pozitif Çalışma WV 16240			HBeAg negatif/anti-HBe pozitif Çalışma WV16241
	PEGASYS 180 mikrogram & Plasebo (N =271)	PEGASYS 180 mikrogram & Lamivudin 100 mg (N = 271)	Lamivudin 100 mg (N = 272)	PEGASYS 180 mikrogram & Plasebo (N = 177)	PEGASYS 180 mikrogram & Lamivudin 100 mg (N = 179)	Lamivudi n 100 mg

						(N = 181)
HBeAg Sero- konversiyonu	% 32	% 27	% 19	N/A	N/A	N/A
HBV DNA*	% 32	% 34	% 22	% 43	% 44	% 29
ALT Normalleşmesi	% 41	% 39	% 28	% 59	% 60	% 44
HBsAg Sero- konversiyonu	%3	% 3	% 0	% 3	% 2	% 0

* HBeAg-pozitif hastalar için: HBV DNA < 10 kopya/mL

HBeAg-negatif / anti-HBe-pozitif hastalar için: HBV DNA <2 x 10 kopya/mL

Her bir çalışmadaki üç tedavi grubundaki histolojik yanıt benzerdir; ancak, tedavi sonlandıktan sonraki 24 haftada kalıcı yanıt gösteren hastaların aynı zamanda histolojik iyileşme gösterme olasılığı daha fazladır.

Faz III çalışmalarını tamamlayan tüm hastalar uzun süreli takip çalışmasına (WV16866) dahil edilmeye de uygun bulunmuştur. Araştırma WV16240'daki hastalardan PEGASYS monoterapisi alıp uzun süreli izlem çalışmasına katılanlarda, tedavi sonlandıktan 12 hafta sonra kalıcı HBeAg serokonversiyon oranı %48'dir (73/153). Araştırma WV16241'de PEGASYS monoterapi alan hastalarda tedavi sonlandıktan 12 hafta sonra HBV DNA yanıtı ve ALT normalleşmesi oranları sırasıyla %42 (41/97) ve

%59'dur (58/99).

Kronik Hepatit C:

Yanıtın öngörülebilirliği

Bölüm 4.4 de sunulan Tablo 2'ye bakınız. Monoterapide doz yanıtı

Doğrudan 90 mikrogram ile karşılaştırıldığında, 180 mikrogram doz siroz hastalarında daha üstün kalıcı virolojik yanıtla ilişkili bulunmuştur fakat siroz olmayan hastalarda 135 mikrogram ve 180 mikrogram dozlarla benzer sonuçlar elde edilmiştir.

Naif hastalarda doğrulayıcı amaçlı klinik çalışmalar

Tüm klinik çalışmalarda, saptanabilir HCV RNA serum seviyeleri, yüksek ALT seviyeleri (NR16071 çalışması hariç) ve kronik hepatitle tutarlı bir karaciğer biyopsisiyle doğrulanmış, daha önce interferon almamış, kronik hepatit C'li hastalar dahil edilmiştir. Çalışma NV15495'te özellikle histolojik olarak siroz teşhisi koyulmuş (yaklaşık %80) veya siroza ilerleyen hastalar (yaklaşık %20) dahil edilmiştir. NR15961 çalışmasına sadece beraberinde HIV-HCV enfeksiyonu olan hastalar katılmıştır (bkz. Tablo 21). Bu hastalarda stabil HIV hastalığı vardır ve ortalama CD4 T-hücre sayısı 500 hücre/mikrolitredir.

Tablo 13: Kronik Hepatit C Hastalarında Viral Yanıt

	PEGASYS Monoterapisi				PEGASYS Kombine Tedavisi
	Sirozu olan ve olmayan		Sirozu olan		Sirozu olan ve olmayan
	Çalışma NV15496 + NV15497 + NV15801		Çalışma NV15495		Çalışma NV15942	Çalışma NV15801
	PEGASYS 180 mikrogr am (N=701) 48 hafta	İnterferon alfa-2a 6 MIU/ 3 MIU & 3 MIU (N=478) 48 hafta	PEGASYS 180 mikrogr am (N=87) 48 hafta	İnterferon alfa-2a 3 MIU (N=88) 48 hafta	PEGASYS 180 mikrogr am & Ribavirin 1.000/1.200 mg (N=436) 48 hafta	PEGASYS 180 mikrogr am & Ribavirin 1.000/1.200 mg (N=453) 48 hafta	İnterferon alfa-2b 3 MIU & Ribavirin 1.000/1.20 0mg (N=444) 48 hafta
Tedavi sonunda yanıt	%55 - 69	%22 - 28	%44	%14	%68	%69	%52
Kalıcı Viral yanıt	%28 - 39	%11 - 19	%30*	%8*	%63	%54**	%45**
* Fark için %95 Güven Aralığı (GA): %11 - %33 arası p-değeri (sınıflandırılmış Cochran-Mantel - Haenszel testi) = 0.001 ** Fark için %95 GA: %3 - %16 arası p-değeri (sınıflandırılmış Cochran-Mantel - Haenszel testi) = 0.003

Sadece HCV enfeksiyonu olan ve PEGASYS ve ribavirin kombinasyonu ile tedavi edilen hastaların genotip ve tedavi öncesi viral yükle ilgili olarak ve 4. haftadaki genotip, tedavi öncesi viral yük ve hızlı virolojik yanıtla ilgili olarak virolojik yanıtları sırasıyla Tablo 14 ve Tablo 15'de özetlenmiştir. NV15942 çalışmasının sonuçları 4. haftadaki virolojik yanıta, başlangıç viral yükü ve genotipe dayanarak tedavi rejimlerini önermek için gerekçe sağlamıştır (bkz. Tablo 1, 14 ve 15).

Tedavi rejimleri arasındaki fark genel olarak sirozun varlığından/yokluğundan etkilenmemiştir. Bu nedenle genotip 1, 2 veya 3 için tedavi önerileri bu başlangıç özelliğinden bağımsızdır.

Tablo 14: HCV hastalarında ribavirin ile kombine PEGASYS tedavisi sonrasında genotipe ve tedavi öncesi viral yüke göre kalıcı virolojik yanıt

	Araştırma NV15942				Araştırma NV15801
	PEGASYS 180 mcg ve Ribavirin 800 mg	PEGASYS 180 mcg ve Ribavirin 1.000/1.200 mg	PEGASYS 180 mcg ve Ribavirin 800 mg	PEGASYS 180 mcg ve Ribavirin 1.000/1.200 mg	PEGASYS 180 mcg ve Ribavirin 1.000/1.200 mg	İnterferon alfa-2b 3 MIU ve Ribavirin 1.000/1.200 mg
	24 hafta	24 hafta	48 hafta	48 hafta	48 hafta	48 hafta
Genotip 1	%29	%42 (49/118)*	%41	%52	%45 (134/298)	%36 (103/285)
	(29/101)		(102/250)*	(142/271)*
Düşük viral	%41	%52 (37/71)	%55	%65 (55/85)	%53 (61/115)	%44 (41/94)
yük	(21/51)		(33/60)
Yüksek	%16	%26 (12/47)	%36	%47 (87/186)	%40 (73/182)	%33 (62/189)
viral yük	(8/50)		(69/190)
Genotip 2/3	%84	%81 (117/144)	%79	%80 (123/153)	%71 (100/140)	%61 (88/145)
	(81/96)		(78/99)
Düşük viral	%85	%83 (39/47)	%88	%77 (37/48)	%76 (28/37)	%65 (34/52)
yük	(29/34)		(29/33)
Yüksek	%84	%80 (78/97)	%74	%82 (86/105)	% 70 (72/103)	%58 (54/93)
viral yük	(52/62)		(49/66)
Genotip 4	(0/5)	(8/12)	(5/8)	(9/11)	(10/13)	(5/11)

Düşük viral yük = ≤ 800,000 IU/ml; Yüksek viral yük= > 800,000 IU/ml

PEGASYS 180 mcg ve ribavirin 1.000/1.200 mg, 48 hafta ile PEGASYS 180 mcg ve ribavirin 800 mg,

48 hafta karşılaştırması.

Olasılıklar Oranı (OR) (%95 GA) = 1,52 (1,07 ila 2,17), P-değeri (tabakalı Cochran-Mantel-Haenszel testi)

= 0,02

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Yetişkin hastalarda, serum konsantrasyonları, tek bir PEGASYS 180 mikrogram subkütan enjeksiyonundan sonra 3 ila 6 saat içinde ölçülebilir. 24 saat içinde, pik serum konsantrasyonun yaklaşık %80'inine erişilir. PEGASYS emilimi, dozlamadan sonraki

72 ila 96 saat sonrasında erişilen pik serum konsantrasyonlarında devam eder.

PEGASYS'in mutlak biyoyararlanımı %84'tür ve interferon alfa-2a'nınki ile benzerdir. Dağılım:

Peginterferon alfa-2a insanlarda intravenöz uygulamadan sonra kararlı durumdaki 6-14 litrelik dağılım hacmiyle (Vd) en fazla kan dolaşımında ve hücre dışı sıvılarda görülür. Sıçanlarda gerçekleştirilen, kütle dengesi, doku dağılımı ve tüm vücut otoradyolüminografi çalışmalarına göre, ilacın kanda yüksek oranda bulunmasına ek olarak karaciğer, böbrekler ve kemik iliğine de dağılmaktadır.

Biyotransformasyon:

PEGASYS'in metabolik karakteri tamamen anlaşılmamıştır. Sıçanlarda yapılan çalışmalar, radyoaktif işaretli maddenin temel olarak böbrekten atıldığınıgöstermektedir.

Eliminasyon:

İnsanlarda peginterferon alfa-2a'nın sistemik klerensi basit interferon alfa-2a'dan yaklaşık 100 kat düşüktür. İntravenöz uygulamadan sonra, sağlıklı kişilerde PEGASYS'in terminal yarı ömrü yaklaşık 60 saat iken, standart interferon için bu süre 3-4 saattir. Hastalarda, terminal yarılanma ömrü subkütan uygulamadan sonra, ortalama 160 saat ile (84-353 saat) daha da uzundur. Terminal yarılanma ömrü yalnızca bileşiğin

eliminasyon fazını değil, PEGASYS'in uzun süreli absorbsiyonunu da yansıtıyor

olabilir.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Haftada bir doz uygulaması sonrasında sağlıklı kişiler ve kronik hepatit B ve kronik hepatit C'li hastalarda, PEGASYS doz uygulanmasının ardındandozla orantılı artışlar gözlenmiştir.

Kronik hepatit C veya Kronik hepatit B'li hastalarda, peginterferon alfa-2a serum konsantrasyonları tek doz değerleriyle karşılaştırıldığında 6-8 haftalık haftada bir doz uygulama sonrasında serum konsantrasyonunun 2-3 kat arttığı görülmüştür. 8 haftalık haftada bir doz uygulamasından sonra daha fazla artış olmamaktadır. Tedavinin 48. haftasında tepe/vadi değer oranı yaklaşık 1,5 – 2'dir. Peginterferon alfa-2a serum konsantrasyonları tüm bir hafta boyunca sabit kalmaktadır (168 saat).

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Orta şiddetli (kreatinin klerensi 30 ile 50 ml/dak), şiddetli (kreatinin klerensi 30 mg/dakikadan az) veya kronik hemodiyaliz gerektiren son basamak böbrek hastalığı olan hastaları içeren 50 kronik hepatit C hastasının dahil olduğu bir klinik çalışmada değerlendirilmiştir.

Haftada 1 kez 180 mcg PEGASYS alan orta şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda, normal böbrek fonksiyonu olan hastalara benzer peginterferon alfa-2a plazma maruziyeti görülmüştür. Haftada 1 kez 180 mcg PEGASYS alan şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda, normal böbrek fonksiyonu olan hastalara göre %60 daha yüksek peginterferon alfa-2a plazma maruziyeti görülmüştür, bu nedenle şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda dozun haftada 1 kez 135 mcg'a düşürülmesi tavsiye edilir. Kronik hemodiyaliz gerektiren son basamak böbrek hastalığı olan 13 hastada PEGASYS'in haftada 1 kez 135 mcg dozda kullanılması sonucunda normal böbrek fonksiyonu olan hastalara göre %34 daha düşük peginterferon alfa-2a plazma maruziyeti görülmüştür. Bununla birlikte, bağımsız birkaç çalışmada 135 mcg dozunun son basamak böbrek hastalığı olan hastalarda güvenli, etkili ve iyi tolere edilebilir olduğu kanıtlanmıştır (bkz. Bölüm 4.2).

Cinsiyet:

Tek subkütan enjeksiyon sonrası PEGASYS farmakokinetiği sağlıklı kadın ve erkek bireylerde karşılaştırılabilirdir.

Pediyatrik popülasyon:

PEGASYS'in farmakokinetiği, popülasyon farmakokinetiği (PF) kullanılarak KHB'li pediyatrik hastalarda (YV25718) ve KHC'li pediyatrik hastalarda (NR16141) karakterize edilmiştir. Her iki çalışmada da, PEGASYS'in görünen klerensi ve görünen dağılım hacmi, vücut büyüklüğü yani ya vücut yüzey alanı (VYA) (NR16141) ya da vücut ağırlığı (YV25718) ile doğrusal olarak ilişkilidir.

YV25718 çalışmasında, KHB'li 3 ila 17 yaş arası 31 pediyatrik hasta PK alt çalışmasına katılmıştır ve VYA kategori dozaj rejimine göre PEGASYS almıştır. Popülasyon farmakokinetik modeli esas alındığında, her bir VYA kategorisi için dozlama aralığındaki ortalama maruziyet (EAA), 180 mcg sabit doz alan yetişkinlerde gözlemlenen ile benzerdir.

NR16141 çalışmasında, KHC'li 2 ila 8 yaş arası 14 çocuk 180 mcg x VYA/1,73 m dozunda PEGASYS monoterapisi almıştır. Bu çalışmadan geliştirilen PK modeli, VYA'nın, incelenen yaş aralığı boyunca ilacın belirgin klerensi üzerindeki doğrusal bir etkisini göstermektedir. Dolayısıyla, çocuğun VYA'sı ne kadar düşükse, ilacın klerensi de o oranda düşüktür ve sonuçta oluşan maruziyet de o oranda yüksektir. Dozlama aralığındaki ortalama maruziyetin (EAA), 180 mcg sabit doz alan yetişkinlerde gözlemlenenden %25 ila %70 daha yüksek olduğu tahmin edilmektedir

Geriyatrik popülasyon:

62 yaşından daha yaşlı kişilerde tek doz 180 mcg subkütan enjeksiyon sonrasında PEGASYS emilimi genç sağlıklı bireylerle karşılaştırıldığında geçikmiştir fakata hala devam etmektedir (t115 saate karşı 82 saat, sırasıyla 62 yaş üstüne karşı daha genç hasta). 62 yaş üzerindekilerde EAA hafif düzeyde artar (1663'e karşı 1295 ng·s/mL), ancak pik konsantrasyonları genç olanlarda benzerdir (9,1 ng·saat/mL'ye karşılık 10,3 ng·s/mL). İlaç maruziyeti, farmakodinamik yanıt ve tolerabiliteye dayanarak, yaşlı hastalarda daha düşük bir PEGASYS başlangıç dozuna gerek yoktur (bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği:

PEGASYS'in farmakokinetikleri sağlıklı kişilerde ve kronik hepatit B veya kronik hepatit C'li hastalar arasında benzerdir. Sirozlu olan (Child-Pugh Evre A) ve olmayan hastaların maruz kalma ve farmakokinetik profilleri karşılaştırılabilir düzeydedir.

Uygulama bölgesi:

Subkütan PEGASYS uygulaması abdomen ve uyluk sınırları içine yapılmalıdır. Çünkü EAA'ya dayandırılan emilim miktarı abdomen ve uyluktan enjeksiyon yapıldığında

%20 ila %30 daha yüksektir. Yapılan çalışmalar, kola yapılan uygulamalarda PEGASYS'in vücutta kalım süresinin abdomen ve uyluk uygulamalarına göre azaldığını göstermektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

PEGASYS ile yapılan preklinik toksisite çalışmaları, interferon türlerinin özelliklerinden dolayı sınırlıdır. Akut ve kronik toksisite çalışmaları sinomolgus maymunlarda yapılmıştır ve peginterferon alfa-2a verilen maymunlarda gözlenen bulgular interferon alfa-2a ile meydana gelen bulgulara benzer olmuştur.

PEGASYS ile üreme toksisitesi çalışmaları yapılmamıştır. Diğer alfa interferonlarda olduğu gibi dişi maymunlara peginterferon alfa-2a uygulamasının ardından adet döneminin uzadığı gözlenmiştir. İnterferon alfa-2a ile tedavi Hint maymunlarındaki düşük aktivitesinde anlamlı artışla sonuçlanmıştır. Zamanında doğan yavrularda teratojenik etki gözlenmemiş olmasına karşın insanlardaki advers etkiler göz ardı edilemez.

PEGASYS ve ribavirin

PEGASYS ribavirin ile kombine halde kullanıldığında, önceden iki etken madde ile de ayrı ayrı görülmeyen etkilerin herhangi biri görülmemiştir. En büyük tedavi kaynaklı değişiklik hafif – orta düzeyde geri dönüşlü anemidir ve şiddeti her iki aktif maddenin de ayrı ayrı uygulanması ile görülenden fazladır.

Yüksek Tansiyon Hipertansiyon sürekli anormal derecede yüksek olan kan basıncıdır. Tansiyon atardamarlarınızdaki kanın basıncıdır.

Tiroid Kanseri En sık görülen tiroid kanseri türü olan papiller tiroid kanseri, tüm tiroid kanserlerinin yaklaşık %70'ini oluşturur.